Аннотация Прогрессирующий немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) IIIB и IV стадии со злокачественным плевральным или перикардиальным выпотом, и его лечение основано на системной химиотерапии. Системная химиотерапия улучшает выживаемость и качество жизни при распространенном НСКЛК. Для лечения NSCLC было определено несколько новых подходов, включая новые цитотоксические агенты, паклитаксел, гемцитабин, пеметрексед и молекулярно-направленные препараты эрлотиниб и бевацизумаб. Усилия по повышению эффективности терапии первой линии были направлены на добавление новых таргетных агентов к двум комбинированным препаратам на основе платины. Бевацизумаб, антитело против фактора роста эндотелия сосудов, впервые показал, что он повышает эффективность системной химиотерапии при распространенном НСКЛК. В настоящее время проводятся исследования по оценке роли поддерживающей терапии после четырех-шести курсов комбинированной химиотерапии. Поддерживающая терапия может проводиться с помощью цитотоксических препаратов или целевых методов лечения. Представляет интерес желаемый эффект поддерживающей терапии паклитакселом после четырех циклов лечения карбоплатином и паклитакселом. Оценка роли гемцитабина, пеметрекседа и эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии у пациентов, прошедших четыре курса комбинированной химиотерапии у эффективных или стабильных пациентов, продолжается. Вопрос о том, повышает ли этот подход выживаемость у конкретных пациентов, еще требует оценки. Одобренные FDA препараты второй линии для лечения NSCLC включают доцетаксел, пеметрексед и эрлотиниб. Третья линия терапии при распространенном NSCLC доступна с помощью гефитиниба, а эрлотиниб предпочтительнее лучшей поддерживающей терапии.
Предисловие
Рак легких является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований с точки зрения заболеваемости и смертности, при этом на долю NSCLC приходится около 85% всех случаев рака легких. Несмотря на дальнейшую стандартизацию лечения рака легких в последние годы, значительного улучшения показателей выживаемости не произошло, пятилетняя выживаемость составляет всего 15% [1]. Отсутствие эффективных методов ранней диагностики, сопутствующие заболевания, связанные с курением, и присущая им молекулярная гетерогенность — все это препятствует улучшению прогноза больных раком легкого.
Лечение NSCLC определяется стадией заболевания. Хирургическое лечение остается основным методом лечения ранних и ограниченных поражений, а стандартное мультимодальное лечение — при местнораспространенных стадиях. Паллиативная химиотерапия, напротив, используется при распространенном и метастатическом раке легкого, благодаря своей способности продлевать выживаемость и улучшать качество жизни. Системная химиотерапия также принесла пользу пациентам с ранней стадией рака легкого и в настоящее время является одной из многочисленных стратегий лечения пациентов с раком легкого II и III стадии [2, 3]. Поэтому разработка новых системных химиотерапевтических средств стала одним из основных направлений исследований в области NSCLC. Существует мнение, что плато эффективности химиотерапии при использовании существующих препаратов уже достигнуто, поэтому в последние годы на терапевтическую арену вышли молекулярно-направленные агенты [4,5]. Таргетные препараты, направленные на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и сосудистые пути, показали свою эффективность в лечении НСКЛК [4,5]. Несколько других молекулярно-направленных методов лечения оцениваются в качестве монотерапии или в комбинации с системной химиотерапией.
Химиотерапия при распространенном NSCLC
Приблизительно 40% пациентов с NSCLC являются прогрессирующими на момент выявления, включая пациентов с метастатическими и злокачественными плевральными и перикардиальными выпотами. Варианты лечения определяются на основании PS, поскольку PS является важным фактором, определяющим прогноз. Комбинированная химиотерапия является стандартом лечения для пациентов с PS 0 или 1. Было показано, что комбинации двух препаратов на основе платины или неплатиновых препаратов являются эффективными препаратами первой линии лечения распространенного NSCLC [6, 7, 8].
Пациенты с оценкой PS 2 имеют плохой прогноз, медиана выживаемости составляет 4 месяца [9]. Хотя монотерапия широко используется для пациентов с оценкой PS 2, особенно при наличии сопутствующего заболевания, соответствующая стратегия лечения нуждается в дальнейшем определении.
Химиотерапевтические средства на основе платины
Результаты рандомизированного клинического исследования превосходства комбинированной химиотерапии на основе платины над лучшим поддерживающим лечением были первоначально представлены в 1988 году. Последующим доказательством эффективности химиотерапии на основе платины стал мета-анализ многочисленных рандомизированных клинических исследований [10], который показал, что химиотерапия на основе платины улучшает одногодичную выживаемость на 10% (коэффициент опасности 0,73).
Исходя из большей эффективности отдельных агентов, паклитаксел, гемцитабин и винкристин использовались в комбинации с веществами на основе платины. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях оценивалась монотерапия цисплатином или в комбинации с паклитакселом, гемцитабином и винкристином [11, 12]. Эти исследования предоставляют дополнительные доказательства в поддержку использования схем первой линии лечения НСКЛК на основе цисплатина.
Сравнение комбинированной терапии на основе платины
Было получено и сравнено несколько эффективных препаратов. В четырехрукавном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, испытании Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) 1594, сравнивались цисплатин плюс гемцитабин, цисплатин плюс доксорубицин и карбоплатин плюс паклитаксел, при этом цисплатин плюс паклитаксел использовался в качестве эталона [6]. Эти четыре группы не отличались по эффективности, медиане времени выживания или одногодичной выживаемости. Однако цисплатин плюс гемцитабин имели более длительный период без прогрессирования заболевания.
Гемцитабин был первоначально определен в качестве первой линии лечения в двух рандомизированных контролируемых исследованиях. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы с участием 552 пациентов с распространенным NSCLC цисплатин в сочетании с гемцитабином показал более высокую выживаемость и эффективность, чем монотерапия цисплатином [11]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании, сравнивающем цисплатин плюс гемцитабин в качестве лечения первой линии с цисплатином плюс педиалит [13], цисплатин плюс гемцитабин имел более высокую эффективность и тенденцию к более длительной выживаемости. На основании этих исследований цисплатин плюс гемцитабин стали распространенной комбинированной схемой лечения распространенного НСКЛК.
Доцетаксел, полусинтетический паклитаксел, показал свою эффективность в сочетании с терапией на основе платины. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы (n=1 218) цисплатин плюс доцетаксел сравнивали с цисплатином плюс винкристин и карбоплатином плюс доцетаксел [14]. Медиана выживаемости и двухлетняя выживаемость были выше в группе цисплатин плюс доцетаксел. Однако эффект карбоплатина плюс доцетаксел был аналогичен эффекту цисплатина плюс винкристин. В группе комбинации доцетаксела качество жизни было выше по сравнению с группой цисплатина в сочетании с винкристином. На основании этих результатов схема лечения цисплатин плюс доцетаксел была лицензирована Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.
В Японии иринотекан в комбинации с цисплатином был широко оценен для лечения распространенного NSCLC [15]. В четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях сравнивались иринотекан в сочетании с цисплатином, карбоплатин в сочетании с паклитакселом, цисплатин в сочетании с винкристином и цисплатин в сочетании с гемцитабином [16]. Подобно исследованию ECOG1594, это исследование подтвердило схожую эффективность четырех групп и их хорошую переносимость. В результате цисплатин в комбинации с иринотеканом часто используется в Японии в качестве лечения НСКЛК.
Ввиду схожей эффективности нескольких режимов химиотерапии при лечении НСКЛК, при выборе препарата необходимо учитывать способ применения, токсичность и стоимость. Сверхэкспрессия гена ERCC1 была связана с резистентностью к платине [17]. Поэтому схемы лечения могут быть определены на основе уровней мРНК ERCC1 в опухолевой ткани: при низких уровнях мРНК ERCC1 лечение цисплатином плюс доцетаксел, а при высоких уровнях мРНК ERCC1 лечение гемцитабином плюс доцетаксел. Цисплатин плюс доцетаксел были более эффективны в группе с низким уровнем ERCC1. Аналогичным образом ген нуклеотидредуктазы M1 (RRM1) был связан с устойчивостью к гемцитабину [18]. Рандомизированные клинические испытания фазы II подтвердили целесообразность выбора лечения на основе экспрессии RRM1, предполагая, что выбор лечения на основе лекарственных генов имеет высокую эффективность. На основе этих результатов в настоящее время проводятся клинические испытания III фазы. В ближайшем будущем эта новая индивидуализированная терапия позволит оптимизировать лечение.
Сравнение карбоплатина и цисплатина
Препараты на основе карбоплатина легко вводятся вне больницы и обладают меньшей негематологической токсичностью, чем цисплатин. В нескольких исследованиях сравнивалась терапия карбоплатином или цисплатином при прогрессирующем NSCLC [6,14,19]. Некоторые исследования свидетельствуют о небольшом преимуществе препаратов на основе цисплатина, и неясно, компенсируется ли это более высокими токсическими эффектами. Мета-анализ, сравнивающий лекарственную терапию на основе цисплатина и карбоплатина, продемонстрировал более высокую выживаемость при использовании цисплатина в сочетании с более новыми препаратами [20]. В целом, терапия на основе цисплатина имела более высокую эффективность, чем терапия на основе карбоплатина. Поскольку основная цель системной химиотерапии — паллиативная, продолжается дискуссия о том, оправдывают ли незначительные преимущества препаратов на основе цисплатина их рутинное применение, поскольку сопутствующие побочные эффекты могут влиять на качество жизни пациента. В излечимых ситуациях, таких как ранние стадии NSCLC (адъювантная химиотерапия), препараты на основе цисплатина могут превосходить препараты на основе карбоплатина. В США часто используются препараты на основе цисплатина, в то время как в Европе предпочтение отдается препаратам на основе карбоплатина.
Сравнение платиновых и неплатиновых веществ
Неплатиновые вещества были тщательно изучены с целью улучшения показателей химиотерапии NSCLC. Преимущество исключения веществ на основе платины заключается в том, что вещества на основе платины обладают значительной токсичностью. Рандомизированные исследования напрямую сравнивали комбинации на основе платины и без нее и продемонстрировали сопоставимые эффекты. Это наблюдение было подтверждено недавним мета-анализом, сравнивающим препараты на основе платины и неплатины, и подтвердившим сопоставимые показатели одногодичной выживаемости [21]. Хотя препараты на основе платины несколько более эффективны, они также более токсичны. Исходя из этого, агенты на основе неплатиновых соединений являются необязательным вариантом лечения первой линии при распространенном NSCLC и представляют собой альтернативу для тех, кто не переносит препараты на основе платины.
Стратегии повышения эффективности системной химиотерапии
Рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие различные доступные препараты на основе платины, ясно показали, что плато в эффективности химиотерапии для лечения распространенного НСКЛК достигнуто. Соответственно, для улучшения прогноза пациентов было оценено несколько новых подходов. Один из подходов сравнивает комбинированную химиотерапию тремя препаратами со стандартной химиотерапией двумя препаратами [22]. Добавление третьего цитотоксического агента не имело разницы в эффективности и было более токсичным. Затем от этого подхода отказались. Сравнение комбинированной терапии на основе двух препаратов платины с монотерапией продемонстрировало высокую выживаемость и эффективность комбинированной терапии [23]. В результате комбинации из двух препаратов составляют основу системной терапии НСКЛК.
Последние усилия были направлены на добавление молекулярно-направленных агентов к стандартной комбинированной терапии на основе платины. Хотя предварительные клинические данные поддерживают комбинированную терапию, исследования III фазы не смогли подтвердить, что сочетание ингибиторов тирозинкиназы EGFR продлевает выживаемость [24, 25, 26]. Другие целевые агенты, которые были испытаны в сочетании с химиотерапией, такие как ингибиторы матриксной металлопротеиназы, фарнезилтрансферазы и ингибиторы протеинкиназы C-α, показали более высокую эффективность, чем химиотерапия.
Совсем недавно бевацизумаб, моноклональное антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста, продемонстрировал длительную выживаемость при применении в сочетании с химиотерапией [5]. В важном клиническом исследовании ECOG4599 фазы III проводилось лечение распространенного несквамозного НСКЛ карбоплатином в комбинации с паклитакселом отдельно или в комбинации с бевацизумабом. Пациенты с гистологическим типом сквамозных клеток, кровохарканьем, метастазами в мозг, неконтролируемой гипертензией и принимающие терапевтические дозы антикоагулянтов были исключены из-за высокого риска кровотечений при использовании бевацизумаба. После шести циклов лечения пациенты экспериментальной группы, которые были эффективны и стабильны, получали поддерживающую терапию бевацизумабом до прогрессирования заболевания и появления неприемлемых токсических эффектов. При лечении тремя препаратами наблюдалась высокая частота лейкопении, гипертонии, протеинурии и смертности, связанной с лечением. Несмотря на это, время выживания было больше (12,3 против 10,3 м) при добавлении бевацизумаба к карбоплатину и винкристину. На основании этого исследования бевацизумаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве терапии первой линии в сочетании с карбоплатином плюс винкристин для лечения распространенного несквамозного НСКЛК.
Поддерживающая терапия
Поддерживающая химиотерапия основана на гипотезе о том, что раннее применение препаратов с неперекрестной резистентностью повышает вероятность уничтожения раковых клеток до того, как они станут устойчивыми к препарату. Поддерживающая химиотерапия — это дополнительная химиотерапия, проводимая после определенного начального цикла химиотерапии и после достижения максимального ответа опухоли. Поддерживающая химиотерапия целесообразна для пациентов, которые частично или полностью эффективны после первоначальной химиотерапии (также известной как постиндукционная химиотерапия). Если нет выраженной токсичности, поддерживающая терапия продолжается в течение определенного времени или до прогрессирования заболевания. Лекарственный состав поддерживающей химиотерапии может быть тем же, что и при первоначальном лечении, или низкой дозой препарата, не обладающего перекрестной резистентностью.
После применения бевацизумаба в качестве поддерживающей терапии при заболевании, которое было эффективным или стабильным в испытании ECOG4599, он теперь используется в качестве поддерживающей терапии при распространенном NSCLC. Это привело к важным дебатам о роли поддерживающей терапии при распространенном НСКЛК. До сих пор не было доказательств пользы поддерживающей терапии, поскольку рандомизированные клинические исследования не продемонстрировали преимущества в выживании при непрерывном дозировании вне 3-6 циклов системной химиотерапии [27, 28, 29, 30]. Однако в доступной литературе имеется ряд ограничений, которые ставят под сомнение отказ от поддерживающей терапии при НСКЛК.
Smith et al [27] провели рандомизированное исследование, сравнивая трехцикловый и шестицикловый подход к назначению митомицина, винкристина и цисплатина для лечения распространенного NSCLC. 72% пациентов были рандомизированы в трехцикловую группу и 31% — в шестицикловую. Медиана выживаемости и показатели одногодичной выживаемости были одинаковыми в обеих группах. Кроме того, параметры качества жизни были выше в группе с тремя циклами. В этом исследовании был сделан вывод об отсутствии пользы от продолжения химиотерапии вне группы трех циклов. В аналогичном исследовании Socinski et al [28] изучали применение карбоплатина и паклитаксела для лечения распространенного НСКЛК, рандомизированных на четыре цикла химиотерапии или непрерывную химиотерапию до прогрессирования заболевания или неприемлемых токсических эффектов. Разницы в эффективности и общей продолжительности выживания между двумя группами не было. Результаты этих двух рандомизированных клинических исследований III фазы позволяют утверждать, что поддерживающая терапия неэффективна при распространенном НСКЛК. Важным ограничением было то, что большинство пациентов, рандомизированных на длинный цикл химиотерапии, не дошли до запланированного цикла. Причинами прекращения лечения были токсичность и прогрессирование заболевания. Поэтому можно лишь сделать вывод, что непрерывная комбинированная терапия после трех или четырех циклов нецелесообразна, но нельзя исключать эффективную монотерапию, которая хорошо переносится без дополнительной токсичности.
Терапия перипрогестероном в качестве поддерживающего лечения
Belani et al [31] провели рандомизированное клиническое исследование II фазы для оценки еженедельного приема паклитаксела плюс карбоплатин при распространенном НСКЛ. Пациенты были рандомизированы на три различные схемы приема паклитаксела. После четырех курсов лечения те пациенты, которые были эффективны и стабильны, были рандомизированы на еженедельное лечение паклитакселом или только наблюдение. Из 401 пациента, включенных в программу, 130 пациентов прошли курс поддерживающей терапии. В целом, медиана выживаемости составила 75 недель для пациентов, получавших поддерживающую терапию, по сравнению с 58 неделями для тех, кто не получал поддерживающую терапию. Кроме того, еженедельная поддерживающая терапия паклитакселом хорошо переносилась. Поскольку целью этих исследований не было определение эффективности поддерживающей терапии, результаты этих анализов потребуют дальнейшего подтверждения, однако они свидетельствуют о целесообразности назначения одного препарата с низкой токсичностью в качестве поддерживающей терапии при распространенном НСКЛК.
Еще доцетаксел является единственным утвержденным препаратом первой и второй линии для лечения распространенного NSCLC, и в настоящее время проводятся исследования для оценки потенциальной роли доцетаксела в качестве поддерживающей терапии.
Доцетаксел в качестве поддерживающей терапии
Доцетаксел является единственным препаратом первой и второй линии, одобренным для лечения распространенного NSCLC. Недавнее исследование, проведенное Fidias et al [32], подтвердило потенциальную роль доцетаксела в качестве поддерживающей терапии. В этом исследовании пациенты с распространенным НСКЛК получали четыре цикла лечения карбоплатином плюс гемцитабин. Те пациенты, которые были эффективны и стабильны, были рандомизированы на доцетаксел в качестве поддерживающей терапии (ранняя) или в качестве восстановительной терапии в случае прогрессирования заболевания (поздняя). 566 пациентов были включены в это исследование, 398 прошли химиотерапию по схеме GC и 309 были рандомизированы на две группы терапии доцетакселом (ранняя или поздняя) с медианой периода без прогрессирования (PFS) 5,7 м против 2,7 м в ранней и поздней группах соответственно, p =Средняя общая выживаемость составила 12,7 м в группе раннего и 9,7 м в группе позднего доцетаксела, но разница не была статистически значимой, P=0,0653. Не наблюдалось увеличения токсичности и снижения качества жизни.
Гемцитабин в качестве поддерживающей терапии
Brodowicz et al. [33] провели клиническое исследование III фазы для оценки роли гемцитабина в качестве поддерживающей терапии. Четыре цикла прогрессирующей NSCLC лечили цисплатином в комбинации с гемцитабином. Те пациенты, которые были эффективны и стабильны, были впоследствии рандомизированы на поддерживающую терапию гемцитабином или лучший поддерживающий уход (BSC). 352 пациента были включены в исследование, и 206 пациентов были рандомизированы 2:1 на поддерживающую терапию гемцитабином или лучший поддерживающий уход. Во время поддерживающей фазы медиана времени до прогрессирования составила 3,6 месяца в группе гемцитабина по сравнению с 2 месяцами в группе БСК (p<0,01). Общая выживаемость также поддержала группу поддерживающего лечения (13 месяцев против 11 месяцев, p=0,195). В среднем было проведено три цикла поддерживающей терапии гемцитабином. Примерно у 18% пациентов наблюдался определенный эффект во время поддерживающей фазы лечения. Ограничением исследования было то, что 42 пациента, которые изначально были эффективны или стабильны, не смогли перейти на поддерживающую фазу по различным причинам. Также 22% пациентов, которые перешли на поддерживающую терапию гемцитабином, задержались в лечении. Несмотря на эти ограничения, в исследовании была документально подтверждена целесообразность и полезные данные в поддержку гемцитабина в качестве поддерживающей терапии. Для дальнейшей оценки в США проводится рандомизированное клиническое исследование четырех курсов карбоплатина плюс гемцитабин для лечения распространенного НСПК. После этой индукционной фазы пациенты, которые эффективны и стабильны, будут рандомизированы на поддерживающую терапию гемцитабином или только BSC. Пеметрексед в качестве поддерживающей терапии Пеметрексед - это мультитаргетный антифолатный комплекс, который был одобрен в качестве схемы второй линии для лечения NSCLC. Одобрение было основано на сравнении пеметрекседа и доцетаксела в лечении распространенного НСКЛК, прогрессировавшего после предшествующей химиотерапии на основе платины [34]. Результаты по эффективности двух препаратов были схожи, но пеметрексед имел более низкую частоту лейкопении, фебрильной лейкопении и тромбоцитопении, а также более низкую частоту госпитализаций. Переносимость пеметрекседа улучшилась благодаря приему витамина B12 и фолиевой кислоты. На основании этого исследования пеметрексед уже широко используется в качестве препарата второй линии в лечении NSCLC. Пеметрексед оценивается на предмет его эффективности в качестве схемы лечения распространенного NSCLC (в сочетании с препаратами на основе платины) и лечения местнораспространенного NSCLC (в сочетании с препаратами на основе платины и наружной радиотерапией). Хорошая переносимость пеметрекседа позволяет оценивать его в контексте поддерживающей терапии. В настоящее время проводятся рандомизированные клинические испытания, в которых пациенты с устойчивой или эффективной прогрессирующей NSCLC на основе платины после четырех курсов рандомизируются 2:1 на пеметрексед и плацебо в качестве поддерживающей терапии. Поддерживающая терапия продолжалась до прогрессирования заболевания и неприемлемых токсических эффектов. Все пациенты получали витамин B12 и фолиевую кислоту. Предполагаемый размер выборки составил 660 пациентов. Поскольку исследование проводилось с учетом выживаемости в качестве первичной конечной точки исследования, ожидается, что этот препарат будет использоваться в качестве нового стандарта лечения распространенного NSCLC. Ингибиторы EGFR в качестве поддерживающей терапии Эрлотиниб - ингибитор тирозинкиназы EGFR. Его одобрение FDA для лечения распространенного ННХЛ после одной или двух предшествующих химиотерапий было основано на результатах исследования III фазы, которое продемонстрировало более высокую выживаемость в группе эрлотиниба по сравнению с группой плацебо [4]. Гефитиниб, еще один ингибитор тирозинкиназы EGFR, имел эффективность около 10% при распространенном NSCLC, но исследование III фазы не смогло подтвердить преимущества в выживании. И эрлотиниб, и гефитиниб были изучены в качестве комбинированных схем лечения первой линии химиотерапии при распространенном NSCLC, но результаты оказались неутешительными [24, 25, 26]. По сравнению с химиотерапией преимущества в выживаемости не было. В этих рандомизированных исследованиях ингибиторы тирозинкиназы EGFR использовались в качестве самостоятельного лечения после шести циклов комбинированной терапии. Во время поддерживающей фазы лечения и эрлотиниб, и гефитиниб показали длительную выживаемость [26]. Основываясь на этих наблюдениях, в рандомизированном исследовании эрлотиниб используется в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии на основе платины. Пациенты (n=850) с эффективностью или стабильностью после четырех циклов комбинированной химиотерапии будут рандомизированы в группу эрлотиниба или плацебо. Основной конечной точкой является выживаемость без прогрессирования. Химиотерапия второй линии при распространенном немелкоклеточном раке легкого Прогноз для пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого обычно плохой, как только происходит прогрессирование опухоли после лечения первой линии, и не было никаких прорывов в изучении схем химиотерапии второй линии для немелкоклеточного рака легкого, которые обычно основаны только на доцетакселе. Эрлотиниб в качестве второй линии лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого. В настоящее время одобренные FDA препараты второй линии для лечения NSCLC включают доцетаксел, пеметрексед и эрлотиниб. Два рандомизированных клинических исследования, завершенных и опубликованных в 2000 году, продемонстрировали, что доцетаксел был более эффективен в качестве химиотерапии второй линии, чем лучший поддерживающий уход или монотерапия винкристином при распространенном NSCLC. режим по сравнению с лучшим поддерживающим лечением при распространенном немелкоклеточном раке легкого. Результаты показали, что доцетаксел не только продлил выживаемость пациентов (7 месяцев: 4,6 месяца), но и значительно улучшил качество жизни пациентов. В другом исследовании, предназначенном для сравнения эффективности винкристина и доцетаксела в качестве химиотерапии второй линии при немелкоклеточном раке легкого [36] (TAX320), пациенты были рандомизированы к однократному 3-недельному режиму доцетаксела (75 мг/м2) или двухпрепаратному режиму винкристина в сочетании с изоциклофосфамидом. Хотя результаты этого исследования показали, что медиана выживаемости пациентов после обоих методов лечения составила 5-6 месяцев без существенной разницы, 1-летняя выживаемость пациентов, получавших доцетаксел, составила 32%, что значительно выше, чем у 19%, получавших винкристин с изоциклофосфамидом (p=0,025). Пеметрексед - новый пирролопиримидиновый антифолатный цитотоксический препарат, метаболиты которого оказывают цитотоксическое действие путем ингибирования ключевых ферментов, зависящих от нуклеиновых кислот. Рандомизированное клиническое исследование III фазы, целью которого было сравнение пеметрекседа с доцетакселом в качестве второй линии химиотерапии немелкоклеточного рака легкого, было завершено и опубликовано в 2004 году [37]. Результаты исследования показали схожую эффективность обоих препаратов в качестве химиотерапии второй линии при немелкоклеточном раке легких. Эрлотиниб, небольшой молекулярный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, был опубликован в New England Journal of Medicine в 2005 году по результатам канадского многоцентрового исследования III фазы (BR.21)[38] , которое продемонстрировало эффективность эрлотиниба при распространенном немелкоклеточном раке легкого. Результаты этого крупного рандомизированного клинического исследования показали, что у пациентов, рандомизированных на эрлотиниб, эффективность была значительно выше - 8,9% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1%), общая выживаемость в течение 1 года - 30% против 20%, время без прогрессирования - 2,2 месяца против 1,8 месяца, медиана выживаемости - 6,7 месяца против 4,7 месяца, оба показателя в группе, получавшей эрлотиниб.