В 2011 году Европейское общество репродукции человека и эмбриологии опубликовало первый консенсус по проблеме плохого ответа яичников и представило диагностические критерии ESHRE для ПОР, также известные как Болонские критерии. Диагностические критерии обеспечивают руководство для однородности и стандартизации исследований в области ПОР. Однако после клинического применения Болонских критериев в последние годы некоторые недостатки критериев стали предметом углубленного рассмотрения, и возникли разногласия по поводу необходимости пересмотра критериев. В этой статье мы расскажем о текущем использовании и исследовании Болонских критериев в контексте сложившейся ситуации.
1. Предпосылки консенсуса по ПОР
ПОР — это состояние слабого ответа яичников на стимуляцию гонадотропинами, характеризующееся, главным образом, низким развитием фолликулов в циклах стимуляции яичников, низким пиковым уровнем эстрогена в крови, высоким процентом отмены цикла, низким количеством полученных яйцеклеток и низким уровнем клинической беременности. По литературным данным, частота встречаемости ПОР составляет от 9% до 24%. Патофизиологические механизмы ПОР до конца не изучены, а возникновение многих непредвиденных ПОР в процессе лечения стало сложной клинической проблемой. Поэтому прогнозирование и лечение ПОР стало актуальной темой исследований в области стимулирования овуляции при вспомогательных репродуктивных технологиях.
Однако исследования по ПОР до публикации консенсуса ESHRE находились в запутанном состоянии с низкой однородностью и низким уровнем достоверности, прежде всего из-за отсутствия международно принятых определений и диагностических критериев ПОР. Например, до 2011 года было проведено 47 рандомизированных контролируемых исследований ПОР, но при этом использовалось 41 различное определение, а одна исследовательская группа даже использовала два определения ПОР одновременно. Более того, ни один из критериев в рамках этих 41 определений не использовался более чем в 50% исследований, а возраст и количество фолликулов в синусах (AFC) были включены в качестве критериев только в 9% исследований [4].
После различных обращений, в 2011 году ESHRE предложила первые международные диагностические критерии ПОР, также известные как Болонские критерии. О популярности этой темы исследования свидетельствует 98 цитирований критериев после их предложения до настоящего времени. Болонские критерии помогли преодолеть трудности предыдущих исследований ПОР, определив популяционные критерии включения в рандомизированные контролируемые исследования и мета-анализы ПОР, заложив основу для однородности и стандартизации будущих исследований ПОР.
2. Болонские критерии
2.1 Болонские критерии в консенсусе по ПОР, предложенном ESHRE в 2011 году
(1) Преклонный возраст (≥40 лет) или наличие других факторов риска гипореактивности яичников.
(2) POR в предыдущем цикле экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (≤3 яйцеклеток, полученных с помощью обычного протокола стимуляции).
(3) Аномальный тест на функцию овариального резерва [АФК <5-7 или антимюллеров гормон (АМГ) <0,5-1,1 мкг/л]. Диагноз POR ставится при наличии хотя бы 2 из 3 вышеперечисленных критериев, а прямой диагноз ставится, если пациентка прошла 2 цикла стимуляции яичников в максимальной дозе и у нее все еще наблюдается POR. По определению, ПОР отражает реактивность яичников, поэтому для постановки диагноза необходим как минимум один цикл стимуляции. Однако пациенткам старше 40 лет в сочетании с аномальным тестом на функцию резерва яичников стимуляция яичников была заменена как признак недостаточной функции резерва яичников, поэтому такие пациентки определяются как имеющие ожидаемую ПОР. Болонские критерии хорошо сочетают в себе 3 основных клинических признака с простотой, четкостью определения и воспроизводимостью, но их целесообразность и обоснованность должны быть подтверждены большим количеством проспективных клинических исследований. 2.2 Отсекающие значения Болонских критериев 2.2.1 Возраст Болонские критерии подчеркивают важность возраста для функции овариального резерва у женщин. Исследование, включавшее 3825 женщин с корреляцией между возрастом и плохим ответом яичников, показало, что частота ПОР увеличивается с возрастом. У женщин старше 40 лет частота ПОР достигала 50% [5]. Однако некоторые женщины преклонного возраста от 40 до 42 лет все еще могут производить достаточное количество фолликулов и яйцеклеток, в то время как некоторые более молодые женщины не защищены от ПОР [4]. Таким образом, пожилой возраст (≥40 лет) может быть наиболее значимым фактором риска ПОР, но для подтверждения диагноза он должен сочетаться с другими клиническими проявлениями. Выбор 40 лет в качестве критериального значения до сих пор остается спорным. Возраст является лучшим предиктором качества яйцеклеток и наиболее важным независимым фактором, влияющим на наступление беременности. Возраст также является единственным предиктором частоты живорождения [6-7]. В норме резкое снижение фолликулярного пула происходит в возрасте около 37 лет [8]. Однако при проведении циклов стимуляции ЭКО значительного снижения овариальной реактивности не происходит до 43 лет, а частота плохого ответа яичников составляет Другие факторы риска, кроме POR, предложенные консенсусом ESHRE, включают: генетические или приобретенные нарушения, влияющие на резервную функцию яичников и ответ на стимуляцию яичников, такие как аномалии числа и структуры хромосом, генетические мутации (например, синдром Таннера и мутации в гене FMR1); предыдущий анамнез воспалительных заболеваний органов малого таза, эндометриоза и хирургического вмешательства по поводу кист яичников. История радиотерапии (особенно алкилирующих химиотерапевтических агентов) также может привести к различной степени недостаточности яичников. Укороченные менструальные циклы также являются фактором риска ПОР. Факторы риска гипореактивности яичников все еще остаются спорными, поэтому консенсус ESHRE не имеет очень подробного определения [19]. По мере накопления и подтверждения новых данных необходимо дальнейшее уточнение соответствующих факторов риска для дальнейшего пересмотра критериев ПОР. Конечно, бесспорно, что ни один фактор риска не может прямо и точно предсказать ПОР, и поэтому консенсус ESHRE предлагает диагностировать ПОР у лиц в возрасте <40 лет с историей по крайней мере 1 предыдущего цикла традиционной стимуляции пор в сочетании с историей аномального теста функции овариального резерва в группе высокого риска с низким ответом яичников. 3. Однородность популяции, включенной в Болонские критерии В ответ на консенсус ESHRE о том, что ПОР может быть диагностирован при соответствии, по крайней мере, 2 из 3 критериев, был поднят очень острый вопрос о том, действительно ли диагностические критерии ПОР могут гарантировать отбор высоко однородной популяции ПОР в будущих исследованиях. Поскольку критерием является 2 из 3, пациенты, отобранные по этому критерию, могут иметь 8 различных подтипов. Кроме того, Болонские критерии больше сосредоточены на количестве яйцеклеток, чем на их качестве, но клинический прогноз связан не только с количеством извлеченных яйцеклеток, но и с их качеством. Поэтому существует возможность различий в исходном и различном клиническом прогнозе в клинических исследованиях ПОР, что приводит к потенциальной предвзятости [20]. В ответ на клиническую неоднородность, определяемую ПОР, было высказано предположение, что в будущих РКИ-исследованиях необходимо применять стратифицированные рандомизированные контролируемые исследования для облегчения отбора однородных популяций с более точными и простыми критериями. Однако такие ограниченные РКИ могут привести к нерандомизации при стратификации и увеличить систематическую ошибку, а включение стратифицированной рандомизации также значительно увеличивает операционную сложность РКИ. Его обоснованность еще предстоит определить в ходе дальнейших исследований. 4. Перспективы клинических исследований ПОР с использованием Болонских критериев До настоящего времени Болонские критерии ESHRE служили хорошим ориентиром для клинических исследований ПОР, но они также выявили недостаточную однородность популяции, включенной в критерии ПОР, и низкую предсказуемость исходов беременности. Поэтому нам необходимо подтвердить Болонские критерии с помощью строго разработанного РКИ в сочетании с мета-анализом исследований РКИ с небольшими выборками. Популяция ПОР, соответствующая Болонским критериям, будет рассматриваться для анализа подтипов, если будут выявлены значительные прогностические различия в результатах высококачественных исследований [23].