Колоректальный рак является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований, и в 1990-х годах по сравнению с 1970-ми годами заболеваемость колоректальным раком в Китае увеличилась на 32,0% в городских районах и на 8,5% в сельской местности. Колоректальный рак в настоящее время стал наиболее распространенной злокачественной опухолью, влияющей на здоровье населения Китая. Однако общие результаты лечения колоректального рака все еще неудовлетворительны, а 5-летняя выживаемость все еще колеблется в районе 60 процентов. Рецидив и метастазы являются двумя основными причинами смерти пациентов с колоректальным раком. Комплексное мультимодальное лечение стало основным принципом в лечении колоректальных злокачественных опухолей. В настоящее время, помимо хирургического вмешательства (включая минимально инвазивное лечение), химиотерапии и радиотерапии, молекулярная таргетная терапия, интервенционная терапия, термотерапия и биотерапия являются одними из многих методов лечения, которые приносят определенную пользу пациентам с опухолями. Наиболее важным фактором, влияющим на выживаемость больных колоректальным раком, является стадия опухоли, поэтому применение адъювантной терапии (включая химиотерапию и радиотерапию) в клинической практике в настоящее время оценивается в основном на основании стадии TNM. Однако на сегодняшний день нет доказательств того, что . Эти клинические показатели могут предсказать эффективность адъювантной химиотерапии для пациентов с колоректальным раком. У некоторых пациентов выигрыш в выживаемости незначителен, даже если они получают адъювантную химиотерапию, в то время как у других прогноз лучше даже без адъювантной химиотерапии. При раке толстой кишки II стадии 60%-70% пациентов могут быть вылечены хирургическим путем, но у 15%-20% пациентов рецидивы сохраняются даже после прохождения химиотерапии. При раке толстой кишки III стадии операция позволяет вылечить 40-50 процентов пациентов, но примерно у 35 процентов пациентов, несмотря на химиотерапию после операции, возникает рецидив. При раке толстой кишки IV стадии, когда имеются отдаленные метастазы, пациентов часто лечат флуороурацилом (5-ФУ), препаратами на основе платины или таргетными препаратами, но невозможно предсказать, у каких пациентов эти дорогостоящие препараты будут эффективны. Только цетуксимаб может быть предсказан анализом гена Kras. Таким образом, изучение предикторов пользы от химиотерапии имеет значительные социальные и экономические преимущества, учитывая неблагоприятные последствия адъювантной химиотерапии, стоимость лечения и влияние на качество жизни пациентов. Выбор подходящего лечения в соответствии с конкретными обстоятельствами колоректального рака и формулирование индивидуальной стратегии лечения для пациента стало основным направлением развития лечения колоректального рака сегодня, в соответствии с концепцией персонализированной медицины. Идеальное индивидуализированное лечение должно представлять собой точный план лечения пациента, основанный на клинических показателях, включая стадию и молекулярные маркеры. Исходя из современного клинического опыта и данных исследований, первоначальный отбор и сортировка пациентов и назначение соответствующего «квазииндивидуального плана лечения» является первым шагом на пути к совершенству. Для этого необходимо следующее. Стандартизированный клинический путь лечения колоректального рака Стандартизированный путь включает раннюю диагностику, стандартизированные хирургические методы и программы радиотерапии. Основываясь на доказательной медицине, клиницисты должны следовать основным принципам лечения колоректального рака, синтезировать результаты оценки биологических характеристик опухоли, корреляции между патологической стадией и прогнозом, и после междисциплинарного обсуждения предоставить наилучшее лечение пациентам с колоректальным раком в соответствии с преобладающим уровнем медицины. Ранняя диагностика колоректального рака является всемирной проблемой. Сбор анамнеза, скрининг на факторы высокого риска, изучение семейного анамнеза, анализ фекальной оккультной крови и колоноскопия являются основными традиционными инструментами ранней диагностики. Однако показатели ранней диагностики остаются низкими из-за инвазивного характера и плохой комплаентности населения. Доля раннего колоректального рака (T1-4aN0M0) в США составляет 39%. В Китае этот показатель составляет менее 15 процентов. Анализ фекальной ДНК и виртуальная колоноскопия являются новыми инструментами скрининга, но для широкого клинического применения необходимы дальнейшая клиническая валидация и экономический анализ. Введение в 2007 году концепции тотальной мезоректальной эксцизии (ТМЭ) позволило стандартизировать хирургию рака прямой кишки во всем мире. Более 20 лет спустя была введена концепция полного иссечения мезоколикуса (CME). Внедрение этих концепций привело к растущей стандартизации хирургической практики при колоректальном раке, значительному снижению межоперационной вариабельности, большей сопоставимости клинических исследований и снижению основного сбивающего фактора в исследованиях, связанных с индивидуализацией лечения. Современные химиотерапевтические препараты для лечения колоректального рака включают 5-ФУ, оксалат платины, ингибиторы топоизомеразы I (иринотекан) и целевые препараты, такие как блокаторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (бевацизумаб) и блокаторы рецепторов эпителиального фактора роста (EGF) (эрбитукс). В настоящее время химиотерапия колоректального рака страдает от неадекватных циклов лечения и произвольных схем (препараты, дозы, режимы), показания к применению таргетных препаратов не стандартизированы и существует перелечивание. Из-за отсутствия убедительных данных клинических исследований значительная часть пациентов с колоректальным раком в Китае страдает от неадекватных циклов химиотерапии и иногда прекращает химиотерапию или меняет частоту лечения по своему усмотрению: более того, доза, продолжительность и способ применения радиотерапии весьма неоднородны в разных больницах, а в некоторых местах даже весьма произвольны. Такая ситуация создает значительные трудности при оценке эффективности химиотерапии и сравнении преимуществ и недостатков различных схем. Если протоколы радиотерапии не будут стандартизированы, проведение исследований по индивидуализированному лечению будет затруднено. Конечной точкой наблюдения при лечении колоректального рака в основном являются рецидив и смерть. Объединение основных клинических данных, результатов анализов образцов крови, результатов исследования и анализа патологических образцов с конечными точками наблюдения — вот что составляет основные элементы исследования индивидуализированного лечения. Любое исследование требует данных, а всесторонний и точный сбор соответствующих данных является самым основным требованием к исследованию. Создание стандартизированной базы клинических данных, хранилища образцов опухолевой ткани и библиотеки генов — единственный способ заложить основу для выявления и изучения гистологической типизации, клеточной типизации, генотипирования и генных мутаций в колоректальных опухолях, обеспечить мощную поддержку для создания моделей индивидуального лечения и прогноза после операции, а также удовлетворить спрос на фундаментальные и клинические исследования колоректальных опухолей. Тканевые библиотеки могут быть использованы для создания системы молекулярного скрининга новых лекарственных кандидатов на основе образцов опухолей. Технология тканевых микрочипов и оценка кандидатов в лекарственные препараты, высокопроизводительное определение биомаркеров и индивидуализация новых лекарств могут быть созданы. Информация о рецидивах или смерти пациентов может быть получена только в ходе последующего наблюдения. Последующие обследования при колоректальном раке обычно включают анальное пальцевое исследование, сигмоидоскопию, анализ фекальной оккультной крови, анализ на карциноэмбриональный антиген (КЭА), КТ и МРТ, при наличии или отсутствии явных симптомов. Большинство местных рецидивов рака прямой кишки находятся вне полости кишечника, поэтому сбор анамнеза, эндоскопия и анализ фекальной оккультной крови не имеют большого значения. Большинство местных рецидивов возникает в течение 2 лет после операции, а пик рецидивов приходится на 6-12 месяцев после операции. Очень редко они появляются через 5 лет после операции. Что еще более важно, степень и масштаб местного рецидива широко варьируется среди пациентов из-за раннего и позднего выявления. Рекомендуется тщательное наблюдение в течение как минимум 2 лет после операции по поводу рака прямой кишки. Мета-анализ, проведенный Renehan и др., показал, что интенсивное наблюдение значительно ускоряет диагностику рецидива на 8,5 месяцев и снижает смертность пациентов с раком прямой кишки на 9-13%. Однако до сих пор неясно, какой инструмент последующего наблюдения является наиболее эффективным. Процесс исследования молекулярных маркеров можно разделить на: (1) открытие молекулярных маркеров; (2) исследования клинической значимости; (3) проспективное клиническое подтверждение; и (4) клиническое применение. Существует множество аспектов исследовательского процесса, особенно на этапе клинической оценки. Например, в случае исследований клинической значимости. Поскольку в предыдущих исследованиях было выявлено большое количество молекулярных маркеров (на уровне генов, РНК и белков), проведение клинических корреляционных исследований по каждому из этих молекулярных маркеров было бы трудоемким. Поэтому на ранней стадии исследования молекулярные маркеры с сильной клинической значимостью могут быть первоначально отобраны для дальнейшего изучения клинической значимости и клинической валидации путем обширного чтения литературы, основанного на импакт-факторе журналов, частоте цитирования статей и т.д. С развитием экспериментальных технологий высокопроизводительный анализ сегодня широко используется в исследованиях опухолей. Такие методы, как широкогеномная ассоциация (GWA) и однонуклеотидный полиморфизм (SNP), становятся все менее дорогостоящими. Действительно, фактическая клиническая экономика этих исследований в конечном итоге принесет выгоду, которая намного перевесит затраты на эти исследования. Соответствующие статистические теории и статистическое программное обеспечение появились для обработки огромного количества информации, генерируемой этими экспериментальными методами, для анализа их корреляции с прогнозом пациентов с опухолями и для вынесения суждений об эффективности и прогнозе химиотерапии. В клинических испытаниях довольно сложно проспективно подтвердить экспериментальные результаты, и в этом отношении были разработаны некоторые рекомендации. Одним из наиболее хорошо документированных молекулярных маркеров для прогнозирования исхода при колоректальном раке, особенно при раке II ободочной кишки, является микросателлитная нестабильность (MSI) — повторяющаяся последовательность коротких нуклеотидов в ДНК, которая в изобилии присутствует в геноме человека. Аномальное укорочение или удлинение микросателлитов может привести к MSI и, следовательно, к раку, часто из-за функциональных дефектов в генах восстановления несоответствий (включая MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2). Дефекты в генах репарации несоответствия наблюдаются в 80% случаев синдрома Линча, а также у 15-20% пациентов со спорадическим раком толстой кишки, имеющих эту мутацию. В нормальных условиях система репарации несоответствий распознает комплекс, образованный при связывании ДНК с 5-ФУ, тем самым активируя каскад апоптотической амплификации, дефектная репарация несоответствий теряет эту функцию и приводит к MSI. имели лучшую выживаемость без болезни и общую выживаемость по сравнению с микросателлитно-стабильными (MSS) и микросателлитно-нестабильными (MSI-L). Такое неравенство в прогнозе особенно заметно при раке толстой кишки II стадии. В целом, пациенты с MSI часто клинически стадируются раньше, имеют лучший прогноз, чаще встречаются при правой гемиколэктомии и хуже отвечают на химиотерапию 5-FU. Еще одним молекулярным маркером, который широко используется в клинической практике, является статус гена K-ras. В настоящее время руководство NCCN, а также «Практика лечения колоректального рака (издание 2010 года)», выпущенное Министерством здравоохранения Китая, рекомендуют регулярно проверять статус гена K-ras перед началом лечения цетуксимабом, и что одно только тестирование гена K-ras может устранить около 40% пациентов с мутациями K-ras, которые не отвечают на препарат. Стоимость генетического тестирования на K-ras составляет менее $1 000, в то время как стоимость таргетных препаратов приближается к $100 000. Генетическое тестирование B-raf постепенно становится обычным тестом. Помимо этих отдельных молекулярных маркеров, Oncotype DX Colon Cancer Assay и ColoPrint Assay — это две комбинации молекулярных маркеров, которые содержат тесты на 12 и 18 генов соответственно. Первый был проверен на выборке из 1436 пациентов с раком толстой кишки II стадии, и коэффициенты прогнозируемого риска рецидива, рассчитанные с помощью 12-генного теста, значительно коррелировали с прогнозом, при этом частота рецидивов варьировала от 9% до 1 1% для низких коэффициентов рецидива и от 25% до 27% для высоких коэффициентов рецидива. Однако ни одна из этих так называемых комбинаций или моделей не была проспективно клинически проверена. И они использовались только для прогнозирования рецидивов, а не для прямого прогнозирования эффективности химиотерапии. Другие, такие как AKT, JNK, MET, IGF1R, MAPK, Notch и циркулирующие опухолевые клетки, все еще исследуются; APC, PIK3CA, SMAD4 и TP53 связаны с хромосомной нестабильностью (CIN), и их значение для прогноза колоректального рака также исследуется. Индивидуализированное лечение — неизбежное направление развития диагностики и лечения колоректального рака. Несомненно, до совершенного индивидуального лечения еще далеко. Поскольку для лучшей интеграции ресурсов данных необходимо глобальное сотрудничество, наиболее фундаментальным аспектом исследований индивидуализированного лечения является точность и достоверность данных, а также целостность и надежность образцов тканей. Первоначальный скрининг молекулярных маркеров или их комбинаций для формирования набора тестов и валидации в клинике. В конечном итоге, задача получения значимых молекулярных маркеров является довольно сложной. Однако мы вступили в эру индивидуализированного лечения колоректального рака. Путь к индивидуализированному лечению может быть ухабистым, но в конце концов мы признаем уникальность каждой опухоли и обеспечим наилучшее индивидуальное лечение для максимальной интеграции медицинских ресурсов и улучшения результатов лечения пациентов.