Мукоэпидермоидная карцинома бронхов — одна из более редких злокачественных опухолей легких, происходящая из клеток Кульчицкого подслизистых желез трахеи и бронхов. Он определяется ВОЗ как злокачественная эпителиальная опухоль, состоящая из слизистых клеток, сквамозных клеток и промежуточных клеток (три клеточных компонента) в солидном, железистом или кистозном расположении. метастазы. Он составляет от 0,1% до 0,2% первичного рака легкого и является менее злокачественным, чем первичный бронхолегочный рак. Слизисто-эпидермальная карцинома бронхов может быть разделена на высоко- и низкосортную на основании гистологического типа и ультраструктуры. Некроз и митоз наблюдаются только в высокосортной слизистой эпидермоподобной карциноме, в то время как низкосортная слизистая эпидермоподобная карцинома редко метастазирует. Высокосортная муцинозная эпидермодисплазия карциномы имеет высокий метастатический потенциал. LiCH и др. сообщили, что два пациента с низкосортной бронхиальной слизистой эпидермоподобной карциномой были успешно вылечены с помощью трахеоскопического Nd-YAG лазера, предполагая, что трахеоскопическое вмешательство может быть эффективным альтернативным методом лечения пациентов с бронхиальной слизистой эпидермоподобной карциномой. Бронхиальная слизистая эпидермоидная карцинома, в основном, возникает из малых слизистых желез бронхиального дерева. Цитогенетические исследования показали, что слизистая эпидермоидная карцинома бронхов связана с хромосомными транслокациями t(11;19) и слияниями MECT1-MAML2 (mucoepidermoid carcinoma translocated 1Cmastermind-like 2, MECT1-MAML2). Наиболее распространенной хромосомной транслокацией является t(11;19)(q21;p13). t(11;19)(q21;p13) хромосома включает два гена, MECT1 и MAML2, расположенные в 19p13 и 11q21, соответственно. Эта транслокация приводит к образованию нового продукта слияния, MECT1-MAML2. она сливает экзон 1 MECT1 с экзонами 2-5 MAML2. Продукт слияния MECT1-MAML2 блокирует сигнальные пути Notch и CREB (cAMP response element-bindingprotein), вмешиваясь в нормальные сигнальные механизмы Notch и независимо активируя гены-мишени Notch и многочисленные транскрипты cAMP/CREB без какого-либо экзогенного сигнала. CREB) сигнального пути и вызывают образование опухоли. Кроме того, продукт слияния MECT1-MAML2 играет специфическую роль в ап-регуляции лигандных белков EGFR с двойной регуляцией. Кроме того, Barrett et al. сообщили о различных хромосомных транслокациях t(1;11)(p22;q13), приводящих к механизму опухолевого генеза. Циклин D1 расположен в 11q13, поэтому авторы предположили, что транслокации могут вызывать сверхэкспрессию циклина D1, что приводит к образованию опухолей. Действительно, результаты иммуногистохимического анализа анти-циклина D1 показали диффузное сильное окрашивание в опухолевых клетках. Однако недавний отчет показал, что сверхэкспрессия циклина D1 присутствовала только в 20% слизистых эпидермальноподобных карцином, что позволяет предположить наличие других факторов или генетических аномалий, таких как t(11;19)(q14-21;p12) или t(11;19)(q21;p13), но не t(1;11)(p22;q13), приводящих к развитию слизистых эпидермальноподобных карцином. Yousem и Hochholzer сообщили, что низкозлокачественная слизистая эпидермальная карцинома бронхов чаще встречается у женщин, причем более половины пациентов были моложе 30 лет, тогда как 70% пациентов с высокозлокачественной слизистой эпидермальной карциномой бронхов были старше 30 лет. Большинство задокументированных случаев представляют собой отчеты о случаях или небольшие выборочные совокупности. Эта опухоль также является распространенной эндобронхиальной опухолью в педиатрии. Сообщалось, что слизистая эпидермоидная карцинома составляет 10% педиатрических раков легких. Сообщалось, что у пациентов с карциномой легкого из слизистой эпидермодисплазии также имеется сочетание врожденных пороков развития, например, односторонняя гипоплазия легких. Мукоцитарная карцинома легкого встречается в 10% главных бронхов, 75% сегментарных и долевых бронхов и 15% периферии, причем справа несколько чаще, чем слева. Поскольку слизистая эпидермодисплазия бронхисептики часто вовлекает крупные дыхательные пути, ее клиническая картина характеризуется признаками и симптомами раздражения или обструкции крупных дыхательных путей, включая кашель, кровохарканье, бронхит, одышку, лихорадку, боль в груди, а пестопатия встречается редко. При муцинозной эпидермоидной карциноме сообщалось о лимфатических и гематологических метастазах. Частым местом метастазирования являются регионарные лимфатические узлы (48%), другие места включают легкие (25%), костный мозг (25%), отдаленные лимфатические узлы (18%), надпочечники (14%), мозг (14%) и кожу (14%). Кроме того, при муцинозной эпидермоподобной карциноме сообщалось о метастазировании в скелетные мышцы. Визуализационные проявления обычно включают пневмонию, ателектаз легких, синдром средней доли и плевральный выпот. Муцинозная эпидермодисплазия карциномы неспецифична на рентгенограмме грудной клетки и может проявляться в виде дугообразного узелка или образования в легком. У некоторых пациентов может наблюдаться сочетание воспаления и/или ателектаза легкого, а у некоторых — отсутствие положительных результатов. КТ превосходит рентгенографию грудной клетки по локализации поражения и визуализации кальцификации, некроза и сопутствующих проявлений, а признаки включают: (1) большинство слизистых эпидермоидных карцином легких относятся к центральному типу, возникая на всех уровнях трахеального дерева; КТ показывает опухоли в трахее и бронхах с гладкими, четко очерченными овальными или дольчатыми узелками или массами, растущими в основном в просвет. Длинная ось опухоли в основном повторяет направление бронхиальных ветвей. Длинная ось опухоли в основном повторяет направление бронхиальных ветвей. Плотность опухоли относительно однородна, и опухоль демонстрирует слабое или умеренное усиление после сканирования с усилением. Частота внутриопухолевой кальцификации выше, чем при бронхиальном раке легкого. Частота внутриопухолевой кальцификации на 14% выше, чем при обычном первичном раке легкого. Наличие рассеянных внутриопухолевых кальцификатов является одним из диагностических признаков. Косвенные признаки включают: образование бронхиальной слизистой эмболии, обструктивную пневмонию, ателектаз, эмфизему и полумесячные газовые тени, которые можно увидеть вокруг образования. Все эти признаки вызваны ростом образования в просвете трахеи и бронхов, полностью или неполностью обструкцией дыхательных путей. (5) Местные метастазы в лимфатические узлы возникают примерно в 2% случаев низкозлокачественных и 15% случаев высокозлокачественных муцинозных эпидермоидных карцином. V. Бронхоскопические проявления Карцинома слизистой эпидермодисплазии бронхов возникает преимущественно в крупных дыхательных путях, включая трахею, главные бронхи, долевые бронхи и иногда бронхи сегментов легкого. Обычно она представляет собой люминальную экзофитную массу с сидячим, широким полипоидным образованием, прикрепленным к стенке трахеи, или в виде хорошо структурированного миксоидного тела, некоторые из которых похожи на цветную капусту. Опухоль имеет цвет от розового до коричневого, обычно с кистозными изменениями и блестящей слизистой. Размер опухоли варьирует от нескольких миллиметров до 6 см, средний размер составляет 2,2 см. Дистальный бронх обычно заполнен большим количеством внутрипросветного слизеподобного материала. Диагностика и дифференциальная диагностика (a) Диагноз эпидермоподобной карциномы слизистой бронхов может быть подтвержден с помощью рентгенографии грудной клетки, компьютерной томографии, бронхоскопии и других методов. Бронхоскопия позволяет не только непосредственно наблюдать опухоль в просвете бронхов, но и облегчает забор материала для биопсии, что является более точным средством диагностики заболевания. Измерение сопутствующих молекулярно-биологических изменений также может стать основой для постановки диагноза. Например, ген слияния MECT1-MAML2 и продукт его экспрессии могут быть чувствительно обнаружены с помощью хромосомной гибридизации in situ (FISH) и RT-PCR. Это не только облегчает определение злокачественности опухоли, но и позволяет дифференцировать бронхиальную слизистую эпидермоидную карциному от немелкоклеточного рака легкого. Гистологически эта опухоль возникает из подслизистых желез стенки бронхов и является разновидностью карциномы слюнных желез. Слизистая эпидермодисплазиоподобная карцинома состоит из трех типов клеток: слизистых клеток, сквамозных клеток и клеток промежуточного типа. Эти три типа клеток образуют различные формы в разных пропорциях, включая железы, канальцы, кисты, гнезда и солидные участки. Секретирующие слизь клетки могут быть различной формы, включая столбчатые, чашевидные, прямоугольные, гиалиновые, со слабо окрашенной цитоплазмой, слабо базофильные, ядра с одной стороны, гранулы слизи видны внутри клеток, а большое количество слизи видно снаружи клеток. Сквамозные клетки могут быть смешаны с секретирующими слизь клетками и промежуточными клетками, а также могут образовывать гнезда. Между сквамозными клетками имеются межклеточные мостики, но нет кератинизированных бусинок из-за неполной кератинизации. Промежуточные клетки обычно не имеют специфической дифференцировки и часто бывают полигональными, со срединным или смещенным к центру ядром и дважды окрашенной или слегка эозинофильной цитоплазмой. Промежуточные клетки часто располагаются по периферии железы или образуют гнезда. Опухоль может быть разделена на дольковые структуры разного размера интерстициальной фиброзной тканью. В опухолях различные пропорции этих трех типов клеток определяют градацию опухоли. Хорошо дифференцированные опухоли обычно полипоидные в бронхах и находятся в тесной связи с прилегающими подслизистыми слюнными железами. Другие особенности эпидермоидной карциномы слизистой бронхов включают кальцификацию и выраженную лимфоидную гиперплазию. (1) Низкосортная злокачественная карцинома: В области пластинчатых эпидермисоподобных клеток часто встречаются очаговые скопления слизистых клеток, или выстланные люминальными пространствами, образованными эпидермисоподобными клетками, или железы, состоящие из слизистых клеток разного размера и морфологии, рассеянные в области твердых клеток, а деление раковых клеток встречается редко. В гиподифференцированных случаях масса часто растет вдоль стенки бронхов, часто неравномерно, и вторгается в соседние ткани легкого. (2) Умеренно дифференцированный тип (умеренно злокачественный) занимает промежуточное положение между высокой и низкой дифференцировкой, с преобладанием промежуточных и эпидермисоподобных клеток, легкой или умеренной гетерогенностью, в основном образует солидные раковые гнезда и реже кистозные полости. (3) Высокозлокачественные карциномы встречаются редко и состоят в основном из эпидермисоподобных клеток с меньшим количеством слизистых клеток. В некоторых случаях видны заполненные слизью кистозные полости. Два типа клеток отчетливо гетерогенны, легко заметны ядерная шизофрения и некроз. В случае низкой степени злокачественности (высокодифференцированной) ее следует отличать от муцинозной аденомы и цилиндромы, а в случае высокой степени злокачественности (плохо дифференцированной) — от аденосквамозной карциномы. (2) Дифференциальный диагноз ① Муцинозная кистозная аденокарцинома: Муцинозная эпидермоидная карцинома низкой степени злокачественности располагается в центральной части хилума и растет как полип в бронхиальной полости, инфильтрируя окружающую паренхиму легкого, но обычно с четкими границами. В отличие от этого, муцинозно-кистозная аденокарцинома располагается на периферии легкого, и слизь диффузно инфильтрирует окружающую легочную ткань с нечеткими границами. Муцинозная кистозная аденокарцинома, напротив, имеет более крупные столбчатые клетки в вышележащей стенке кисты и ядерные гетеротипические скопления муцинозных клеток с гетеротипией. Высокозлокачественная муцинозная эпидермоподобная карцинома состоит в основном из промежуточных клеток, с небольшим количеством хорошо дифференцированных гнезд сквамозных клеток и железистых компонентов и без расслоенной структуры, тогда как гнезда низкодифференцированной сквамозной карциномы расслоены; богатые слизью клетки чаще встречаются в высокозлокачественной муцинозной эпидермоподобной карциноме, тогда как в плазме низкодифференцированной сквамозной карциномы видны лишь несколько слизистых клеток. Карциноидные опухоли бронхов богаты кровеносными сосудами и могут быть значительно усилены при сканировании с усилением, тогда как слизистая эпидермисоподобная карцинома бронхов усилена лишь незначительно. Лечение (a) Хирургия в настоящее время считается единственным эффективным методом лечения, а радиотерапия не очень чувствительна. Хирургические процедуры включают лобэктомию, рукавную резекцию, частичную резекцию и сегментарную резекцию легкого. Хирургия при низкосортной злокачественной карциноме слизистой эпидермодисплазии эффективна, и у большинства пациентов после полной резекции опухоли не возникает рецидива. Поскольку большинство муцинозных эпидермодисплазийных карцином имеют низкую степень злокачественности, хирургический подход должен сохранять как можно больше нормальной функции легких, обеспечивая при этом радикальную резекцию опухоли, поэтому применяется трахеобронхопластика. Рукавная резекция бронха позволяет максимально сохранить паренхиму легкого, но является избирательной с точки зрения расположения опухоли и может быть трудновыполнимой, если поражение расположено далеко от главного бронха. Торакоскопическая операция проста, менее инвазивна и может значительно сократить время пребывания в больнице, а также имеет такой же клинический эффект, как и операция на открытом сердце. (ii) Радиотерапия используется в качестве адъювантной терапии для пациентов, которым не может быть проведена хирургическая резекция, или после операции для дальнейшего контроля развития опухоли. Радиотерапия может не проводиться после операции при низкосортных злокачественных опухолях. Высокосортные злокачественные опухоли имеют плохой прогноз и должны лечиться так же, как немелкоклеточный рак легкого. Пациенты с неполными или прогрессирующими опухолями могут лечиться адъювантной химиотерапией или радиотерапией. Химиотерапевтическими препаратами выбора являются цисплатин, тамсулозин, гемцитабин, адриамицин и пеметрексед. При опухолях на ранней стадии адъювантная химиотерапия может быть уместна после операции для продления общей выживаемости и выживаемости без рецидивов; при опухолях на поздней стадии часто используется комбинация операции и послеоперационной лучевой терапии, но это не обязательно улучшает общую выживаемость. (iii) Бронхоскопическое лечение Бронхоскопия является важным методом получения предоперационного гистологического диагноза. В некоторых случаях полипоидные опухоли могут казаться полностью интралюминальными и могут быть резецированы микроскопически. Однако бронхоскопическая резекция не излечивает большинство пациентов с центральным поражением, поскольку опухоль может инвазировать или проникать в стенку бронха. Бронхоскопическая резекция может быть рассмотрена в следующих клинических ситуациях: у пациентов с центральной обструкцией дыхательных путей, которые не переносят хирургическое вмешательство или отказываются от операции, а также у пациентов с отдаленными метастазами, бронхоскопическая резекция опухоли является ценным паллиативным методом лечения. Трахеоскопическая резекция обструктивных поражений помогает хирургу выбрать наиболее подходящую хирургическую процедуру. У высоко отобранных пациентов с полипоидными бронхиальными карциноидными опухолями трахеоскопическая резекция может продлить безрецидивную выживаемость. Эти пациенты имеют внутрипросветное полипоидное поражение, четкий обзор дистального отдела опухоли, отсутствие признаков поражения стенок бронхов и метастазов в лимфатические узлы на КТ высокого разрешения. При слизистой эпидермоидной карциноме трахеоскопия может использоваться вместе с замораживанием углекислым газом, APC, локальным введением лекарственных препаратов в просвет трахеи, имплантацией радиотерапевтических частиц и фотодинамической терапией. Подробности см. в соответствующих разделах. При ограниченных полиповидных опухолях, которые полностью интралюминальны, для разрушения опухолевой ткани и остановки кровотечения может быть использована прямая лапароскопическая резекция с помощью накидного устройства, или замораживание CO2, или прямая резекция с помощью каутеризации APC, или каутеризация APC у корня опухоли. Если резецированная полипоидная опухоль представляет собой слизистую эпидермоподобную карциному низкого класса, требуется регулярная трахеоскопия и замораживание-размораживание углекислым газом. Если полипоидная опухоль представляет собой слизистую эпидермоподобную карциному высокого класса, после удаления опухоли рекомендуется операция, если есть хирургические показания. Для пациентов, не желающих подвергаться операции или не имеющих хирургических показаний, может быть проведено местное введение химиотерапевтических препаратов или имплантация радиотерапевтических частиц в корень опухоли. Для небольшого числа крупных интралюминальных опухолей, инвазирующих стенку трахеи, риск кровотечения при прямом лечении APC высок, поэтому опухоль обычно можно удалить с помощью ловушки или замораживания CO2, а оставшуюся опухолевую ткань прижечь APC. Если нет показаний к хирургическому вмешательству, последующее лечение заключается в местном введении химиотерапевтических препаратов или имплантации радиотерапевтических частиц, которые также можно сочетать с микроскопической фотодинамической терапией. (iv) Молекулярная таргетная терапия 1. Лечение EGFR-TKI HanSW и Rossi G сообщили о хорошем клиническом ответе на EGFR-TKI гефитиниб при муцинозной эпидермоидной карциноме легкого. Интересно, что в этой опухоли отсутствуют чувствительные мутации EGFR (делеция экзона 19 или мутация экзона 21). Фактически, в одном из исследований было установлено, что: мутации EGFR редко встречаются в муцинозной эпидермоидной карциноме на любом участке. Однако многие данные свидетельствуют о том, что EGFR-чувствительные мутации важны с точки зрения клинической эффективности терапии TKI и отбора соответствующих пациентов.CRTC1CMAML2 является характерным проявлением муцинозной эпидермодиспластической карциномы легкого и играет важную роль в опухолевом генезе. Этот слитый ген может быть ответственен за чувствительность опухоли к лечению TKI. Эта гипотеза была подтверждена экспериментами in vitro, в которых Хан и др. обнаружили, что клеточная линия эпидермоидной карциномы слизистой оболочки легких H-292 была высокочувствительна к гефитинибу, но имела EGFR дикого типа. Важно отметить, что t(11;19) и CRTC1CMAML2 присутствовали в клеточной линии H-292. Другая клеточная линия муцинозной эпидермоидной карциномы, H3118, была аналогичной. Причина этого может быть связана с тем, что слитый ген CRTC1CMAML2 ап-регулирует лигандные белки EGFR с двойной регуляцией. TSP-1 содержится в гранулах тромбоцитов и внеклеточном матриксе и принадлежит к семейству TSP. терапия. TSP-1 был обнаружен высоко экспрессированным в слизистой эпидермисоподобной карциноме, и уровень его экспрессии отрицательно коррелировал с неоваскуляризацией. tSP-1 ингибирует неоваскуляризацию и рост опухоли и может быть новой биологической терапией для слизистой эпидермисоподобной карциномы бронхов. Прогноз слизистой эпидермоидной карциномы бронхов зависит от многих факторов, таких как гистотип опухоли, размер опухоли, наличие метастазов в лимфатических узлах, хирургический подход, наличие остаточного рака по краям операции, послеоперационные осложнения, возраст и физический статус пациента и т.д. Исследование, проведенное ChinCH и др. по прогнозу слизистой эпидермоидной карциномы легких, показало, что стадия опухоли является независимым фактором риска, влияющим на прогноз пациентов. Прогноз пациентов со стадиями IA, IB и IIB (10-летняя выживаемость 87,5%) был значительно лучше, чем у пациентов со стадиями IIIB и IV (1-летняя выживаемость 28,6%; 2-летняя выживаемость 0, p=0,001). Гистологическая градация также была важным фактором прогноза, причем пациенты с опухолями низкой градации имели лучший прогноз (1-летняя выживаемость 80%; 5-летняя выживаемость 57,1%), чем пациенты с опухолями высокой градации (1-летняя выживаемость 20%) (P = 0,035), но не являлись независимым фактором риска для прогноза (P = 0,054). Влияние гистологической градации на прогноз пациентов также подтвердили Yu Changhai et al. Они ретроспективно проанализировали 34 случая хирургической резекции первичной легочной муцинозной эпидермодисплазии карциномы, из которых в 23 случаях была низкозлокачественная легочная муцинозная эпидермодисплазия карцинома и в одном случае метастазы в подвздошные лимфатические узлы, с выживаемостью 100%, 100% и 90,9% в 1, 3 и 5 лет, соответственно; 11 пациентов с высокозлокачественной опухолью с 63,64% метастазами в лимфатических узлах и послеоперационным метастазированием. Кроме того, чем старше пациент, тем выше вероятность развития высокозлокачественных опухолей, а у детей прогноз был лучше, чем у взрослых. С молекулярно-биологической точки зрения наличие слияния генов MECT1-MAML2 также является фактором прогноза, и Бехбуди и др. обнаружили, что у пациентов с положительным результатом слияния MECT1-MAML2 риск местного рецидивирования метастазов или смерти, связанной с опухолью, был ниже, чем у пациентов с отрицательным результатом (p=0,0012). При учете только смертей, связанных с опухолью, медиана выживаемости пациентов с положительным результатом слияния составила >10 лет, по сравнению с медианой выживаемости в 1,6 года у пациентов с отрицательным результатом. Это показывает, что наличие слияния генов MECT1-MAML2 также является важным фактором прогноза.