Рак поджелудочной железы — одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, частота которой ежегодно увеличивается во всем мире, а прогноз неблагоприятный из-за отсутствия эффективной ранней диагностики и лечения. Хотя несколько химиотерапевтических препаратов смогли улучшить лечение пациентов, их эффективность ограничена. В последние годы клеточная иммунотерапия совершила новый прорыв в лечении солидных опухолей благодаря углубленному изучению молекулярных механизмов, связанных с иммунитетом опухоли. Клеточная иммунотерапия, представленная опухолевыми вакцинами, также достигла большого прогресса в лечении рака поджелудочной железы, предоставив новые методы и средства для лечения рака поджелудочной железы. Эрлотиниб — это моноклональное антитело против тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование III фазы эрлотиниба в комбинации с гемцитабином у 569 пациентов с распространенным раком поджелудочной железы показало, что эрлотиниб в комбинации с гемцитабином улучшил выживаемость пациентов по сравнению с плацебо в комбинации с гемцитабином, и Хотя улучшение общей выживаемости было статистически значимым, продление общей выживаемости было ограниченным: медиана выживаемости составила 6,24 месяца и 5,91 месяца для пациентов в группах лечения эрлотинибом и плацебо, а показатели 1-летней выживаемости — 23% и 17%, соответственно. MORAb-009 — химерное моноклональное антитело, нацеленное на мезотелин, дифференцировочный антиген, который сверхэкспрессируется в различных злокачественных опухолях, включая рак поджелудочной железы, рак яичников и мезотелиому. 24 пациента, включая 7 с раком поджелудочной железы, были включены в клиническое исследование I фазы MORAb-009 при мезотелин-положительных злокачественных опухолях. Клинические исследования II фазы MORAb-009 в мезотелин-позитивных опухолях продолжаются. Мапатумумаб, человеческое моноклональное антитело, нацеленное на белок рецептора 1 рецептора апоптоз-индуцирующего лиганда, связанного с TNF (TRAIL), вызывает апоптоз в опухолевых клетках человека, экспрессирующих белок TRAIL-рецептора 1, и обладает широкой противоопухолевой активностью. linkedinhibitor of apoptosis (XIAP) ингибиторы индуцировали апоптоз в большинстве линий клеток опухоли поджелудочной железы. Kondo и др. использовали мозаичные клетки и суспензионные клетки, выделенные из периферической крови, чтобы индуцировать вакцину MUC1-модифицированных DCs и MUC1-чувствительных CTLs, соответственно, которые были перелиты обратно пациентам, и подтвердили, что это лечение было эффективным при раке поджелудочной железы с допустимыми побочными эффектами. Kawaoka и др. лечили 28 пациентов с раком поджелудочной железы (8 пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы и 20 пациентов после операции на поджелудочной железе) с помощью MUC1-чувствительных CTL и показали, что Медиана выживаемости составила 5,0 месяцев для пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы и 17,8 месяцев для тех, кто перенес операцию по удалению опухоли. Предполагается, что первичная иммунотерапия на основе CTLs может быть использована в качестве адъювантного лечения больных раком поджелудочной железы после операции. Вакцинотерапия против опухолей — это введение в организм пациента опухолевых антигенов для стимуляции специфического противоопухолевого иммунного ответа, ключевым компонентом которого является опухолевый антиген. Вакцины против опухолей включают пептидные вакцины, вакцины из нуклеиновых кислот, рекомбинантные вирусные вакцины, бактериальные вакцины, вакцины из генетически модифицированных опухолевых клеток и вакцины из дендритных клеток (ДК), в зависимости от состава и метода загрузки опухолевого антигена. 1. Пептидные вакцины (1) Целевая вакцина KRAS KRAS мутирует более чем у 90% больных раком поджелудочной железы. В клиническом исследовании фазы I/II синтетические пептиды KRAS вводились пациентам с неоперабельным раком поджелудочной железы, и у двух из пяти пациентов наблюдался иммунный ответ. В другом клиническом исследовании I/II фазы Gjertsen и др. использовали вакцину с мутированным пептидом Ras и гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) в качестве адъюванта для подкожного введения пациентам с распространенным раком поджелудочной железы и успешно индуцировали специфические для пептида Ras иммунные ответы CD8+T у 25 из 43 пациентов. +T иммунный ответ и продемонстрировали долгосрочную память, при этом наблюдалась значительная разница в медиане выживаемости между теми, у кого развился иммунный ответ, и теми, у кого его не было (148 дней против 61 дня, P=0,0002), и никаких серьезных нежелательных явлений. Пациенты с раком поджелудочной железы с мутациями KRAS в кодоне 12, получавшие послеоперационную вакцинотерапию, направленную на специфические для пациента мутации KRAS, один раз в месяц в течение 3 месяцев, имели медиану безрецидивной выживаемости 8,6 месяцев и медиану общей выживаемости 20,3 месяцев. (2) Целевые вакцины против теломеразы Теломераза активируется в более чем 85% случаев протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDA), поэтому для лечения рака поджелудочной железы были разработаны пептидные вакцины, нацеленные на теломеразу. Вакцина против теломеразы (GV1001) представляет собой 16-аминокислотный пептид, полученный из теломеразы человека и способный связываться с несколькими молекулами MHC. В клиническом исследовании фазы I/II GV1001 хорошо переносился пациентами с PDA и улучшал выживаемость. 48 пациентов с неоперабельной PDA получали GV1001 в комбинации с GM-CSF в течение 10 недель, и иммунный ответ наблюдался у 24 из 38 оцениваемых пациентов, причем наибольшая доля иммунных ответов наблюдалась в группе с промежуточной дозой. Медиана выживаемости составила 8,6 месяцев, что было значительно больше по сравнению с группами с низкой и высокой дозой. Исследования III фазы по изучению эффективности GV1001 у пациентов с нерезектабельной КПК включали исследования PrimoVax и Telo Vax, в первом из которых сравнивали GV1001 с гемцитабином, но оно было прекращено из-за отсутствия преимущества в выживаемости. В последнем исследовании сравнивалась эффективность последовательной терапии GV1001 после гемцитабина с одноагентным гемцитабином при местнораспространенном или метастатическом раке поджелудочной железы и не было выявлено значительного преимущества в выживаемости при последовательной комбинированной терапии GV1001 по сравнению с одноагентным гемцитабином. (3) Целевая вакцина против гастрина Регуляция и совместная экспрессия гастрина и рецептора холецистокинина B (CCKBR, CCK-2) наблюдается в линиях клеток поджелудочной железы и ткани КПК человека. Многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, двойное слепое клиническое исследование показало, что лечение 154 пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы, не желающих или не подходящих для химиотерапии, иммуносшитой пептидной вакциной G17 дифтерийного токсоида, созданной на основе аминоконцевой последовательности гастрина G17 и дифтерийного токсоида, привело к почти 1-кратному увеличению средней выживаемости, при этом средняя выживаемость в группах лечения и контроля составила 151 и 82 дня, соответственно (P Это хорошо переносилось, медиана выживаемости составила 151 день и 82 дня в лечебной и контрольной группах соответственно (p < 0,05). Поэтому ожидается, что пептидные вакцины, нацеленные на гастрин, станут новым вариантом лечения рака поджелудочной железы. (4) Вакцина, нацеленная на сурвивин Сурвивин является членом семейства ингибиторов апоптоза со значительной антиапоптотической активностью, и его высокая экспрессия наблюдается в большинстве тканей аденокарциномы, включая аденокарциному поджелудочной железы. Иммунометрический мониторинг показал, что вакцина вызвала сильный специфический иммунный ответ против сурвивина и что болезнь прогрессировала после того, как пациент прекратил иммунотерапию. В другом исследовании пептид сурвивина был объединен с ИФН-α для иммунизации шести пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы, а анализы на тетрамеры и ELISPOT показали специфический иммунный ответ более чем у половины пациентов, что часто приносило клиническую пользу. Однако эффективность этой вакцины была продемонстрирована лишь на небольшом количестве пациентов и ограничена HLA-A2+ пациентами, которые могут получить пользу. (5) HSP-пептидные вакцины Белки теплового шока (HSP) широко представлены у всех видов животных в качестве молекулярных шаперонов и участвуют в поддержании стабильности пептидов во время их переноса. В доклинических исследованиях опухолевые HSP-пептидные комплексы вызывали мощную противоопухолевую иммунную активность. HSP96-пептидные комплексы из резецированной опухолевой ткани стали первой противоопухолевой вакциной. 10 пациентов с хирургически резецированной КПК, не получавших адъювантной лучевой терапии, были включены в клиническое исследование I фазы и получали аутологичную иммунотерапию HSP96-пептидным комплексом четыре раза в неделю. Медиана выживаемости составила 2,2 года. TRICOM - это поксвирусная вакцина, несущая ко-стимулирующие молекулы (B7-1, ICAM-1 и CD58), которая использовалась в исследовании I фазы у 10 пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы. Медиана выживаемости составила 6,3 месяца у пациентов, получавших иммунотерапию, и была значительно больше у пациентов, у которых развился антиген-специфический иммунный ответ, по сравнению с теми, у кого его не было (15,1 против 3,9 месяцев, p=0,002). В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, включавшем 255 пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, PANVAC-V, вакцина из вируса коровьей оспы, несущая ко-стимулирующие молекулы и экспрессирующая антигены CEA и MUC1, к сожалению, сравнивалась со стандартной химиотерапией на основе гемцитабина, и показала, что лечение вакциной не улучшает общую выживаемость пациентов. 3. Вакцина против Listeria monocytogenes Способность L. monocytogenes вызывать сильный, множественный, клеточно-опосредованный приобретенный иммунный ответ обусловлена их внутриклеточным жизненным циклом и in vivo нацеленностью на ДК. L. monocytogenes дикого типа не подходит для использования в опухолевых вакцинах, а штаммы L. monocytogenes, которые могут быть использованы в вакцинах (actA/ΔinlB), были разработаны и поступили в клинические исследования. Он не только обладает лучшим профилем безопасности, но и сохраняет свойства штамма дикого типа. Клинические исследования показали, что у пациентов с мезотелиомой, раком яичников, немелкоклеточным раком легких и раком поджелудочной железы с метастазами в печень введение вакцины из штамма L. monocytogenes (actA/ΔinlB), несущей мезотелин, привело к выживанию в течение 15 месяцев и более у 37% пациентов, половина из которых страдала метастатическим раком поджелудочной железы, а иммунологический анализ показал, что у этой группы пациентов можно наблюдать В этой группе пациентов наблюдались антиген-специфические Т-клеточные ответы. На основании этих результатов была разработана фаза II клинического исследования вакцины Listeria monocytogenes, экспрессирующей мезотелин, для лечения метастатического рака поджелудочной железы. 4. Дендритные клеточные вакцины Дендритные клетки, как специализированные антигенпрезентирующие клетки, могут эффективно активировать Т-клетки для производства Т-клеток памяти и запускать антигенспецифические иммунные ответы. Некоторые исследовательские группы пытались выделить дендритные клетки пациентов и нагрузить их опухолеассоциированными антигенами, мРНК, кодирующей опухолеассоциированные антигены, или мРНК, полученной из опухоли, in vitro, а затем перелить их пациентам. Безопасность и эффективность лечения дендритноклеточной вакциной пациентов с раком поджелудочной железы была продемонстрирована в 2 клинических исследованиях. В первом клиническом исследовании I/II фазы 12 пациентов с раком поджелудочной железы или желчных протоков после операции лечили вакциной из дендритных клеток, нагруженной MUC-1 in vitro, и наблюдали за ними более 4 лет после иммунотерапии. В другом клиническом исследовании вакцина из дендритных клеток использовалась отдельно или в комбинации с клетками LAK, вместе с гемцитабином и или S1 у 49 пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы. Из них двое пациентов достигли полной ремиссии, пятеро - частичной ремиссии, а у 10 пациентов наблюдалась стабильная болезнь с медианой выживаемости 360 дней. Таким образом, комбинация иммунотерапии на основе дендритных клеток и химиотерапии хорошо переносилась при лечении пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы, а эффективность должна быть подтверждена дальнейшими исследованиями. 5. цельноклеточная вакцина Цельноклеточная вакцина относится к опухолевым клеткам, которые были подвергнуты радиации или другим видам лечения и потеряли способность к пролиферации, но их иммуногенность все еще сохраняется и может быть воспринята антигенпредставляющими клетками организма, вызывая противоопухолевый иммунный ответ. Вакцины из цельных клеток способны однозначно экспрессировать множество опухолевых антигенов, что позволяет избежать ограничений, связанных с поиском специфических опухолевых антигенов для применения вакцин. Поскольку они имеют большинство общих опухолевых антигенов для линии опухолевых клеток, доставка иммунных антигенов к специфическим Т-лимфоцитам антигенпрезентирующими клетками (APCs) при ограничении MHC определяется хозяином, поэтому вакцинные клетки могут быть либо аутологичными опухолевыми клетками, либо аллогенными опухолевыми клетками. Аутологичные опухолевые вакцины требуют выделения достаточного количества опухолевой ткани от пациента, что в определенной степени ограничивает их применение. Использование аллогенных опухолевых вакцин позволяет избежать необходимости выделения опухолевой ткани от пациентов, что позволяет пациентам, не имеющим доступа к аутологичной опухолевой ткани, получать опухолевые вакцины, а также обеспечивает массовое производство и лучший контроль качества, позволяя большему количеству пациентов участвовать в крупных клинических исследованиях. Две аллогенные цельноклеточные вакцины находятся в стадии клинического исследования у пациентов с КПК. (1) Аллогенные цельноклеточные вакцины, секретирующие ГМ-КСФ Современные аллогенные цельноклеточные вакцины в основном представляют собой опухолевые вакцины, модифицированные геном ГМ-КСФ (GVAX). Первая цельноклеточная противоопухолевая вакцина, используемая для лечения рака поджелудочной железы (Pancreatic GVAX), содержит две аллогенные клеточные линии рака поджелудочной железы человека, генетически модифицированные для экспрессии ГМ-КСФ. Исследования I фазы показали, что 14 больных с пациентов с раком поджелудочной железы 1, 2 или 3 стадии получали различные дозы аллогенной опухолевой вакцины GM-CSF после панкреатикодуоденэктомии, а 12 пациентов продолжали адъювантную радиотерапию в течение 6 месяцев. Шесть пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания через 1 месяц после окончания адъювантной терапии, получили до трех дополнительных доз иммунотерапии. Аллогенная цельноклеточная вакцина на основе ГМ-КСФ, использованная в данном исследовании, имела хороший профиль безопасности, не наблюдалось токсичности, ограничивающей дозу, а у трех пациентов, получивших промежуточную дозу, наблюдалась реакция гиперчувствительности замедленного типа против аутологичных опухолевых клеток, и выживаемость без болезни у этих трех пациентов оказалась продолжительной, причем выживаемость без болезни составила не менее 25 месяцев после постановки диагноза. В другом клиническом исследовании II фазы 60 пациентов, перенесших операцию по поводу рака поджелудочной железы, получили начальную иммунотерапию вакциной против опухоли, секретирующей GM-CSF, через 8-10 недель после операции, затем адъювантную радиотерапию на основе 5-FU, а пациенты, у которых после радиотерапии болезнь не прогрессировала, получили иммунотерапию повторно. Медиана выживаемости без болезни составила 17,3 месяца (95% ДИ, 14,6-22,8 месяца), а медиана общей выживаемости - 24,8 месяца (95% ДИ, 21,2-31,6 месяца), а мезотелин-специфические Т-клеточные ответы, вызванные после иммунотерапии, были связаны с выживаемостью без болезни у пациентов. Клиническое исследование II фазы, сравнивающее аллогенную опухолевую вакцину GM-CSF отдельно или последовательно после циклофосфамида для лечения метастатического рака поджелудочной железы, показало, что из 50 пациентов, включенных в исследование, 30 пациентов получили опухолевую вакцину CG8020/CG2505, а 20 пациентов получили внутривенную химиотерапию циклофосфамидом 250 мг/м2 за 1 день до лечения опухолевой вакциной. Побочные эффекты, связанные с лечением, были незначительными, у некоторых пациентов, получавших иммунотерапию CG8020/CG2505, были выявлены усиленные ответы против мезотелин-специфических Т-клеток, а иммунотерапия, модулированная циклофосфамидом, у пациентов с устойчивым к гемцитабину раком поджелудочной железы приводила к медиане выживаемости, сходной с таковой при химиотерапии. Недавнее рандомизированное клиническое исследование II фазы вакцины GVAX в комбинации с другой вакциной, CRS-207, аттенуированной вакциной против Listeria monocytogenes, генетически модифицированной для экспрессии мезотелина, показало положительные результаты. 90 пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы были рандомизированы на 2 группы, получавшие 2 дозы CY/GVAX (циклофосфамид вводился за 1 день до GVAX). лечение с последующим последовательным введением 4 доз вакцины CRS-207 или 6 доз CY/GVAX. Результаты промежуточного анализа показали, что комбинация двух вакцин увеличила медиану выживаемости пациентов (6,1 против 3,9 месяцев, P=0,011), особенно для пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, которые получили 2 или более предшествующих линий терапии (5,1 против 3,7 месяцев, P=0,011). (2) Вакцина algenpantucel-L Еще одно клиническое исследование II фазы аллогенной опухолевой вакцины algenpantucel-L (NewLink Genetics Corporation, Ames, IA) для адъювантного лечения рака поджелудочной железы показало, что 70 пациентов с раком поджелудочной железы получили послеоперационную адъювантную радиотерапию на основе гемцитабина и 5-ФУ и иммунотерапию algenpantucel-L. Медиана наблюдения составила 21 месяц, а 1-летняя выживаемость без болезни - 62%, 1-летняя выживаемость - 86%. Это позволяет предположить, что добавление иммунотерапии альгенпантуцелем-L к стандартной адъювантной радиотерапии может улучшить выживаемость пациентов. В настоящее время проводится несколько многоцентровых клинических исследований III фазы для дальнейшего изучения вопроса о том, улучшает ли комбинация альгенпантуцела-L с химиотерапией выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы. Хотя результаты клинических исследований показывают захватывающие результаты применения иммунотерапии в лечении рака поджелудочной железы, большинство клинических исследований не показали значительной эффективности и существенного улучшения выживаемости пациентов. Недостаточная эффективность иммунотерапии была связана с многочисленными иммуносупрессивными механизмами у пациентов, поэтому сочетание нескольких вакцин для разрушения иммуносупрессии в микроокружении опухоли может улучшить иммунотерапию рака поджелудочной железы. Оптимизация комбинации радиотерапии и иммунотерапии также является важным направлением иммунотерапии рака поджелудочной железы.