Развитие HFMD начинается в продромальной фазе, которая характеризуется лихорадкой. Лихорадка может сопровождаться многими симптомами, а у некоторых детей она может быть тяжелой и даже привести к фебрильным судорогам из-за высокой температуры. Другие симптомы включают головную боль, боль в горле и плохое психическое состояние. При ГФМД в перешейке может появиться сыпь, которая может разрушаться и вызывать выраженную боль в горле, заметную при глотании, которая может возникать в продромальной фазе до появления сыпи. Когда появляется сыпь, она обычно располагается на коже рук, ног и ягодиц. Сыпь в основном имеет вид красных папул и герпеса, кожа между высыпаниями может иметь нормальный цвет, а герпес обычно покрывается корочкой и исчезает, не лопаясь. Сыпь обычно появляется через 1-2 дня после начала лихорадки, и после появления сыпи новая сыпь может продолжать появляться в течение первых 2-3 дней или даже на четвертый день, но у большинства детей после четвертого дня новая сыпь не появляется, а имеющаяся сыпь постепенно исчезает. К этому времени температура ребенка обычно снижается до нормальной, а симптомы полностью исчезают в течение недели или около того. У некоторых детей с тяжелой формой ГФМД температура может не снижаться на третий или четвертый день, а неоднократно повышаться, при этом возникают симптомы, влияющие на центральную нервную систему, такие как сонливость, головная боль, панические атаки и дрожание конечностей.