Терапия ингибитором рецептора эпидермального фактора роста-тирозинкиназы (EGFR-TKI) охватывает терапию второй и третьей линии, терапию первой линии и даже поддерживающую терапию при распространенном НСКЛК, поэтому у все большего числа пациентов в какой-то момент в ходе лечения обязательно развивается резистентность к TKI или недостаточность TKI. Тем не менее, не существует достоверных клинических исследований высокого уровня, которые могли бы служить руководством для лечения после неудачи EGFR-TKI.
В настоящее время доступны два уровня рассмотрения.
1. на основании некоторых предварительных результатов и опыта, последующее лечение выбирается в зависимости от стадии лечения TKI.
2. целенаправленный подбор последующей терапии на основе молекулярных механизмов неудачи лечения TKI или резистентности.
В последние годы появляется все больше исследований и доказательств применения ингибиторов эпидермального фактора роста (EGFR)-тирозинкиназы (TKI, гефитиниб и эрлотиниб) в лечении распространенного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). Спектр лечения TKI, рекомендованный различными руководствами, охватывает лечение второй и третьей линии, лечение первой линии и даже поддерживающую терапию при распространенном НСКЛК, поэтому можно предположить, что значительная часть пациентов с распространенным НСКЛК неизбежно получит терапию EGFR-TKI на определенном этапе лечения. Однако, независимо от недавней эффективности, в конечном итоге у пациентов неизбежно развивается резистентность к TKI или неудача TKI, поэтому как должно проходить последующее лечение?
На сегодняшний день все еще не существует достоверных клинических исследований высокого уровня, подтверждающих это. Однако перед лицом растущего числа пациентов, которые все еще нуждаются или хотят лечиться после неудачи TKI, важно, чтобы врачи не сидели сложа руки, несмотря на отсутствие руководящих принципов. Несколько лет исследований и практики были задокументированы, и хотя уровень доказательств не высок, опыт ценен и заслуживает изучения. Кроме того, на основе углубленных фундаментальных исследований постепенно проясняется молекулярный механизм лекарственной устойчивости EGFR-TKI, и все больше целевых препаратов, направленных на механизмы устойчивости опухоли или воздействующих на другие связанные сигнальные пути, постепенно входят в клинику.
Поэтому выбор после неудачи лечения ТКИ в нынешней ситуации можно рассматривать на двух уровнях.
1. выбор последующей терапии основывается на стадии лечения ТКИ.
2. выбор последующей терапии основывается на молекулярном механизме неудачи лечения TKI.
1. выбор последующей терапии в зависимости от стадии лечения ТКИ
Лечение после неудачи первой линии EGFR-TKI
Для пациентов с EGFR-мутацией-положительным распространенным NSCLC руководство NCCN рекомендует EGFR-TKI в качестве одного из вариантов лечения первой линии. Отсутствуют научно обоснованные данные высокого уровня о том, как выбрать лечение второй линии для этих пациентов после неудачи терапии ТКИ первой линии или развития приобретенной резистентности. Комиссия рассмотрела комбинированную схему из двух препаратов, содержащих платину, как вариант после прогрессирования на терапии эрлотинибом первой линии (рекомендация категории 2B).
Wu и др. ретроспективно проанализировали 195 пациентов с промежуточной и распространенной формой NSCLC после неудачи лечения гефитинибом в первой линии в Третьем медицинском центре на Тайване на предмет их последующего лечения и прогноза и показали, что: пациенты, получавшие во второй линии схемы на основе платины или паклитаксел-содержащие схемы, имели лучшие результаты; 61 пациент с положительной мутацией EGFR выживал лучше, чем пациенты, получавшие эрлотиниб после получения гемцитабина в сочетании с химиотерапией на основе платины. Поэтому, когда пациенты не смогли пройти целевую терапию первой линии с оценкой физического статуса (PS) 0-2 балла, пациенты получили больше пользы от платиносодержащих схем, чем от других методов лечения (включая переход на другой TKI). Учитывая эти рекомендации руководства и результаты литературы, платина в комбинации с гемцитабином или паклитакселом является предпочтительной после неудачи первой линии терапии ТКИ.
Лечение после неудачи второй линии EGFR-TKI
Для пациентов с распространенным NSCLC, не прошедших химиотерапию первой линии, руководство NCCN четко рекомендует EGFR-TKI в качестве варианта лечения второй и третьей линии, в то время как последующее лечение таких пациентов после неудачи лечения второй или третьей линии рекомендует только выбрать другую стратегию лечения в зависимости от общего состояния пациента. Если пациент имеет оценку PS 0-2, может быть проведена либо экспериментальная терапия, либо лучший поддерживающий уход; если пациент имеет оценку PS 3-4, может быть проведен только лучший поддерживающий уход. Последующее лечение этой группы пациентов, которая имеет самую высокую долю неудач или резистентности к EGFR-TKI, также является целевой популяцией, наиболее активно исследуемой и изучаемой сегодня.
Выбор последующей терапии после неудачи терапии EGFR-TKI второй линии пока не подкреплен данными клинических исследований более высокого уровня и является в основном эмпирическим. Анализ 32 пациентов с распространенным NSCLC, которые не прошли вторую/третью линию терапии TKI с последующей химиотерапией (только химиотерапевтические препараты тройного поколения, пеметрексед или комбинированный режим из двух препаратов, содержащих платину) в Шанхайской больнице грудной клетки показал, что 15,6% находились в частичной ремиссии, 53,1% контролировали болезнь, а пациенты с предшествующей терапией TKI >6 месяцев или оценкой PS 0-1 имели лучшие результаты химиотерапии и PFS, чем другие пациенты.
Результаты анализа эффективности и безопасности 110 пациентов с распространенным NSCLC, получавших монотерапию пеметрекседом в третьей/четвертой линии в медицинском центре Samsung в Корее, показали, что 16,3% пациентов имели PR, 53,6% — контроль заболевания и 3,2 месяца PFS, причем мужчина был единственным негативным предиктором, связанным с PFS. 11,6 месяцев OS, низкий балл физического статуса и курение были негативными предикторами, связанными с OS. негативный предиктор OS[2]. Результаты этих двух ретроспективных анализов позволяют предположить, что пациенты с распространенным NSCLC с оценкой PS 0-2 после неудачи второй линии терапии TKI могут быть рассмотрены для назначения третьей линии доцетаксела, пеметрекседа или платиносодержащей двойной химиотерапии на основе эффективности и побочных эффектов их первой линии химиотерапии, особенно для пациентов, получавших EGFR-TKI в течение >6 месяцев.
Лечение после неудачного применения ТКИ третьей линии
В отличие от пациентов с распространенным NSCLC, не прошедших терапию TKI второй линии, пациенты, не прошедшие терапию TKI третьей линии, прошли несколько курсов лечения, прогрессировали через несколько эпизодов заболевания и имеют сниженные показатели PS; их заболевание не только сложное, но и готовность к лечению у разных пациентов сильно различается; а разнообразие предыдущего лечения, которое они получили, привело к появлению горы последующих доступных им препаратов и технологий.
Прежние варианты лечения пациента разнообразны, что приводит к неловкой дилемме, связанной с нехваткой лекарств и технологий для выбора. Как видно, многочисленные влияния и недостатки, описанные выше, усугубляют трудности и неопределенности, связанные со стандартизацией и стандартизацией последующего лечения этих пациентов. И наоборот, эта сложная ситуация также дает нам больше возможностей для размышлений, экспериментов и практики.
Продолжение первоначальной терапии TKI
В последние годы появились сообщения о результатах продолжения терапии оригинальными ТКИ после неудачи терапии EGFR-ТКИ, но они ограничены отдельными популяциями, и для подтверждения их эффективности не хватает результатов крупномасштабных клинических исследований. yano et al. сообщили о результатах трех пациентов с некурящей аденокарциномой легких, которым повторно назначили гефитиниб после не менее 7 месяцев неудачи терапии гефитинибом. Все три пациента получали первую ТКИ более 12 месяцев. У двух из них опухоль контролировалась и поддерживалась в течение >7 месяцев после повторного приема препарата, в то время как у другого пациента через 4 месяца снова возникла неудача из-за развития злокачественного плеврального выпота. Это заставило авторов предположить, что некоторым пациентам может быть полезно повторное применение таргетных препаратов после того, как первая таргетная терапия оказалась эффективной и препарат был отменен более чем на определенный срок.
Oh и др. сообщили о результатах одноручного открытого клинического исследования II фазы по повторному лечению гефитинибом после неудачи с гефитинибом у пациентов с НСКЛ средней и поздней стадии. Средняя продолжительность первой дозы у 18 пациентов, включенных в исследование, составила 264 дня, по крайней мере, один режим химиотерапии после прогрессирования заболевания, а средняя продолжительность повторного лечения гефитинибом после химиотерапии составила 86 дней, при этом 27% пациентов достигли частичной ремиссии, 53% — стабильного заболевания. О пришел к выводу, что повторный ответ пациентов на лечение гефитинибом может быть связан с гетерогенностью опухоли, когда небольшая часть EGFR-TKI-зависимых опухолевых клеток остается после первоначального ответа на целевую лекарственную терапию, но со временем опухоль может вновь занять эти клетки, и польза от ТКИ может снова появиться.
Про-ТКИ в комбинации с моноклональными антителами или химиотерапией
Исследования in vitro показали значительный синергетический эффект при сочетании TKI с моноклональными антителами, возможно, за счет дальнейшего снижения экспрессии ключевых ферментов активированного сигнального пути EGFR. riely сообщил о результатах исследования, в котором эрлотиниб был продолжен после неудачи эрлотиниба и сочетался с цетуксимабом для лечения распространенной аденокарциномы легких, с медианой продолжительности 19 месяцев для пациентов, первоначально получавших эрлотиниб. Авторы пришли к выводу, что лечение эрлотинибом 100 мг в сочетании с цетуксимабом (500 мг/м2 каждые 2 недели) продолжалось после неудачи лечения в течение медианы 2 циклов без объективной ремиссии и с PFS 3,0 месяца, и что применение TKI в сочетании с цетуксимабом после неудачи TKI было неэффективным в лечении распространенной аденокарциномы легких.
Shukuya и др. сообщили о результатах обследования 16 пациентов с NSCLC, получавших гефитиниб в комбинации с монотерапией паклитакселом после неудачи терапии гефитинибом. Эффективность и контроль заболевания составили 13% и 75%, соответственно, с PFS и OS 4,3 и 8,1 месяца, соответственно, а токсические эффекты были легкими и переносимыми. Однако трудно сказать, является ли это исследование результатом химиотерапии или синергетического эффекта ТКИ и химиотерапии. Поэтому эффект от продолжения ТКИ в комбинации с монотерапией и химиотерапией после неудачи ТКИ еще предстоит изучить.
Дозирование ТКИ после неудачи из-за метастазов в мозг
Джекман и др. сообщили об одном пациенте с множественными метастазами в головном мозге после 6 месяцев лечения гефитинибом, при этом остальные поражения были стабильными. Пероральный прием гефитиниба был продолжен в сочетании с радиотерапией всего мозга, и через 3 месяца развились новые менингеальные метастазы. Гефитиниб постепенно увеличили до 1000 мг/день, одновременно назначили пероральный темозоломид и интратекальный цитарабин, и пациентка испытала значительное клиническое облегчение.
После 4 месяцев поддержания вышеуказанного лечения, болезнь пациента прогрессивно ухудшилась, со значительным прогрессированием легочных и печеночных поражений, несмотря на увеличение дозы гефитиниба до 1250 мг/день. Авторы пришли к выводу, что увеличение дозы гефитиниба может повысить концентрацию препарата в спинномозговой жидкости и таким образом достичь контроля над внутричерепными поражениями. Однако повышенные концентрации препарата в легочных и печеночных поражениях могут провоцировать развитие мутаций T790M, что приводит к экстракраниальным поражениям, устойчивым к гефитинибу. Поэтому мы сначала рассматриваем возможность местного лечения метастазов в головном мозге или применения химиотерапевтических препаратов, преодолевающих гематоэнцефалический барьер у этих пациентов; если они неэффективны или вновь прогрессируют, то рассматриваем возможность увеличения дозы TKI, а также внимательно наблюдаем и оперативно устраняем побочные эффекты препаратов.
Замена другого ТКИ после неудачи одного ТКИ
Литература о замене одного ТКИ на другой после неудачи одного ТКИ наиболее обширна, но почти все они были ретроспективными анализами, а подавляющее большинство — исследованиями перехода на эрлотиниб после неудачи лечения гефитинибом. kaira et al. провели объединенный анализ исследований, связанных с переходом на эрлотиниб после неудачи лечения гефитинибом, включая в общей сложности 11 исследований с общим количеством 106 пациентов. Анализ показал 71,7% контроля заболевания при лечении гефитинибом по сравнению с 29,2% при последующем лечении эрлотинибом; PFS 6,3-17,0 месяцев при лечении гефитинибом по сравнению с 1,7-5,9 месяцами при лечении эрлотинибом; пациенты со стабильной болезнью и PFS >6 месяцев после лечения гефитинибом имели лучшие результаты по сравнению с другими пациентами; пациенты с EGFR-мутацией положительного и дикого типа имели лучшие результаты при последующем лечении эрлотинибом; и пациенты с EGFR-мутацией положительного и дикого типа имели лучший контроль заболевания при последующем лечении эрлотинибом. Не было существенной разницы в показателях контроля заболевания и эффективности, когда пациенты получали эрлотиниб (37,5% против 21,7%, p=0,1503; 6,3% против 8,7%, p=1,000).
Объединив результаты, представленные в литературе за последние годы, можно сделать общий вывод, что некоторые пациенты все еще могут получить пользу от лечения эрлотинибом после неудачи с гефитинибом, при этом общая эффективная частота (ORR) составляет приблизительно 10%, стабильная болезнь (SD) — приблизительно 20% и прогрессирование болезни (PD) — приблизительно 70%. К благоприятным факторам относятся аденокарцинома, отсутствие курения, предыдущая эффективность гефитиниба в виде SD или частичной ремиссии и стабильная болезнь в течение более 6 месяцев, или прекращение приема гефитиниба после неудачи в течение более 3 месяцев. Несмотря на это, эрлотиниб после неудачи с гефитинибом не является положительной рекомендацией, если имеются другие варианты.
Мультитаргетная терапия TKI
Поскольку EGFR-TKI блокирует только один сигнальный путь, другие пути могут стать механизмами восстановления или бегства для раковых клеток. В отличие от них, многоцелевые ингибиторы тирозинкиназы подавляют рост опухолевых клеток и формирование опухолевого микроокружения в разных точках, при этом преимуществом является наличие нескольких противоопухолевых активностей в одном препарате, который может быть непосредственно направлен на связывание с опухолями и кровеносными сосудами. Хотя пока нет ни одного мультитаргетного молекулярного таргетного препарата, одобренного для лечения НСКЛК, многие клиники II и III фазы находятся в стадии разработки.
Сорафениб (BAY4329006, Sorafenib) — это пероральный многоцелевой противоопухолевый препарат, который ингибирует ряд киназ, присутствующих как внутриклеточно, так и на поверхности клеток, включая киназу RAF, рецептор фактора роста эндотелия сосудов-2 (VEGFR-2), рецептор фактора роста эндотелия сосудов-3 (VEGFR-3), рецептор фактора роста тромбоцитов-β ( Он подавляет рост опухоли непосредственно путем ингибирования сигнального пути RAF/MEK/ERK, с одной стороны, и косвенно путем блокирования неоваскуляризации опухоли через ингибирование VEGFR и PDGFR, с другой. e2501 — это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование третьей линии лечения больных NSCLC с монотерапией сорафенибом. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы приняли участие 83 пациента, 51 из которых получал сорафениб, а 32 — плацебо, при этом >50% пациентов в обеих группах получали терапию ТКИ.
Результаты показали, что сорафениб значительно улучшил PFS пациентов по сравнению с плацебо (3,6 месяца против 2,0 месяцев, P=0,009), и наблюдалась тенденция к увеличению OS (11,9 месяцев против 9,0 месяцев, P=0,18). В свете результатов этого клинического исследования II фазы, результаты глобального многоцентрового (исследование MISSION) клинического исследования III фазы сорафениба против плацебо в третьей/четвертой линии при распространенном, рецидивирующем NSCLC, с первичной конечной точкой исследования OS, в настоящее время находятся в процессе изучения и являются многообещающими.
Вандетаниб — синтетическое анилинохиназолиновое соединение, которое является перорально применяемым маленьким молекулярным мультитаргетным ингибитором тирозинкиназы, действующим на тирозинкиназы EGFR, VEGFR и RET, а также избирательно ингибирующим другие тирозинкиназы и серин/треониновые киназы. вандетаниб — это плацебо-контролируемое лечение вандетанибом прогрессирующего НСКЛ, не поддающегося воздействию TKI. На момент анализа данных у 90% пациентов наблюдалось прогрессирование опухоли, а 76% умерли. Значительной разницы в общей выживаемости между двумя группами не было, но PFS была больше в группе вандетаниба, чем в группе плацебо.
Сунитиниб малеат — это перорально применяемый, селективный, многоцелевой ингибитор тирозинкиназы, который подавляет активность рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста-1,2,3 и рецепторов тромбоцитарного фактора роста-альфа,бета, а также некоторых других родственных тирозинкиназ, обладая антиангиогенной и противоопухолевой активностью. Двойное действие. В доклинических исследованиях было показано, что сунитиниб эффективно ингибирует рост ксенотрансплантатов NSCLC человека. Сунитиниб также показал свою эффективность в борьбе с NSCLC в клинических испытаниях I и II фазы. На сегодняшний день в нескольких клиниках II фазы проведена оценка эффективности и безопасности монотерапии сунитинибом при НСКЛ.
В открытом, одноручном, многоцентровом исследовании II фазы у ранее лечившихся пациентов с распространенным ННХЛ лечение сунитинибом 50 мг по схеме 4/2 (4 недели включено и 2 недели выключено) привело к ОРР 11,1%, медиане продолжительности ремиссии 21,2 недели, PFS 12 недель и OS 23,4 недели. В другом открытом, одноручном, многоцентровом исследовании II фазы у ранее лечившихся пациентов с распространенным NSCLC, 4-недельная непрерывная терапия сунитинибом дала ОРР 2,1%, медиану PFS 12,3 недели и медиану OS 38,1 недели. Сунитиниб также был опробован в нашем центре при распространенном NSCLC, когда многочисленные химиотерапии и EGFR-TKI были безуспешны, и результаты показали что сунитиниб также может быть одним из вариантов лечения распространенного NSCLC, при котором многочисленные химиотерапии и EGFR-TKI оказались безуспешными [ 11 ]. Однако необходимы все более глубокие клинические наблюдения о том, как отбирать и прогнозировать пациентов, которые получат пользу от лечения сунитинибом, какая доза, применение и расположение сунитиниба в нескольких линиях лечения являются более подходящими, а также о безопасности сунитиниба для лечения прогрессирующего NSCLC в Китае.
2. выбор последующего лечения на основе молекулярного механизма неудачи лечения TKI
Первичная резистентность к ТКИ
Несколько клинических исследований показали, что азиатская популяция женщин, без истории курения и с аденокарциномой в качестве патологического типа, показывает лучшую эффективность EGFR-TKI и является лучшей популяцией для получения выгоды от этого типа целевых препаратов. Для высокоизбирательной популяции с мутациями EGFR клинические исследования, такие как IPASS, SLCG, NEJGSG002 и WJTOG3405, показали, что у пациентов, получавших TKI в первой линии, эффективность составила от 70,6% до 74,5%, а PFS — от 10,6 месяцев до 14,0 месяцев. По сравнению с химиотерапией первой линии эффективность была удивительной, но некоторые пациенты все еще были нечувствительны к терапии EGFR-TKI, т.е. первичная резистентность к препаратам TKI, со следующими возможными механизмами резистентности.
Связанные с мутацией гена K-ras
Ген K-ras существует в виде дикого типа или мутанта и является эффектором, находящимся ниже по течению от пути EGFR. Мутантный ген K-ras кодирует аномальный белок, который способствует росту и распространению опухолевых клеток независимо от вышестоящей сигнализации EGFR. Исследования показали, что мутации гена K-ras присутствуют примерно в 5%-30% аденокарцином легких, что мутации EGFR и K-ras являются взаимоисключающими у больных раком легких, и что мутации гена K-ras являются важным предиктором первичной резистентности к целевым препаратам и негативным предиктором терапии EGFR-TKI. Результаты соответствующих исследований и мета-анализа показали, что K-ras мутации у больных NSCLC варьировались от 16,4% до 21%, были значительно выше у пациентов с историей курения, чем у пациентов, которые не курили или курили мало (25% против 6%), и были выше при аденокарциноме, чем при других гистологических типах (26% против 16%), без существенной разницы между мужчинами и женщинами (22% против 20%). Эффективность лечения TKI у пациентов с мутациями K-ras составила приблизительно 3%, по сравнению с почти 26% у пациентов с K-ras дикого типа. Поэтому в руководстве NCCN издания 2009 года пациентам с мутациями K-ras рекомендуется лечение чем-то другим, кроме троспиума, с рекомендацией класса 2B.
Предварительные результаты BATTLE, клинического исследования II фазы, объединяющего соответствующие биологические маркеры для направления целевой терапии при раке легких, были представлены на ежегодном собрании ASCO 2010 года: контроль заболевания составил 58% в группе, получавшей лечение сорафенибом, в том числе 61% у пациентов с положительной мутацией K-ras и меньше у пациентов с положительной мутацией EGFR, чем у пациентов дикого типа. (23% против 64%, P=0,012) и амплификации числа копий EGFR (27% против 62%, P=0,048), исследователи пришли к выводу, что пациенты с положительными мутациями K-ras и/или EGFR дикого типа могут получить пользу от лечения сорафенибом, в то время как пациенты с положительными мутациями EGFR и амплификацией числа копий EGFR могут получить пользу от лечения сорафенибом. амплификация числа копий генов может быть менее эффективной при использовании сорафениба. Этот результат открывает терапевтические возможности для пациентов с мутациями K-ras и дикого типа и пациентов с EGFR дикого типа. Однако данное исследование является небольшим клиническим исследованием фазы II и нуждается в подтверждении в крупном клиническом исследовании.
Ген, связанный со слиянием EML4-ALK
N-концевая часть белка, кодирующего микротрубочково-ассоциированный белок-подобный 4 (EML4) эхинодермы, сливается с внутриклеточным структурным доменом i-тирозинкиназы киназы мезенхимальной лимфомы (ALK) и перестраивается в EML4-ALK, что приводит к аберрантной экспрессии тирозинкиназы. С тех пор о нем сообщалось в США, Японии, Корее и Гонконге (Китай), но частота выявления EML4-ALK-позитивности в неизбирательных популяциях NSCLC низка, примерно от 1,5% до 6,7%. Некоторые характеристики EML4-ALK-положительных пациентов схожи с характеристиками пациентов с EGFR-мутацией, причем положительная реакция наблюдается почти исключительно у некурящих или малокурящих пациентов с аденокарциномой. Однако эта группа пациентов не получает пользы от таргетной терапии EGFR-TKI, и необходимо изменить стратегию лечения этой группы пациентов, например, попробовать таргетную терапию ALK.
Кризотиниб (PF02341006), небольшой молекулярный ингибитор гена ALK, показал хорошую эффективность в клинических испытаниях I фазы благодаря своей четкой мишени и механизму действия. Медиана числа предшествующих курсов лечения для 82 пациентов с NSCLC со слиянием ALK составила 3. Медиана продолжительности лечения кризотинибом составила 5,7 месяцев, ОРР — 57%, продолжительность ремиссии — 1-15 месяцев, у >90% пациентов опухоль уменьшилась на >30%, 8-недельный контроль заболевания составил 87%, а у 72% пациентов не было прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев. Исследователи пришли к выводу, что лечение кризотинибом имеет высокий процент ремиссии и хороший профиль безопасности у пациентов с NSCLC, несущих ген слияния EML4-ALK [ 19 ]. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний, связанных с кризотинибом, и мы с нетерпением ждем еще одного нового дополнения к молекулярно-направленной терапии.
Приобретенная лекарственная устойчивость
Приобретенная резистентность определяется как.
1. ранее получавшие монотерапию EGFR-TKI.
2, Пациенты с мутациями EGFR, связанными с чувствительностью к препарату и/или значительной клинической пользой от лечения EGFR-TKI (эффективность, оцениваемая как CR, PR, или эффективность, оцениваемая как SD в течение ≥ 6 месяцев непрерывного приема препарата).
3. прогрессирование опухоли после как минимум 30 дней непрерывного лечения препаратами EGFR-TKI. Основными факторами, связанными с приобретенной резистентностью к EGFR-TKI, являются вторичная мутация T790M и амплификация гена c-MET, на долю которых приходится около 50% и 20% соответственно; последние исследования показывают, что они также могут быть связаны с высокой экспрессией лиганда MET фактора роста гепатоцитов (HGF).
Вторичная лекарственная устойчивость вследствие мутаций T790M
T790M — это вторичная нуклеотидная мутация в экзоне 20 EGFR в позиции 2369, где цитозин (C) заменен на тимин (T), а на уровне белка — где треонин заменен на метионин в функциональном домене тирозинкиназы в позиции 790. Мутации T790M приводят к лекарственной устойчивости, блокируя связывание EGFR с TKI или увеличивая сродство EGFR к АТФ. Точный механизм возникновения мутации T790M в опухолевых клетках NSCLC при лечении гефитинибом или эрлотинибом не выяснен, но исследования показали, что около 3,6% нелеченых пациентов с NSCLC имеют положительные мутации T790M в образцах опухолевой ткани, а частота положительной экспрессии у пациентов с NSCLC, устойчивых к гефитинибу или эрлотинибу, составляет 43%-50%. Это указывает на то, что мутации T790M имеют низкую частоту, но значительно ассоциируются с резистентностью к TKI. При ННХЛК с резистентностью к TKI из-за мутаций T790M последующее лечение может проводиться необратимыми мультитаргетными ингибиторами, которые в настоящее время находятся в фазе II или фазе III клинических исследований.
BIBW2992 (Товок) — это двойной необратимый ингибитор тирозинкиназы, который нацелен на тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR/HER1) и рецептора эпидермального рецептора человека 2 (HER2) и оказывает противоопухолевое действие путем необратимого связывания с соответствующими рецепторами. Результаты исследования LUX-Lung-2 показали, что у пациентов с положительной мутацией EGFR в NSCLC средней и поздней стадии, получавших лечение препаратом BIBW2992, показатели объективной ремиссии и контроля заболевания составили 62% и 94 Медиана PFS составила 12,0 месяцев [ 20]. Результаты этого исследования подтверждают эффективность BIBW2992 в лечении EGFR-мутации-положительного НСПК. В настоящее время проводится международное многоцентровое клиническое исследование III фазы, результаты которого представляют большой интерес.
PF299804 — это новый панчеловеческий ингибитор рецептора эпидермального фактора роста, который оказывает противоопухолевое действие путем необратимого связывания с HER-1, HER-2 и HER-4. Результаты предыдущего исследования показали, что PF299804 проявляет потенциальную противоопухолевую активность при первичной или вторичной резистентной NSCLC к гефитинибу.Campbell et al. сообщили о результатах многоцентрового открытого клинического исследования II фазы монотерапии PF299804 в третьей линии лечения распространенного NSCLC, не прошедшего предшествующую химиотерапию и лечение эрлотинибом, с частичной ремиссией у 5,3% и 63% пациентов. стабилизация заболевания >6 недель; 7 пациентов с четкими вторичными мутациями T790M, 5 из которых были оценены как SD и 2 как PD на PF299804; PFS составила 19,3 недели у пациентов с положительными мутациями EGFR и 11,1 недели у пациентов дикого типа; OS составила 45,3 недели у пациентов с аденокарциномой и 25,6 недели у пациентов без аденокарциномы [ 21].
Амплификация гена c-Met
Ген MET расположен на хромосоме 7q31 и кодирует трансмембранный гликопротеин 190 KD, член семейства тирозинкиназных рецепторов факторов роста, белковым продуктом которого является рецептор фактора роста гепатоцитов (HGF), связанный с пролиферативной способностью клеток. В 2007 году Энгельман и др. обнаружили амплификацию гена MET в созданных ими линиях клеток, устойчивых к гефитинибу, и восстановили чувствительность к гефитинибу путем блокады сигнального пути MET.
Среди 18 образцов NSCLC, устойчивых к гефитинибу или эрлотинибу, амплификация гена MET была обнаружена у четырех (22%); амплификация MET была обнаружена у восьми пациентов до и после целевой лекарственной терапии, включая двух пациентов без амплификации гена MET до лечения, которые показали амплификацию после целевой терапии; амплификация гена MET была обнаружена у одного пациента с вторичной устойчивостью к TKI. У одного пациента с вторичной резистентностью к TKI были обнаружены как мутации MET, так и T790M, а у другого пациента мутации T790M и амплификация MET были обнаружены в отдельных метастазах. Также сообщалось, что 20% резистентности к TKI в NSCLC связано с амплификацией гена c-MET, встречаемость которой не коррелирует с наличием T790M, и что ингибирование амплификации гена MET может повысить эффективность таргетной терапии рака легких с 71% до 93%.
В настоящее время не существует малых молекулярных ингибиторов, нацеленных на MET, но некоторые из них вошли в фазу II клинических исследований. ARQ197 — новый селективный ингибитор c-MET. Из-за связи между амплификацией гена c-MET и плохим прогнозом в НСКЛК и резистентностью к ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), таким как эрлотиниб, рецепторные тирозинкиназы c-MET стали мишенью интереса в лечении НСКЛК. На конгрессе ASCO 2010 года было представлено исследование эрлотиниба в комбинации с ARQ197 (E+A) против эрлотиниба. Результаты показали, что у пациентов в группе E+A медиана выживаемости без прогрессирования составила 16,1 недели по сравнению с 9,7 неделями в группе E+P, и что у пациентов с несквамозным раком, EGFR дикого типа и K-ras мутацией-позитивных пациентов PFS была значительно лучше, чем у других пациентов. Значительной разницы в побочных эффектах между двумя группами не было. Поэтому мы с нетерпением ждем запуска ARQ197 и других ингибиторов MET.
Фактор роста гепатоцитов (высокая экспрессия HGF)
Фактор роста гепатоцитов (HGF) является лигандом для белка MET, который экспрессируется в различных мезенхимальных и опухолевых клетках. Исследования показали, что сверхэкспрессия HGF может вызывать вторичную резистентность к TKI в клетках аденокарциномы с положительной мутацией EGFR через сигнальный путь GAB1. Клинически было установлено, что HGF высоко экспрессируется у курящих пациентов с раком легких, а никотин индуцирует сверхэкспрессию HGF в клеточных линиях NSCLC, что также может быть связано с нечувствительностью курильщиков к терапии EGFR-TKI. Корреляция между HGF и резистентностью к TKI требует дальнейшего подтверждения, поскольку существует мало исследований по HGF.
Заключение: В связи с увеличением числа пациентов с распространенным NSCLC, которые потерпели неудачу или резистентны к терапии EGFR-TKI, последующее лечение этих пациентов является неотложным. Однако мы по-прежнему с нетерпением ждем результатов строгих и научных клинических испытаний и внедрения более эффективного индивидуализированного лечения этих пациентов с различными причинами неудачи TKI, руководствуясь молекулярно-биологическими показателями, как только будут полностью поняты молекулярные механизмы неудачи лечения EGFR-TKI или резистентности.