При длительном применении нитратов может возникнуть толерантность, т.е. гемодинамические и противоишемические эффекты нитратов могут быть ослаблены, и толерантность не только снижает или даже устраняет их эффективность, но и вызывает снижение или исчезновение гемодинамического ответа периферического сосудистого русла и коронарных артерий. Толерантность обычно возникает при постоянном применении нитратов и связана с используемой дозой и продолжительностью непрерывного применения. Между различными нитратами существует перекрестная толерантность, но толерантность появляется и исчезает быстро. При длительном применении сердечных деконгестантов или препаратов нитратов длительного действия длительное применение остается эффективным, если интервал без нитратов составляет от 10 до 12 часов в сутки. Сочетание с другими вазодилататорами также может снизить толерантность к нитратам. Предполагается, что толерантность к нитратам связана с чрезмерным истощением сульфгидрильных групп в организме, поэтому некоторые сульфгидрилсодержащие ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, такие как Kepone, могут использоваться в комбинации.