(a) Мета-анализ двухлекарственной комбинированной схемы лечения гемцитабином Мета-анализ 4465 пациентов с распространенным раком поджелудочной железы, проведенный в 15 рандомизированных исследованиях, поддержал комбинированную схему лечения гемцитабином (GEM+X) для лечения распространенного рака поджелудочной железы. В данном мета-анализе препаратами в комбинации с гемцитабином были 5-ФУ, ФДР, капецитабин, иринотекан, топотекан, пеметрексед, цисплатин и оксалиплатин. Результаты показали значительное преимущество в выживании: риск смерти снизился на 9% при использовании схемы GEM+X (HR=0,91; P=0,004); риск смерти снизился на 15% при использовании платины (HR=0,85; P=0,01); риск смерти снизился на 10% при использовании флуороурацила (HR=0,9; P=0,03); риск смерти не снизился при использовании иринотекана, топотекана и пеметрекседа (HR=0,99). риск смерти (HR=0,99); дальнейший анализ показал, что пациенты в хорошем физическом состоянии (высокий балл KPS), получавшие комбинированную схему лечения, значительно снижали риск смерти (HR=0,76; P<0,0001). Авторы пришли к выводу, что комбинированные режимы химиотерапии на основе гемцитабина привели к повышению выживаемости пациентов в хорошем физическом состоянии и отсутствию преимущества выживаемости для пациентов в плохом физическом состоянии. (ii) рандомизированное клиническое исследование III фазы гемцитабина в комбинации с оксалиплатином GERCOR /GISCAD, 313 пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком поджелудочной железы были рандомизированы на 2 группы; группа GemOx (157 пациентов): гемцитабин 1000 мг/м2 d1 + оксалиплатин 100 мг/м2 d2 с повторением каждые 2 недели; группа Gem (156 пациентов): гемцитабин 1000 мг/м2 d2. Показатели эффективности (RR) в группах GemOx и Gem составили 26,8% и 17,3% (P=0,04), соответственно, с показателями клинической пользы 38,2% и 26,9% (P=0,03), и медианой времени без прогрессирования (mTTP) 5,0 и 3,7 месяцев (P=0,04); медиана времени выживания (MST) была увеличена в группе GemOx по сравнению с группой Gem и составила 9,5 месяцев. Группа GemOx в целом переносилась лучше, при этом частота токсических реакций III-IV класса увеличилась по сравнению с группой Gem; частота снижения тромбоцитов составила 14,0% и 3,2%, частота рвоты - 8,9% и 3,2%, а частота неврологических симптомов - 19,1% и 0%, соответственно. Частота неврологических симптомов составила 19,1% и 0% соответственно. (iii) Гемцитабин в комбинации с капецитабином В Европейском III рандомизированном клиническом исследовании сравнивалась схема гемцитабина в комбинации с капецитабином (GemCap) с одноагентным гемцитабином (Gem) у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы; 319 пациентов были рандомизированы в группу GemCap (Gem: 1000 мг/м2 d1, 8; Cap: 650 мг/м2 bid d1-14; повторение каждые 3 недели) и в группу GemCap. Группа Gem (Gem: 1000 мг/м2; один раз в неделю; перерыв на 1 неделю в течение 7 недель; затем один раз в неделю в течение 3 недель, повторяется каждые 4 недели); МГТ составила 8,7 месяцев в группе GemCap и 7,2 месяцев в группе Gem (p=0,234); пациенты в лучшем физическом состоянии (оценка KPS 90-100 баллов) имели значительно более длительную МГТ в группе GemCap, чем в группе GemCap. МГТ была значительно дольше в группе Гема, чем в группе Гема, с МГТ 10,1 месяца и 7,4 месяца соответственно (p=0,014); побочные эффекты были схожи в обеих группах, при этом наиболее распространенной токсической реакцией III - IV класса было снижение нейтрофилов. В рандомизированном клиническом исследовании Cunningham's III, сравнивающем схему лечения гемцитабином в сочетании с капецитабином (GEM-CAP) с одноагентным гемцитабином (GEM) при распространенном раке поджелудочной железы, 563 пациента были рандомизированы в группу GEM-CAP (267) и группу GEM (266). В группе GEM-CAP эффективность была значительно выше, чем в группе GEM, - 19,1% и 12,4%, соответственно (P=0,034); в группе GEM-CAP улучшилось время выживаемости без прогрессирования (HR=0,78; P=0 .004) и наблюдалась тенденция к улучшению выживаемости (HR=0,86; P=0,08). (iv) Гемцитабин в комбинации с цисплатином Вопрос о том, превосходит ли гемцитабин в комбинации с цисплатином один гемцитабин, является спорным. В исследовании GIP-1, сравнивающем одноагентный гемцитабин с гемцитабином в комбинации с цисплатином и 199 случаев в комбинированной группе; одноагентная группа: гем 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с 1 неделей перерыва, затем 1 раз в неделю в течение 3 недель, повторяется каждые 4 недели; комбинированная группа: гемцитабин как в одноагентной группе; DDP: 25 мг/м2, d1, 8, 15; повторяется каждые 4 недели; эффективность Обе группы были схожи: 10,1% и 12,9% в группах с одним агентом и комбинацией соответственно (p=0,37); mPFS составила 3,9 и 3,8 месяца соответственно (p=0,8); MST составила 8,3 и 7,2 месяца соответственно (p=0,37); негематологическая токсичность была схожа в обеих группах, тогда как гематологическая токсичность была более выражена в группе комбинации. Другое рандомизированное клиническое исследование показало, что комбинация может превосходить один гемцитабин. 195 пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком поджелудочной железы были рандомизированы в группы гемцитабина в сочетании с цисплатином (GemCis) и одного агента (Gem); специфическая дозировка группы GemCis: Gem1000 мг/м2 + DDP50 мг/м2, d1, 15, повторяется каждые 4 недели; группа одного агента Gem Специфическое дозирование: Gem1000 мг/м2, d1, 15, повторяется каждые 4 недели. Результаты показали, что как mPFS, так и MST были более продолжительными в комбинированной группе, с mTTP 5,3 месяца против 3,1 месяца (HR=0,75; P=0,053) и MST 7,5 месяца против 6,0 месяца (HR=0,80; P=0,15), а частота токсических реакций III-IV класса была более 15% в обеих группах; авторы заключили, что, хотя статистической разницы не было достигнуто, результаты исследования поддерживают использование комбинированной схемы. (v) Гемцитабин в комбинации с S1 В 2011 году ASCO сообщила окончательные результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования, в котором приняли участие 106 пациентов с нерезектабельным местно-распространенным и метастатическим раком поджелудочной железы и были рандомизированы в группу монотерапии гемцитабином и группу гемцитабина в комбинации с S1. GEM 1000 мг/м2, 30 мин, внутривенно, d1, 8, 15, повтор каждые 4 недели в группе одного агента и GEM 1000 мг/м2, 30 мин, внутривенно, d1, 15 + S1 40 мг/м2, bid, d1-14, повтор каждые 4 недели в группе комбинации. 58% пациентов в группе одного агента получали терапию S1 после прогрессирования заболевания. OS составила 8,8 месяцев (95% ДИ: 7,0-10,6) и 13,5 месяцев (95% ДИ: 7,0-10,6) в двух группах, соответственно, статистически незначимая разница (P=0,104); 1-летняя выживаемость составила 30,2% и 50,8%, соответственно, статистически значимая разница (P=0,031). Исследователи пришли к выводу, что увеличение OS не достигло статистической значимости из-за небольшого размера выборки, что позволяет предположить, что гемцитабин в комбинации с S1 может быть стандартной схемой химиотерапии первой линии при распространенном раке поджелудочной железы. Другие многолекарственные комбинированные схемы химиотерапии Многоцентровое клиническое исследование III фазы, в котором 52 пациента с распространенным раком поджелудочной железы лечились четырехлекарственной комбинированной схемой (PEFG) на основе гемцитабина, а 47 получали одноагентную химиотерапию гемцитабином. Группа pEFG: DDP 40 мг/м2 d1, EPI 40 мг/м2 d1, GEM 600 мг/м2 d1,8, 5-FU 200 мг/м2/d civ d1-28, повторяли каждые два дня. Повторите через 4 недели. В группе одного агента: GEM 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с перерывом в 1 неделю, затем 1 раз в неделю в течение 3 недель, повторяя каждые 4 недели. выживаемость без прогрессирования составила 60% и 28% (HR=0,46), 1-летняя выживаемость - 38,5% и 21,3% (HR=0,68), а эффективность - 38,5% и 8,5% (P=0,68) в группах PEFG и одного агента соответственно через 4 месяца. 8,5% (P=0,0008); частота нейтропении III-IV класса и снижения тромбоцитов была выше в группе ПЭФГ, чем в группе одного препарата (P<0,0001). Исследователи пришли к выводу, что схема PEFG может быть использована для лечения распространенного рака поджелудочной железы. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы, результаты которого были представлены на ASCO 2010, для лечения метастатического рака поджелудочной железы использовался препарат FOLFIRIOX, состоящий из 5-ФУ/ЛВ, иринотекана и оксалиплатина, или одноагентный гемцитабин. В общей сложности 342 пациента были включены и рандомизированы в группу FOLFIRIOX (OXA 85 мг/м2 d1+IRI 180 мг/м2 d1+LV 400 мг/м2d1+5-FU 400 мг/м2 iv d1, 2400 мг/м2 civ46h; q2w) и группу Gem (Gem: 1000 мг/м2; 1 раз в неделю; перерыв на 1 неделю в течение 7 недель; затем 1 раз в неделю в течение 3 недель, повторяется каждые 4 недели). Частота токсических реакций III-IV класса в обеих группах составила 12,3% и 1,6% для диареи, 15,6% и 6,3% для тошноты и 17,2% и 6,3% для рвоты, соответственно. 17,2% и 6,3%, недомогание 24% и 14,3%, нейтропения 47,9% и 19,2% и фебрильный гранулоцитоз 5,7% и 0%, соответственно. Данное исследование показывает, что схема FOLFIRIOX превосходит одноагентный гемцитабин по OS, PFS и эффективности, при управляемой токсичности, и может стать новым стандартом лечения метастатического рака поджелудочной железы с высоким баллом PS. Комбинация молекулярно-направленных агентов (i) Гемцитабин в комбинации с эрлотинибом В международном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании III фазы 569 больных распространенным раком поджелудочной железы были рандомизированы в группы гемцитабина в комбинации с эрлотинибом (G+E) и гемцитабина в комбинации с плацебо (G+P). mPFS была значительно больше в группе G+E, 3,75 и 3,55 месяца соответственно (HR= В группе G+E mPFS была значительно длиннее - 3,75 и 3,55 месяца (HR=0,77; P=0,004); выживаемость также была значительно длиннее (HR=0,82), с MST 6,24 и 5,91 месяца (P=0,038); 1-летняя выживаемость составила 23% и 17% (P=0,023); не было статистической разницы в эффективности между двумя группами, но в группе G+E было больше людей со стабильным заболеванием, чем в группе G+P. Осложнения и общая выживаемость были дополнительно представлены в этом исследовании на ASCO 2010. ECOG часто был выше у пациентов в возрасте ≥65 лет (P=0,009), а индекс коморбидности Charlson (CCI) часто был >0 у пациентов в возрасте ≥65 лет (P=0,02), а комбинация эрлотиниб значительно продлевала выживаемость у пациентов в возрасте <65 лет (HR=0,73; P=0,01) и CCI> (HR=0,71; P=0,03). (ii) Гемцитабин в комбинации с бевацизумабом В клиническом исследовании III фазы CALGB 80303 590 пациентов с распространенным заболеванием были рандомизированы в группу гемцитабина в комбинации с бевацизумабом и группу гемцитабина в комбинации с плацебо. Комбинированной группе назначали GEM 1000 мг/м2, d1, 8, 15 + Bev 10 мг/кг, d1, 5, повторяя каждые 4 недели; гемцитабин в комбинированной группе плацебо назначался как в комбинированной группе. Комбинация бевацизумаба не продлила общую выживаемость, 5,7 месяцев и 6,0 месяцев в двух группах, но продлила выживаемость в местнораспространенных случаях и у пациентов с хорошим функциональным статусом (PS=0), с p-значениями 0,009 и 0,0001, соответственно. исследование показало, что добавление бевацизумаба у некоторых избранных пациентов продлило выживаемость. (iii) Гемцитабин в комбинации с цетуксимабом Исследование SWOG S0205, сравнивающее гемцитабин в комбинации с цетуксимабом (G+C) и только гемцитабин при распространенном раке поджелудочной железы G+C: Гем: 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с перерывом в 1 неделю, затем один раз в неделю в течение 3 недель, повторяется каждые 4 недели; C225: первая доза 400 мг/м2, затем 250 мг/м2, повторяется еженедельно; один агент C225: 400 мг/м2 для первой дозы и 250 мг/м2 для следующей дозы, повторялось еженедельно; GEM в группе одного препарата вводился как в группе комбинации. Всего было включено 766 пациентов. Результаты: MST, 6,5 месяцев в группе комбинации и 6,0 месяцев в группе одного агента (p=0,14); mPFS 3,5 месяца и 3,0 месяца соответственно (p=0,058); эффективность 7,0% в обеих группах; частота токсичности III-IV класса 14,0% и 11,0% соответственно. Результаты этого рандомизированного исследования III фазы показали, что токсические реакции комбинации C225 были переносимы, наблюдалась тенденция к продлению МГТ и mPFS, но разница не достигла статистической значимости. (iv) Гемцитабин в комбинации с бевацизумабом и эрлотинибом (исследование AviTA) В исследовании AviTA, о котором ASCO сообщило в 2008 году, 607 пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, которые не получали предшествующей химиотерапии и имели показатель KPS 60-100, были рандомизированы для получения комбинации из трех препаратов — гемцитабина, эрлотиниба и бевацизумаба (GEB) и комбинации из двух препаратов — гемцитабина и эрлотиниба (GEP). GEB: гемцитабин 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с перерывом в 1 неделю, затем 1 раз в неделю в течение 3 недель, повторяется каждые 4 недели; эрлотиниб 100 мг/сут; бевацизумаб 5 мг/кг, повторяется каждые 2 недели. Результаты: показатели эффективности составили 13,5% и 8,6%, MST 7,1 и 6,0 месяцев (p=0,21) и mPFS 4,6 и 3,6 месяцев (p=0,002) для двух групп соответственно. Исследование показало, что группа тройного препарата имела значительное преимущество по эффективности и mPFS, с тенденцией к продлению MST. (v) Гемцитабин в комбинации с сорафенибом (исследование BAYPAN) В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании III фазы, о котором ASCO сообщило в 2011 году, сравнивая гемцитабин в комбинации с сорафенибом (группа GS) и гемцитабин в комбинации с плацебо (группа GP) для первой линии лечения распространенного рака поджелудочной железы, 104 пациента были рандомизированы в группу GS после приема Gem1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с перерывом в 1 неделю. После лечения препаратом Gem1000mg/m2 один раз в неделю в течение 3 недель с перерывом в 1 неделю + Sorafenib 400mg/day, 104 пациента были рандомизированы в группу GS (Gem1000mg/m2 один раз в неделю в течение 3 недель с перерывом в 1 неделю + Sorafenib 400mg/day) и группу GP (Gem1000mg/m2 один раз в неделю в течение 3 недель с перерывом в 1 неделю + плацебо) с конечной точкой исследования PFS. К среднему сроку наблюдения 27,7 месяцев у 98 пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания, а у 86 — прогрессирование болезни. пациентов умерли. Разница в PFS и MST между двумя группами не была статистически значимой; PFS составила 3,8 месяца в группе GS по сравнению с 5,6 месяца в группе GP, p=0,601; MST составила 8,5 месяца в группе GS по сравнению с 9,2 месяца в группе GP, p=0,146. Это говорит о том, что добавление сорафениба не привело к улучшению выживаемости пациентов. В клиническом исследовании II фазы, проведенном Ротенбергом и др., лечение гемцитабином пациентов с резистентным к 5-ФУ распространенным раком поджелудочной железы привело к паллиативным результатам, таким как облегчение боли и улучшение показателей KPS. Преимущества. В исследовании II фазы пациенты с распространенным раком поджелудочной железы, прогрессировавшим после стандартных схем первой линии терапии гемцитабином, получали лечение препаратом GEMOX (GEM + OXA), эффективность которого составила 22,6%, TTP — 4,2 месяца и MST — 6 месяцев, показав, что схема GEMOX обладает лучшей противоопухолевой активностью и более мягкими побочными эффектами. В рандомизированном клиническом исследовании II фазы, проведенном корейскими учеными, сравнивались модифицированная схема FOLFIRI и модифицированная схема FOLFOX для лечения резистентного к гемцитабину распространенного рака поджелудочной железы; был включен 61 пациент, 31 в группе mFOLFORI и 30 в группе mFOLFOX, с 6-месячной выживаемостью 27% и 30%, контролем заболевания 23% и 17% и MST Исследование показало, что обе схемы обладают умеренной противоопухолевой активностью и переносимыми побочными эффектами. CONKO-003, клиническое исследование III фазы, оценивающее 5-FU/кальций фолиновой кислоты в сравнении с 5-FU/кальций фолиновой кислоты в комбинации с оксалиплатином при раке поджелудочной железы, устойчивом к гемцитабину, завершило набор участников, и в настоящее время проводится последующее наблюдение, дающее многообещающие результаты. У пациентов с раком поджелудочной железы 41 пациент был включен в исследование в 3 центрах и получал PEP02 120 мг/м2, вводимый внутривенно в течение 90 минут, с повторением каждые 3 недели; уровень эффективности составил 5%, уровень контроля заболевания составил 50%; PFS составил 9 недель, MST составил 21,6 недели и 3-месячная выживаемость составила 75%; исследование достигло ожидаемой 3-месячной выживаемости ≥65%, и исследователи пришли к выводу, что липосомы иринотекана были эффективны в отношении пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы с KPS ≥70 является эффективным и имеет переносимые побочные эффекты. В ретроспективном анализе, также проведенном на ASCO 2011, FOLFIRI использовался в качестве режима второй или третьей линии для лечения пациентов с рецидивирующим раком поджелудочной железы, получавших гемцитабин в комбинации с платиной; всего в анализ было включено 70 пациентов, из которых 24 получили лечение первой линии, 40 — второй линии и 6 — более третьей линии; показатель контроля заболевания составил 44,3%, с 5 PR и 26 SD; mTTP составил 3,0 и mTTP составил 3,0. mTTP составила 3,2 месяца, а MST — 6,7 месяцев, в то время как у пациентов в плохом физическом состоянии (PS=2) TTP и OS были значительно короче — 0,9 месяцев (p<0,001) и 2,5 месяцев (p=0,001) соответственно; анализ исследования показал, что схема FOLFIRI была лучшим вариантом для пациентов в хорошем физическом состоянии (PS=0-1) при повторном лечении. режим. В целом, бесспорно, что химиотерапия или добавление таргетной терапии может принести пользу пациентам с местнораспространенным и метастатическим раком поджелудочной железы. Гемцитабин остается золотым стандартом лечения распространенного рака поджелудочной железы. Многочисленные рандомизированные исследования III фазы или мета-анализы показали, что комбинированные схемы на основе гемцитабина превосходят одноагентный гемцитабин, особенно у пациентов с лучшим функциональным статусом. Подавляющее большинство одноагентных или комбинированных схем лечения во второй и третьей линии обеспечивают определенный клинический эффект только у пациентов с хорошим физическим статусом (KPS ≥ 70, PS0-1). Молекулярно-направленные препараты в настоящее время являются горячей темой исследований. Было показано, что эрлотиниб (в комбинации с гемцитабином) является единственным молекулярно-направленным препаратом, который продлевает выживаемость у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы по сравнению с одним только гемцитабином, в то время как другие молекулярно-направленные препараты, такие как бевацизумаб и цетуксимаб для лечения распространенного рака поджелудочной железы, также показали признаки повышения эффективности и продления mPFS и MST, что может привести к будущим исследованиям. Прорывной прогресс может быть достигнут в будущих исследованиях.