Сифилис — хроническое инфекционное заболевание, вызываемое спирохетами сифилиса и способное вызывать поражение многих органов. Спирохеты сифилиса могут инфицировать плод через плаценту, представляя серьезную опасность для беременной женщины, плода и ребенка. В настоящее время многие врачи не имеют достаточных знаний о диагностике и лечении сифилиса при беременности, некоторые понятия неясны, существуют проблемы избыточной диагностики и избыточного лечения пациенток с сифилисом при беременности и их новорожденных. В 2012 г. группа по инфекционным заболеваниям секции акушерства и гинекологии Китайской медицинской ассоциации опубликовала «Консенсус экспертов по диагностике и лечению сифилиса при беременности» (далее — Консенсус), в котором предлагается лечить сифилис при беременности в соответствии с международными нормами, а в 2014 г. соответствующие рекомендации были опубликованы профессиональными обществами Китая, Европы и США. Представляем вашему вниманию результаты исследований, посвященных диагностике и лечению сифилиса при беременности. I. Заболеваемость и вред для матери и плода Заболеваемость сифилисом при беременности составляет 2‰~5‰ в стране, что составляет 9,2% среди женского сифилиса и 5,1% среди всех случаев сифилиса. При обследовании 279 334 беременных женщин выявлено 838 случаев (3,0 на 1000) сопутствующего сифилиса; у 8,2% (34/417) детей, рожденных от сифилитических матерей, был диагностирован врожденный сифилис, у 24,7% (103/417) — неблагоприятные исходы беременности. По сравнению с детьми без врожденного сифилиса и без неблагоприятных исходов беременности у детей с врожденным сифилисом и с неблагоприятными исходами беременности положительные ассоциации с высоким титром не спирохетных антител, ранней стадией сифилиса, коротким интервалом между началом первого лечения и родами, более старшим гестационным возрастом на момент лечения, употреблением кокаина супругом пациента и инфицированием сифилисом, а наличие пренатального тестирования и завершение антисептической терапии отрицательно ассоциировались с возникновением врожденного сифилиса и неблагоприятными исходами беременности, а наличие пренатального тестирования и завершение антисептической терапии отрицательно ассоциировались с возникновением врожденного сифилиса и неблагоприятными исходами беременности. и неблагоприятными исходами беременности. Более старший возраст, употребление кокаина, внематочная беременность, более высокий титр не спирохетных антител, меньший интервал между первым лечением и родами, больший срок беременности на момент лечения, заражение сифилисом супруга пациентки положительно ассоциировались с неблагоприятными исходами беременности; история предыдущего сифилиса, дородовые осмотры и завершение противосифилитической терапии отрицательно ассоциировались с неблагоприятными исходами беременности. В результате скрининга 27 150 беременных женщин в сельской местности Гуанчжоу было выявлено 106 случаев (3,9 на 1000) сопутствующего сифилиса, из них 78 (73,6%) получили противосифилитическое лечение, а многофакторный анализ показал, что частота заражения сифилисом была выше среди беременных женщин старшего возраста и тех, у кого в анамнезе были неблагоприятные роды [7]. Мета-анализ 54 работ на английском и китайском языках, включавших 11 398 пациенток с сифилисом во время беременности и 43 342 несифилитические беременные женщины, показал, что у нелеченых сифилитических беременных неблагоприятные исходы беременности составляют до 76,8%, в том числе врожденный сифилис — 36,0%, преждевременные роды — 23,2%, дети с низкой массой тела — 23,4%, мертворождение — 26,4%, выкидыши — 14,9%, новорожденные — 14,9%. 14,9%, а неонатальная смертность составила 16,2%. Среди беременных матерей с сифилисом, начавших лечение в поздние сроки беременности (после 28 недель гестации), неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 64,4% случаев, в том числе врожденный сифилис — в 40,6%, преждевременные роды — в 17,6%, низкая масса тела — в 12,4%, мертворождение — в 21,3%. Среди матерей с высоким титром положительного (≥1:8) сифилиса неблагоприятные исходы беременности наблюдались у 42,8% беременных, в том числе врожденный сифилис — у 25,8%, преждевременные роды — у 15,1%, низкая масса тела — у 9,4%, мертворождение — у 14,6%, смерть новорожденного — у 16,0%. Среди несифилитических беременных частота неблагоприятных исходов беременности составила 13,7%, из них 7,2% — преждевременные роды, 4,5% — рождение детей с низкой массой тела, 3,7% — мертворождение, 2,3% — выкидыши и 2,0% — неонатальная смерть; в целом частота неблагоприятных исходов беременности была значительно выше при сифилитической беременности, чем при нормальной [8]. В период с 2002 по 2011 г. в Шэньчжэне на сифилис было обследовано 2 077 362 беременные женщины. За период с 2002 по 2011 г. в Шэньчжэне на сифилис было обследовано 2 077 362 беременные женщины, причем показатель обследования вырос с 89,8% в 2002 г. до 97,4% в 2011 г.; из них 7 668 беременных женщин с сифилисом прошли лечение. В результате доля неблагоприятных исходов беременности (включая самопроизвольные аборты, преждевременные роды и мертворождение) снизилась с 27,3% в 2003 г. до 8,2% в 2011 г.; заболеваемость врожденным сифилисом снизилась с 115/100 000 (живорожденных) в 2002 г. до 10/100 000 (живорожденных) в 2011 г. [9].Gomez et al [10] проанализировали 3 258 работ, отвечающих критериям шести. Результаты показали, что у беременных женщин с сифилисом, не получавших лечения, частота мертворождений на 21% выше, неонатальная смертность на 9,3% выше, частота рождения недоношенных детей или детей с низкой массой тела на 5,8% выше, чем у несифилитических беременных женщин, а у 15% детей, рожденных этими беременными женщинами, был выявлен врожденный сифилис. Некоторые исследования доказали, что стандартизированное обследование и лечение сифилиса во время беременности позволяет прервать передачу инфекции от матери к ребенку в 99,1% случаев. Скрининг и диагностика сифилиса должны проводиться для всех беременных женщин при первом пренатальном обследовании после наступления беременности, предпочтительно в течение третьего месяца беременности. Беременные женщины, проживающие в районах с высокой заболеваемостью сифилисом или подверженные высокому риску заражения сифилисом, должны пройти повторный скрининг в последние 3 месяца беременности и перед родами. Сифилис I стадии можно диагностировать, взяв экссудат непосредственно из поражения кожи и слизистых оболочек и увидев спирохет сифилиса под микроскопом в темном поле. Все стадии сифилиса могут быть диагностированы с помощью серологических исследований и анализов спинномозговой жидкости. Сифилис при беременности чаще встречается при скрытом сифилисе, поэтому особое внимание уделяется выявлению сифилиса на основе серологического скрининга. К тестам, не относящимся к спирохетам, относятся быстрый тест с плазменным реагином (RPR) и лабораторный тест для исследования венерических заболеваний (VDRL), а к спирохетам — тест желатиновой агглютинации трепонемы паллидум (TGA). К спирохетным тестам относятся анализ частиц трепонемы (Treponema pallidum particle assay, TPPA) и флуоресцентный тест поглощения трепонемных антител (FTA-ABS). Неспирохетные тесты или спирохетные тесты могут подтверждать друг друга. Количественные тесты, не связанные со спирохетами, также могут быть использованы для определения эффективности. При наличии аутоиммунных заболеваний, недавно перенесенных лихорадочных заболеваний, беременности или наркомании не спирохетный тест может дать ложноположительную реакцию, и для дальнейшего подтверждения диагноза может потребоваться спирохетный тест. Спирохетный тест выявляет антитела IgG к спирохетам сифилиса и у большинства пациентов остается положительным на всю жизнь, как при лечении, так и без него. Титр антител спирохетного теста не оценивает ответ на лечение. Титр антител, не относящихся к спирохетам, обычно снижается после лечения или со временем становится отрицательным, но у некоторых пациентов может сохраняться положительная реакция на антитела, не относящиеся к спирохетам, в течение длительного времени, что называется «серофиксацией». В 17-летнем когортном исследовании, в котором анализировались исходы беременности 58 569 женщин, было выявлено 113 случаев (0,19%) сифилиса во время беременности; из 17 пациенток, у которых не спирохетные тесты стали положительными на поздних сроках беременности, 10 не проходили скрининг на поздних сроках беременности и получили положительный результат во время родов. У всех новорожденных серологический скрининг был отрицательным. Этим 10 новорожденным эмпирически применялся пенициллин. Стоимость обследования и лечения неонатального сифилиса составила 11 079 долл. по больничным расценкам 2011 года. Стоимость рутинного применения VDRL для скрининга на сифилис у всех беременных женщин на сроке от 28 до 32 недель беременности за 17-летний период исследования составила 1 991 346 долл. На основании анализа затрат и выгод в этом исследовании был сделан вывод о том, что рутинное повторное обследование на сифилис на поздних сроках беременности не имеет смысла. В настоящее время повторное обследование на 28-32 неделе беременности и перед родами рекомендуется только беременным женщинам, проживающим в районах с высокой распространенностью сифилиса или подверженным высокому риску заражения сифилисом. Из 235 случаев сифилиса плода у 73 (31,1%) признаки сифилиса плода были выявлены при первом ультразвуковом исследовании, включая гепатомегалию, увеличение плаценты, избыток околоплодных вод, асцит и аномалии при допплерографии средней мозговой артерии; после лечения аномалии при УЗИ средней мозговой артерии, асцит и избыток околоплодных вод обычно сначала ослабевают, уменьшаются или возвращаются к норме, затем следует увеличение плаценты, и в последнюю очередь — гепатомегалия [15]. Из 173 новорожденных, прослеженных до родоразрешения, у 32 (18,5%) был диагностирован врожденный сифилис. Врожденный сифилис чаще встречался у детей с аномальным пренатальным УЗИ, чем у детей с нормальным УЗИ (39% и 12% соответственно). Плоды без отклонений и с отклонениями, выявленными при УЗИ до лечения, имели сходные результаты при постнатальном обследовании. Гепатомегалия наиболее часто встречается у детей с врожденным сифилисом, независимо от пренатального ультразвукового диагноза. Лечение: Стандартизированное лечение должно проводиться как можно раньше. Целью стандартизированного лечения является, с одной стороны, лечение беременных женщин, а с другой — профилактика или снижение частоты врожденного сифилиса у детей. Лечение на ранних сроках беременности позволяет избежать инфицирования плода, на средних и поздних сроках беременности — излечить инфицированный плод до родов. Если у беременной женщины положительный серологический тест на сифилис и сифилис не может быть исключен, то для защиты плода, несмотря на то, что она получала противосифилитическое лечение, ей следует провести повторную терапию против сифилиса. Если пациентка с сифилисом забеременела, то дальнейшее лечение не требуется, если она уже получала регулярное лечение и наблюдение. Если есть сомнения относительно предыдущего лечения и наблюдения или если при обследовании обнаружены признаки активности сифилиса, следует провести еще один курс лечения. Консенсус 2012 года не стал следовать предыдущей рекомендации «начинать один курс регулярного антисептического лечения при обнаружении сифилиса, а затем еще один курс антисептического лечения на поздних сроках беременности» [1], руководствуясь в основном следующими соображениями: (1) первоначальная рекомендация не подкреплена четкими исследованиями; (2) в первоначальной рекомендации существует проблема неправильного использования антибиотиков, что не соответствует принципам их применения; (3) «лечение сифилиса» в «Китайском акушерстве и гинекологии» (2-е издание) не подкреплено четкими исследованиями; (4) «лечение сифилиса» в «Китайском акушерстве и гинекологии» не соответствует принципам применения антибиотиков. (2) Оригинальная рекомендация не подкреплена четкими исследованиями; (3) Эта рекомендация больше не принимается в «Лечении сифилиса» «Китайского журнала акушерства и гинекологии» (2-е издание), а некоторые ученые ставят под сомнение рутинное противосифилитическое лечение на поздних сроках беременности; (4) Для максимальной профилактики врожденного сифилиса консенсус подчеркивает необходимость строгого наблюдения после лечения и повторного лечения тех, кому показано повторное лечение. В консенсусе перечислены показания к повторному лечению: «Если через три месяца после лечения титр не спирохетных антител повышается или не снижается на два разведения, лечение следует повторить». Однако у пациентов с низким титром не спирохетных антител, например с титром антител 1:4 и менее, титр антител обычно не падает на «2 разведения». Для таких пациентов нет необходимости повторять лечение, если не происходит повышения титра антител. Отечественные специалисты давно следуют рекомендациям Центра по контролю за ЗППП Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний в отношении лечения сифилиса при беременности. В некоторых недавно опубликованных исследованиях не акцентируется внимание на том, что на поздних сроках беременности лечение сифилиса следует повторять в плановом порядке. Китайский журнал акушерства и гинекологии (3-е издание), который следует общепринятым международным нормам, также не рекомендует проводить плановое повторное лечение сифилиса на поздних сроках беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что увеличение дозы пенициллина не повышает его эффективность. Необходимо изучить разницу в эффективности рутинного повторного лечения против сифилиса на поздних сроках беременности и отсутствия рутинного повторного лечения в профилактике врожденного сифилиса. 2, Варианты лечения: Clement et al [22] провели обзор достижений в области лечения сифилиса и показали, что инъекционный пенициллин по-прежнему является предпочтительным для лечения сифилиса. Лечение сифилиса при беременности аналогично лечению сифилиса в небеременном состоянии. При сифилисе первой стадии, сифилисе второй стадии и скрытом сифилисе с продолжительностью заболевания менее 1 года применяется бензилпенициллин 2,4 млн ЕД внутримышечно 1 раз в неделю в течение 2 недель или прокаин пенициллин 800 000 ЕД внутримышечно 1 раз в сутки в течение 10-14 дней. При скрытом сифилисе с продолжительностью заболевания более 1 года или при неясном течении заболевания, опухолевом дендрите и сердечно-сосудистом сифилисе применяется бензилпенициллин 2,4 млн ЕД внутримышечно 1 раз в неделю в течение 3 недель (всего 3 недели). Для лечения нейросифилиса вводят 3-4 млн. ЕД водного пенициллина внутривенно 1 раз в 4 ч в течение 10-14 дней, после чего вводят бензилпенициллин 2,4 млн. ЕД внутримышечно 1 раз/неделю в течение 3 недель (всего 7,2 млн. ЕД), или Прокаин пенициллин 2,4 млн ЕД внутримышечно, 1 раз в день, плюс пробенецид 500 мг перорально, 4 раза в день, оба препарата вместе, в течение 10-14 дней. 3, особые проблемы: При аллергии на пенициллин, прежде всего, следует изучить достоверность аллергического анамнеза, при необходимости повторить пенициллиновый кожный аллергический тест. При аллергии на пенициллин перед лечением пенициллином предпочтительнее провести пероральную или внутривенную десенсибилизацию пенициллином. Данные 13 исследований, отвечающих этим критериям, были отобраны из 2 765 ретроспективных исследований, включающих в общей сложности 3 466 780 пациентов, и проанализированы. Было установлено, что из 2 028 982 пациентов, получавших бензилпенициллин, у 56 (0,002%) развилась аллергическая реакция, а 4 пациента умерли, причем все они умерли от тяжелых аллергических реакций. 377 случаев (0,169%), а у 1 244 беременных женщин, применявших бензилпенициллин, серьезных побочных реакций не возникло. При неэффективности десенсибилизации для лечения можно использовать цефалоспориновые антибиотики или эритромицин, например цефтриаксон 500 мг внутримышечно 1 раз/сут в течение 10 дней или эритромицин 500 мг внутрь 4 раза/сут в течение 14 дней. Следует отметить, что цефтриаксон может вызывать перекрестную аллергию на пенициллин, поэтому не следует выбирать для приема цефтриаксона людей с тяжелой аллергией на пенициллин в анамнезе или предварительно проводить десенсибилизацию пенициллином. Отсутствует информация о трансплацентарной и фетальной фармакокинетике цефалоспориновых антибиотиков и их эффективности в профилактике врожденного сифилиса. Постнатальное лечение доксициклином является методом выбора. Реакция Яриша-Герксгеймера (РЯ) — сильная метаморфозная реакция организма, обусловленная высвобождением большого количества ксенопротеинов и эндотоксинов после гибели спирохет сифилиса в ходе противосифилитического лечения, проявляющаяся лихорадкой, сокращениями матки, снижением подвижности плода и временным замедлением сердечного ритма плода на поздних сроках по данным мониторинга сердечного ритма плода. У беременных женщин и плодов с тяжелой формой сифилитической инфекции высока частота развития послелечебной реакции Ги-хай, преждевременных родов, мертворождения или мертворождения. Для пациенток на поздних сроках беременности с высоким титром антител в не спирохетном тесте (например, RPR ≥ 1:32) до начала лечения пероральный преднизон 5 мг, 4 раза/сут, в общей сложности 4 дня, может уменьшить реакцию Ги-Хая; беременных более 20 недель пациенток с ранним сифилисом, если это возможно, следует госпитализировать для лечения и наблюдения. Тетрациклин и доксициклин противопоказаны беременным женщинам, и их необходимо проинформировать о том, что лечение эритромицином не предотвращает врожденного сифилиса. Неудачное лечение у многих беременных женщин связано с реинфекцией, поэтому необходимо одновременно проводить обследование и лечение половых партнеров. Перед началом лечения все беременные женщины с сифилисом должны быть обследованы на наличие инфекции вируса иммунодефицита человека и других заболеваний, передающихся половым путем. Акушерское лечение: Сифилис при беременности относится к беременности высокого риска. При ультразвуковом исследовании в 24-26 недель беременности следует обращать внимание на признаки врожденного сифилиса у плода, включая гепатоспленомегалию плода, желудочно-кишечную непроходимость, асцит, отеки плода, ограничение роста плода, увеличение и утолщение плаценты и т.д. Очевидные поражения плода, выявленные при ультразвуковом исследовании, часто свидетельствуют о плохом прогнозе, и прерывание беременности у тех, у кого не выявлены аномалии плода, не является необходимым. Способ родоразрешения определяется по акушерским показаниям. Те, кто до родов получал стандартное противосифилитическое лечение и хорошо реагировал на него, могут кормить грудью после исключения внутриутробного инфицирования плода. IV. Новорожденные В зависимости от того, диагностирован ли сифилис у беременной или проведено эффективное лечение до родов, состояние новорожденного может развиваться по четырем сценариям: подтвержденная инфекция, вероятная инфекция, низкая вероятность инфицирования и практически отсутствие вероятности инфицирования. Новорожденные с подтвержденной инфекцией и вероятной инфекцией рассматриваются как врожденный сифилис, в то время как новорожденные с низкой вероятностью инфицирования и практически не инфицированные могут находиться под наблюдением или получать однократную инъекцию бензилпенициллина 50 000 ЕД/кг массы тела. В настоящее время наблюдается гипердиагностика врожденного сифилиса и, соответственно, избыточное лечение, что не только приводит к нерациональному использованию ресурсов, но и создает огромную нагрузку на матерей и их семьи. В Китае 42 младенца с зарегистрированным врожденным сифилисом наблюдались в течение 12 месяцев, и ни у одного из них не было выявлено врожденного сифилиса.Bradley et al. наблюдали 328 младенцев, из которых у 87 сифилис был диагностирован их матерями, а у 241 было подозрение на сифилис по результатам анализа крови младенцев. Врожденный сифилис был диагностирован только у 13% и 19% младенцев в этих двух группах соответственно, а среднее время до постановки диагноза составило 101 день. В консенсусных рекомендациях по ведению новорожденных от беременных женщин с сифилисом, основанных на диагнозе во время беременности, реакции на лечение и терапию и результатах неонатального тестирования, подчеркивается необходимость наблюдения за новорожденными, у которых не выявлен врожденный сифилис, с введением бензилпенициллина, 50 000 ЕД/кг, в разовой дозе (максимальная доза 2,4 млн ЕД) внутримышечно, по мере необходимости. Максимальная доза — 2,4 млн. ЕД) внутримышечно. Медицинскому персоналу необходимо обновлять свои знания, чтобы избежать избыточной диагностики и чрезмерного лечения новорожденных, родившихся от беременных женщин с сифилисом. V. Последующее исследование проведено у 166 пациенток, из которых 93 имели ранний сифилис, а средний гестационный возраст на момент лечения составил (29,1±5) недель. Титр антител не спирохетного теста после лечения снизился во всех случаях, а у 63 пациенток к моменту родов титр антител снизился на 4 разведения. Снижение титра антител на 4 разведения к моменту родов наблюдалось в основном у пациенток старшего возраста, начавших лечение в поздние сроки беременности, больных поздним сифилисом или сифилисом с неясным инкубационным периодом, с коротким интервалом между лечением и родами, и отсутствие желаемого снижения титра антител после лечения не обязательно означает, что лечение было безуспешным. После лечения сифилиса у беременных необходимо ежемесячно до родов проводить анализ на наличие не спирохетных антител; у пациенток с высоким титром антител лечение следует повторить, если через 3 месяца после лечения титр антител не повысился или не снизился на 2 разведения. У пациенток с низким титром антител (например, VDRL ≤ 1:2 или RPR ≤ 1:4) после лечения часто не наблюдается значительного снижения титра антител. Если после лечения титр антител не повышается, лечение обычно не требуется, и после родов следует наблюдать за небеременными женщинами с сифилисом как за таковыми. Все новорожденные, родившиеся у беременных женщин с сифилисом, должны находиться под наблюдением.