Акне — это хроническое воспалительное заболевание кожи сальных желез, распространенность которого составляет от 70 до 87%, а психологическое и социальное воздействие на подростков превышает воздействие астмы и эпилепсии. Варианты лечения акне широко варьируются среди дерматологов, при этом некоторые методы лечения имеют неопределенную эффективность и не имеют оснований в литературе клинических испытаний; некоторые даже вредны для пациентов, создают плохое социальное воздействие и наносят финансовый ущерб пациентам.
Таким образом, для врачей, которые в настоящее время практикуют клиническую дерматологию без формальной подготовки по дерматологической специальности, очень важно иметь набор проверенных рекомендаций по лечению акне, чтобы регулировать свое лечение. Конечно, рекомендации не являются незыблемыми, и по мере появления новых доказательных медицинских данных и новых лекарственных препаратов лечение акне необходимо постоянно обновлять и корректировать.
1. Возникновение акне
Патофизиологические факторы возникновения акне Возникновение акне тесно связано со многими факторами, такими как чрезмерное выделение кожного сала, закупорка фолликулярного сального протока, бактериальная инфекция и воспалительная реакция. Патофизиологической основой акне является быстрое развитие сальных желез и чрезмерная секреция кожного сала, которая напрямую регулируется андрогенами.
После полового созревания уровень андрогенов, особенно тестостерона, быстро возрастает. Тестостерон превращается в дигидротестостерон в коже под действием 5-альфа-редуктазы, которая связывается с рецепторами андрогенов в клетках сальных желез. Повышенный уровень андрогенов способствует развитию сальных желез и выработке большого количества кожного сала. У некоторых пациентов с акне уровень тестостерона в крови выше, чем у людей без акне. Кроме того, прогестерон и дегидроэпиандростерон в коре надпочечников также оказывают про-сальное действие.
Сало состоит в основном из сквалена, восковых эфиров, триацилглицеринов и небольшого количества стеролов и эфиров холестерина. У пациентов с акне в кожном сале повышен уровень восковых эфиров и понижен уровень линолевой кислоты, а пониженное содержание линолевой кислоты уменьшает количество незаменимых жирных кислот вокруг волосяного фолликула и способствует кератинизации эпителия фолликула.
Нормальная кератинизация фолликулярных сальных протоков — еще один важный фактор. Образование акне начинается с увеличения сальных фолликулов, и это увеличение является вторичным по отношению к аномальной кератинизации кератиноцитов. В нижней части фолликулярной воронки пластинчатые гранулы кератинообразующих клеток уменьшаются и заменяются большим количеством натянутых нитей, соединительных гранул и липидных тел включения.
Секреция и выделение большого количества кожного сала чреваты бактериальными инфекциями. Различные микроорганизмы, такие как Propionibacterium acnes, Staphylococcus albicans и Malassezia, присутствуют в волосяных фолликулах, причем инфекция Propionibacterium acnes является наиболее важной. Propionibacterium acnes — анаэробная бактерия, и препятствие выделению кожного сала создает благоприятную местную анаэробную среду для ее размножения. Эстераза, вырабатываемая Propionibacterium acnes, может расщеплять триацилглицерины в кожном сале с образованием свободных жирных кислот, что является основным фактором, приводящим к воспалительным повреждениям при акне.
Кроме того, P. acnes может вырабатывать пептиды, которые хемотаксируют нейтрофилы, активируют комплемент и заставляют лейкоциты выделять различные ферменты, вызывая или усиливая воспаление.
В дополнение к вышеперечисленным факторам, возникновение акне у некоторых пациентов также связано с иммунной функцией организма, особенно при некоторых специфических акне, таких как конвергентное акне и фульминантное акне, где иммунный ответ играет важную роль.
2.Градация акне
Классификация акне является важной основой для лечения акне и оценки эффективности. В зависимости от характера и тяжести поражения акне можно разделить на три степени и четыре класса.
Степень 1 (легкая): только акне;
Степень 2 (умеренная): воспалительные папулы в дополнение к акне;
Града 3 (умеренная): пустулы в дополнение к прыщам и воспалительным папулам;
Степень 4 (тяжелая): узелки, кисты или рубцы в дополнение к прыщам, воспалительным папулам и пустулам.
3.Локальное лечение акне
3.1 Локальное промывание
Мойте лицо водой, чтобы удалить смесь масла, перхоти и бактерий с поверхности кожи. Однако не следует умываться чрезмерно. Не выдавливайте и не царапайте прыщи. Кроме того, избегайте использования жирной, сальной, пудровой косметики по уходу за кожей, а также мазей и кремов, содержащих глюкокортикоидные ингредиенты.
3.2 Препараты местного действия
3.2.1 Препараты ретиноевой кислоты
①0,025%~0,1% ретиноевая кислота (all-trans retinoic acid) крем или гель: Этот препарат может регулировать дифференциацию эпидермальных кератинообразующих клеток для растворения и выведения акне. В начале 5~12 дней кожа слегка раздражена, например, местная гиперемия, шелушение, чувство стянутости или жжения, но постепенно оно может исчезнуть. Поэтому его следует использовать с низкой концентрации и наносить один раз на ночь, чтобы избежать усиления раздражения препарата после воздействия света, а также применять один раз в неделю после улучшения симптомов.
②13-цис-ретиноевая кислота гель: регулирует дифференциацию эпидермальных кератинообразующих клеток и уменьшает секрецию кожного сала, один или два раза в день.
③2-е поколение ретиноидов: 0,1% гель адапалена, один раз на ночь, обладает хорошей эффективностью при лечении акне легкой и средней степени тяжести. 0,1% тазаротен крем или гель, используется один раз в две ночи для уменьшения местного раздражения.
3.2.2 Бензоил пероксид Этот препарат представляет собой пероксид, который медленно высвобождает неоксиген и бензойную кислоту после местного применения, который обладает эффектами уничтожения Propionibacterium acnes, рассасывания акне и вяжущего действия. Он может быть сформулирован в виде 2,5%, 5% и 10% лосьонов, эмульсий или гелей различной концентрации, и его следует использовать, начиная с низкой концентрации. Гели, содержащие 5% бензоил пероксида и 3% эритромицина, могут повысить эффективность.
3.2.3 Антибиотики Эритромицин, хлорамфеникол или клиндамицин (клоджибромицин) в концентрации от 1% до 2% в сочетании с этанолом или пропиленгликолем более эффективны. 1% раствор клиндамицина фосфата — это водорастворимый лосьон, не содержащий масла и этанола, для пациентов с акне с сухой и чувствительной кожей. 1% раствор клиндамицина не менее эффективен.
3.2.4 Азелаиновая кислота Этот препарат может уменьшать флору на поверхности кожи, в волосяных фолликулах и сальных железах, особенно оказывает ингибирующее действие на Propionibacterium acnes и лизис акне, и эффективен при различных типах акне. Он может быть сформулирован как 15%-20% крем для наружного применения. Побочные эффекты — местная эритема и жгучая боль.
3.2.5 Дисульфид селена 2,5% лосьон с дисульфидом селена обладает эффектом подавления грибков, паразитов и бактерий, а также может снизить содержание свободных жирных кислот в коже. Способ применения: очистить кожу, слегка разбавленным раствором равномерно покрыть явные участки себореи, около 20 минут, затем смыть водой.
3.2.6 Серный лосьон 5-10% серный лосьон обладает функцией регулирования дифференциации кератинообразующих клеток и снижения содержания свободных жирных кислот в коже, а также оказывает определенное ингибирующее действие на Propionibacterium acnes.
4.Антибиотическое лечение акне
Оральные антибиотики являются одним из эффективных методов лечения акне, особенно средней и тяжелой степени. Среди множества колонизирующих микроорганизмов (включая Staphylococcus epidermidis, Propionibacterium acnes, Malassezia и другие грамотрицательные бациллы), только живая Propionibacterium acnes имеет четкую связь с обострением воспаления акне, поэтому очень важно выбирать антибиотики, чувствительные к Propionibacterium acnes.
В дополнение к воспалению, вызванному инфекцией, в процесс воспалительного поражения при акне вовлечены также иммунные и неспецифические иммунные реакции, поэтому приоритет следует отдавать антибиотикам, которые одновременно подавляют размножение Propionibacterium acnes и учитывают неспецифические противовоспалительные эффекты.
Сочетая вышеперечисленные факторы с фармакокинетикой антибиотиков, особенно избирательным распределением в себорейном участке, предпочтение следует отдавать тетрациклинам, затем макролидам, при необходимости можно использовать и другие, такие как сульфаметоксазол-метопрен (котримоксазол) и метронидазол, но не следует выбирать β-лактамные антибиотики.
Среди тетрациклинов тетрациклины 1-го поколения, такие как тетрациклин, плохо всасываются перорально и обладают низкой чувствительностью к Propionibacterium acnes; тетрациклины 2-го поколения, такие как миноциклин, доксициклин и лиметтрациклин, должны быть предпочтительнее, и эти два препарата не должны заменять друг друга. При системных инфекциях следует избегать применения важных или широко используемых в настоящее время антибиотиков, таких как кларитромицин, рокситромицин и левофлоксацин.
Поскольку антибиотики при акне в основном подавляют размножение Propionibacterium acnes, а не оказывают неспецифическое противовоспалительное действие, важно предотвратить или замедлить развитие резистентности у Propionibacterium acnes, что требует стандартизации дозы и курса приема препарата при применении антибиотиков при акне. Обычно доза миномицина и доксорубицина составляет 100-200 мг/сут, которые можно принимать внутрь однократно или в 2 приема, тетрациклина 1,0 г/сут, принимаемого внутрь в 2 приема натощак, и эритромицина 1,0 г/сут, принимаемого внутрь в 2 приема. Курс лечения составляет 6-12 недель.
При лечении акне антибиотиками следует обратить внимание на то, как избежать или уменьшить развитие лекарственной устойчивости. Это включает в себя.
① Избегайте их самостоятельного использования для лечения акне, особенно при длительном местном применении;
② Лечение следует начинать с адекватных доз и не снижать их для поддержания после достижения эффективности;
③При отсутствии эффективности через 2-3 недели после начала лечения лечение следует своевременно прекратить или перейти на другие антибиотики, при этом следует обратить внимание на соблюдение пациентом режима лечения и дифференциацию грамотрицательного бактериального фолликулита;
④Обеспечить адекватный курс лечения и избегать прерывистого применения;
⑤Propionibacterium acnes является паразитирующей бактерией нормальной кожи, и лечение направлено на эффективное подавление ее размножения, а не на достижение полной элиминации;
(6) При наличии условий можно отслеживать лекарственную устойчивость Propionibacterium acnes для рационального клинического использования препаратов. Во время лечения следует обращать внимание на побочные лекарственные реакции, включая более распространенные желудочно-кишечные реакции, лекарственную сыпь, поражение печени, реакции фоточувствительности, вестибулярные нарушения (например, головокружение, вертиго) и синдром доброкачественного повышения внутричерепного давления (например, головная боль). Редкие побочные реакции включают волчаночноподобный синдром, особенно при применении миномицина, который следует применять с осторожностью или запретить пациентам с длительным употреблением алкоголя, гепатитом В, фоточувствительным дерматитом и др.
Тетрациклины не следует применять у беременных женщин и детей до 16 лет. Разделение суточной дозы миномицина на пероральные дозы или использование лекарственной формы с пролонгированным высвобождением один раз на ночь может частично уменьшить побочные реакции. Немедленно отмените препарат в случае серьезных побочных реакций или если пациент не может его переносить и лечить симптомы. И макролиды, и тетрациклины склонны к лекарственным взаимодействиям, поэтому следует обратить внимание на лекарственные взаимодействия при сочетании с другими системными препаратами.
5.Лечение акне ретиноевой кислотой
Оральный изотретиноин является стандартным методом лечения тяжелых форм акне, и в настоящее время это самый эффективный метод лечения акне. Изотретиноин действует на все патофизиологические аспекты патогенеза акне, и хотя терапевтический эффект значителен, его не используют в качестве препарата первого выбора для лечения легкой формы акне, учитывая его неблагоприятные эффекты.
Показания к применению перорального изотретиноина.
① Тяжелые узелково-кистозные акне и их вариантные формы;
②Воспалительные акне с образованием рубцов;
③Средние и тяжелые акне, которые не ответили на следующие виды лечения: 3 месяца лечения комбинированной терапией, включая системное применение тетрациклинов;
④Пациенты с акне с тяжелым психологическим стрессом (фобия обезображивания);
⑤ грамотрицательный бациллярный фолликулит;
⑥Пациенты с частыми рецидивами, требующими повторных и длительных курсов системных антибиотиков;
(7) Небольшое количество пациентов, которым по каким-либо причинам требуется быстрое заживление. Дозировка: Обычно используется доза 0,25-0,5 мг/(кг.сут), при этом доза не должна превышать 0,5 мг/(кг.сут), чтобы уменьшить побочные реакции. Продолжительность лечения определяется массой тела пациента и используемой суточной дозой.
Минимальная кумулятивная доза установлена на уровне 60 мг/кг, но может быть увеличена до 75 мг/кг, если кумулятивная доза достигает 60 мг/кг без удовлетворительной эффективности. Однако даже если акне 1 степени полностью проходит, вероятность стойкого излечения значительно снижается, если прекратить прием изотретиноина до достижения домена 60 мг/кг. Существует также так называемая шоковая терапия, которая предполагает использование изотретиноина 0,5 мг/(кг.д) в течение первых 7 дней каждого месяца. Этот подход оказался более эффективным у пациентов, у которых произошел рецидив после завершения полного курса лечения, у пациентов с затяжным течением заболевания и у пациентов с резистентным к лечению акне.
В некоторых случаях, например, у подростков с тяжелой формой акне, можно использовать непрерывные низкие дозы изотретиноина. У таких пациентов на начальных стадиях акне рассасывается плохо, но изотретиноин 10-20 мг/день в течение 4-6 месяцев может быстрее очистить поражения, после чего для поддержания эффективности следует топическая ретиноевая кислота. Терапия высокими дозами ретиноевой кислоты не рекомендуется, поскольку повышение эффективности незначительно, и могут возникнуть потенциально серьезные токсические реакции.
Консультация и интерпретация пациента перед систематическим применением ретиноевой кислоты очень важна. Следует объяснить пациенту, что ретиноевая кислота может вызвать множество побочных эффектов, особенно тератогенных. Пациентки должны использовать строгую контрацепцию в течение 1 месяца до начала лечения и до 3 месяцев после окончания лечения. Если во время лечения наступила беременность, необходимо принять меры по прерыванию беременности. У небольшого числа пациентов при применении ретиноевой кислоты развиваются депрессивные симптомы. Пациентам с депрессией в анамнезе или в семье следует применять препарат с осторожностью и немедленно прекратить его прием в случае перепадов настроения или любых депрессивных симптомов.
Другими побочными эффектами изотретиноина являются в основном сухость слизистой оболочки кожи. В начальной фазе наблюдается временное обострение акне. У 5% пациентов наблюдается светочувствительность, боли в суставах и мышцах, сильная слепота во время ночного вождения автомобиля, сильное выпадение волос, возможно повышение уровня триацилглицеринов в крови. Анализы на функцию печени и липиды проводятся до начала лечения и пересматриваются через 1 месяц лечения. Если оба показателя в норме, дальнейшие анализы крови не требуются. Длительное применение высоких доз может вызвать эпифизарные деформации, такие как остеофиты, кальцификацию связок позвоночника и остеопороз.
Следует отметить, что изотретиноин не следует применять одновременно с тетрациклинами или системно с глюкокортикоидами, поскольку изотретиноин и глюкокортикоиды могут синергично вызывать повышение внутричерепного давления. Вивамат также может заменить изотретиноин, но он плохо всасывается перорально, имеет медленное начало действия и относительно слабые побочные эффекты.
6. Гормональное лечение акне
6.1 Применение эстрогенов и антиандрогенных препаратов
6.1.1 Эстрогены Эстрогены включают две основные категории: эстрогены и прогестины. Считается, что андрогены играют определенную роль в развитии акне. Пациентки с умеренной и тяжелой формой акне должны лечиться эстрогенами и прогестинами, если у них высокий уровень андрогенов, высокая активность андрогенов, например, себорея, акне, гирсутизм, андрогенная алопеция (SAHA) или синдром поликистозных яичников (PCOS).
Комбинация контрацептивов также может быть рассмотрена для женщин с поздним началом акне и тех, у кого акне значительно обостряется перед менструацией. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило противозачаточные таблетки для лечения акне у женщин >15 лет.
Механизм действия пероральных эстрогенов и прогестинов при акне.
(1) Эстроген.
(1) Снижая избыточную секрецию андрогенов, вызванную гиперфункцией яичников и адренокортикальной системы, и стимулируя синтез глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG) в печени, концентрация активных эстрогенов в сыворотке крови снижается, играя, таким образом, антисекреторную роль.
②Эстроген может увеличить количество синтеза SHBG и уменьшить количество свободного тестостерона.
(3) Эстроген обладает эффектом уменьшения объема сальных желез и ингибирования синтеза липидов в клетках сальных желез.
(2) Прогестерон.
① является ингибитором 5-альфа-редуктазы, который может снижать количество тестостерона и дегидротестостерона в плазме крови посредством ингибирования по отрицательной обратной связи.
(ii) Он может ингибировать способность клеток сальных желез и кератинообразующих клеток преобразовывать тестостерон.
(3) Ципротерона ацетат также может блокировать связывание половых гормонов с их рецепторами.
(3) Эстроген и прогестерон также могут действовать непосредственно на сальные железы волосяных фолликулов, уменьшая секрецию кожного сала и препятствуя образованию акне.
Оральные контрацептивы Оральные контрацептивы представляют собой комбинацию эстрогена и прогестина, и выбор их типа также очень важен.
Некоторые противозачаточные таблетки содержат компоненты половых гормонов, а некоторые синтетические прогестины обладают перекрестной реактивностью с рецепторами андрогенов, что может снизить уровень SHBG и увеличить количество свободного тестостерона, тем самым усугубляя или вызывая акне. В настоящее время для лечения акне часто выбирают комбинированные таблетки циклопентон ацетата (Daine-35, Diane35, каждая таблетка содержит 2 мг циклопентон ацетата + 35 г этинилэстрадиола), начиная с одной таблетки в первый день менструального цикла в течение 21 дня, прекращая на 7 дней, и повторяя прием препарата на 21 день после очередной менструации, эффективно через 2-3 месяца, курс 3-4 месяца.
Для пациентов с особенно сильной себореей эффект от обычного лечения противозачаточными таблетками часто оказывается недостаточным. Эффективность можно значительно повысить, принимая 50-100 мг ципротерона ацетата поверх перорального Дайне-35 на 5-14 день менструального цикла. Побочные реакции включают небольшие маточные кровотечения, увеличение груди, дискомфорт в верхней части живота и покраснение кожи лица, увеличение веса, тромбоз глубоких вен и появление хлоазмы.