Наследственный сфероцитоз (НС) — это форма гемолитической анемии с врожденным дефектом мембран эритроцитов, характеризующаяся в основном анемией, желтухой и спленомегалией. Заболевание наследуется как от мужчин, так и от женщин и встречается в каждом поколении, также известно как «аутосомно-доминантное». Возраст начала и тяжесть заболевания сильно варьируются, большинство случаев приходится на ранний детский и юношеский возраст. Заболевание обычно протекает более тяжело, если оно развивается у новорожденных или младенцев в возрасте до одного года. Наследственный сфероцитоз (НС) — это форма гемолитической анемии, при которой имеется врожденный дефект мембраны эритроцитов. Клинически заболевание характеризуется анемией, желтухой, спленомегалией и повышенным сфероцитозом в крови, хроническим анемическим течением и повторяющимися острыми эпизодами гемолиза. Заболевание встречается во всем мире с частотой от 20 до 300 000 случаев на 100 000 населения. В Китае это заболевание не редкость, и в нашей литературе описаны сотни случаев. 170 случаев ГС поступили в Пекинскую детскую больницу с момента ее основания в 1990 году, и реальное число случаев должно быть больше. Наследственный сфероцитоз Наследственный сфероцитоз, также известный как врожденная гемолитическая желтуха, является анемией, вызванной дефектами в мембране эритроцитов. В норме эритроциты имеют плоскую форму с тонким центром и толстой периферией, напоминающую диск. При наследственном сфероцитозе эритроциты становятся круглыми и сферическими. Когда кровь поступает в селезенку, эритроциты плохо проходят через крошечные кровеносные сосуды, в результате чего многие эритроциты остаются в селезенке и разрушаются, что приводит к гемолизу и анемии. При наследственном сфероцитозе (НС) эритроциты теряют свою нормальную форму двусторонне вогнутого диска и становятся сферическими, т.е. диаметр клеток меньше нормы, а отношение площади к объему уменьшается. Деформируемость семенных клеток значительно снижается, они плохо проходят в селезеночный синус, и наследственный сфероцитоз приводит к разрушению в селезенке. Некоторые исследования показали, что морфология и физические свойства наивных эритроцитов в костном мозге вполне нормальны, но когда эритроциты высвобождаются из костного мозга и становятся округло-сфероцитами при электронной микроскопии, только около 5% клеток являются истинными сфероцитами. Измененный химический состав мембраны эритроцита Измененный химический состав мембраны сферических клеток лежит в основе измененной морфологии и метаболической функции клеток, однако молекулярная химия дефектной клеточной мембраны HS еще не выяснена. Исследования показали, что общее количество липидов в клетках ГС снижено, но относительные пропорции холестерина, общего количества фосфолипидов и отдельных фосфолипидных компонентов не нарушены; белки, составляющие мембраны клеток ГС, нарушены. Существует ряд различных изменений, которые могут привести к образованию сфероцитов. Наследственный сфероцитоз Измененная метаболическая функция эритроцитов В нормальных условиях плазменный Na+ примерно в 12 раз превышает концентрацию Na+ внутри эритроцита, который может медленно проникать через мембрану эритроцита путем диффузии и попадать в клетку. По мере проникновения Na+ внутрь клетки проникает и вода. Эритроциты должны полагаться на свой натриевый насос (Na-K-АТФазу), чтобы постоянно выводить проникающий Na+ и воду из клетки для поддержания баланса катионов и воды внутри и снаружи клетки. hs-клетки имеют более высокую скорость проникновения Na+ в клетку и большее количество поступающей воды из-за функционального дефекта мембраны. Для поддержания постоянной внутриклеточной концентрации Na+ необходимо усилить активность натриевого насоса для выведения внутриклеточного Na+. Эта клеточная метаболическая активность требует аденозинтрифосфата (АТФ) для обеспечения энергией. АТФ в эритроцитах образуется в результате анаэробного энзимолиза внутриклеточной глюкозы. В результате ускоряется процесс энзимолиза внутриклеточной глюкозы, ускоряется потребление глюкозы клетками и увеличивается выработка лактата. Показано, что общая скорость гликолиза в клетках ГС на 20-30% выше нормы. Это является компенсаторным эффектом повышенной Na+ проницаемости цитозольной мембраны. Однако, поскольку основной дефект заключается не в натриевом насосе или гликолизе как таковом, а источник глюкозы в эритроците ограничен для удовлетворения потребностей высокого метаболизма и массивного потребления клетки, в конечном итоге недостаток глюкозы приводит к снижению продукции АТФ, затрудненному выведению Na+ и воды, застою и набуханию цитозоля в сферическую форму. Когда этот поток сферических клеток проходит через селезенку, он задерживается и разрушается в селезеночном синусе. Наследственный сфероцитоз In vitro этот функциональный дефект в эритроцитах можно увидеть в тесте на осмотическую хрупкость. В течение первых 12 часов согревания в гипотоническом физиологическом растворе внутриклеточная глюкоза постепенно истощается, содержание АТФ снижается, в результате чего эритроциты теряют способность контролировать объем; в течение 24 часов Na+, поступающий в эритроциты, превышает K+, выходящий из них, в результате чего в клетки поступает больше воды, осмотическое давление повышается, объем эритроцитов увеличивается и осмотическая хрупкость возрастает. После 24-48 часов инкубации in vitro проницаемость мембраны для контролирующих катионов полностью теряется, концентрация катионов в эритроците и среде, окружающей клетку, стремится к равновесию, потеря K+ значительна, фосфат и многие промежуточные продукты гликолиза также теряются, в результате объем клетки уменьшается, и, наконец, гемоглобин также может выйти из эритроцита, в этот момент происходит «автолитический гемолиз». В этот момент и происходит явление «аутолиза». Роль селезенки в разрушении сфероцитов Исследования показали, что дефект клеток HS находится в самих эритроцитах и что место разрушения в основном находится в селезенке, которая функционирует нормально. Наследственный сфероцитоз В микроциркуляции селезенки аномальные деформирующие свойства клеток HS делают их особенно уязвимыми для разрушения. Нормальные эритроциты имеют диаметр около 8 мкм, тогда как самая узкая часть микроциркуляции селезеночного синуса в среднем составляет всего 3 мкм. Нормальные эритроциты способны проходить беспрепятственно благодаря своей высокой деформируемости, тогда как клетки HS имеют сферическую форму и плохую деформируемость, и когда они попадают в микроциркуляцию всего 3 мкм, они с трудом проходят, блокируются и застаиваются в селезеночном мозге. В селезеночном мозге поступление глюкозы снижается, а напряжение кислорода и рН низкие, в результате чего клетки становятся более жесткими и, наконец, фагоцитируются и разрушаются селезеночными макрофагами. Даже если некоторые сферические клетки проходят через селезеночный синус с трудом, они теряют часть своей клеточной мембраны, что еще больше уменьшает площадь клеточной мембраны и делает клетки более сферическими, что делает их более уязвимыми для разрушения при последующем прохождении через селезенку. Клиническая картина Большинство заболеваний являются аутосомно-доминантными, и лишь небольшое число — аутосомно-рецессивными. Заболевание может встречаться у обоих полов. Аутосомно-доминантная форма характеризуется анемией, желтухой и спленомегалией. Легкая форма обычно наблюдается у детей и составляет около 1/4 всех случаев наследственного сфероцитоза, при этом анемия и спленомегалия отсутствуют или выражены слабо из-за хорошей компенсации костного мозга. (iii) всего несколько пациентов с тяжелой анемией, часто зависящей от переливания крови, задержкой роста и изменениями в структуре лицевых костей, напоминающими морскую анемию, с периодическими или несколько раз в год гемолитическими или апластическими кризами. У больных с аутосомно-рецессивным наследованием также наблюдается значительная анемия, гигантская селезенка, частая желтуха. Гемолитический или апластический криз часто провоцируется инфекцией, беременностью или эмоциональным потрясением, при этом у пациента наблюдается озноб, высокая температура, тошнота и рвота, острая анемия, длящаяся несколько дней или даже 1-2 недели. Более распространенным осложнением у пациентов с этим заболеванием (около 50%) является желчнокаменная болезнь из-за чрезмерного выделения и осаждения билирубина в желчных протоках, за которой следуют хронические язвы на ногах выше лодыжки, которые часто сохраняются, но могут быть вылечены спленэктомией. Аномалии развития или умственная отсталость встречаются редко. Анемия обычно не тяжелая, если нет острого приступа, но в критических случаях гемоглобин может быть ниже 3 г/дл. Некоторые эритроциты (от 20% до 30% при наследственном сфероцитозе) имеют небольшой диаметр, но толще, чем в норме, и выглядят маленькими и темно окрашенными на мазках, поэтому MCV умеренно снижен, а MCHC повышен. Ретикулоциты часто составляют от 5% до 20% и могут достигать 0-70% после острого эпизода гемолиза, при этом в крови присутствует несколько молодых эритроцитов. Осмотическая хрупкость эритроцитов в гипотонических солевых растворах усиливается при увеличении количества сферических эритроцитов. Кривая теста на хрупкость имеет переменную форму. Когда значительное количество эритроцитов имеет сферическую форму, большая часть кривой смещается вправо от нормальной кривой. Если сферических клеток мало, кривая теста на хрупкость все еще может находиться в нормальном диапазоне, но ее хвост находится в более высокой концентрации физраствора. Инкубация эритроцитов пациента в течение 24 часов с последующим проведением теста на хрупкость может показать повышенную осмотическую хрупкость даже у очень легких пациентов (рис. 20-8). Положительный тест на аутологичный гемолиз может быть скорректирован добавлением глюкозы. Костный мозг в основном показывает признаки нормальной гиперплазии ювенильных эритроцитов. Общий билирубин сыворотки крови колеблется от 17,1 до 68,4 мкмоль/л. Когда наступает апластический криз, количество эритроцитов резко падает, но вместо них исчезают ретикулоциты. Общий билирубин сыворотки крови не обязательно повышается, а скорее снижается. Молодые эритроциты в костном мозге вырабатываются плохо или даже приостанавливают созревание. В некоторых случаях может наблюдаться снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Диагностика и дифференциация Наследственный сфероцитоз — это гемолитическая анемия с дефектами в мембране эритроцитов. Детерминантами разрушения эритроцитов при этом заболевании являются: внутренние дефекты эритроцитов и селезенка, которая становится местом усиленного разрушения эритроцитов. Клинически заболевание характеризуется анемией, периодической желтухой и спленомегалией различной степени. 1. В картине крови отмечается ортоцитарная ортопигментированная анемия. Основной признак — заметное увеличение шаровидных эритроцитов. Ретикулоциты повышены, но в критических состояниях снижаются. Лейкоциты нормальные или слегка повышены, нейтрофилы могут быть увеличены, а ядра могут быть смещены влево. В костном мозге наблюдается увеличение количества ювенильных эритроцитов. Видны небольшие сферические зрелые эритроциты, размер эритроцитов неравномерен. Сканирующая электронная микроскопия показывает, что эритроциты разного размера, большинство из них имеют негладкую поверхность, часто с микровыступами, дискообразные эритроциты с неглубокими углублениями. 3. другое: повышенная хрупкость видна в тесте осмотической хрупкости эритроцитов, которая также усиливается тестом осмотической хрупкости после теплой инкубации, и положительный аутогемолитический тест. Лечение Основным методом лечения наследственного сфероцитоза является спленэктомия. Спленэктомия является наиболее эффективным методом лечения для достижения полной и длительной ремиссии анемии. После спленэктомии, хотя дефекты мембраны эритроцитов и сфероцитоз сохраняются, а осмотическая хрупкость остается ненормальной, чрезмерный гемолиз прекращается, время выживания эритроцитов приближается к норме, поэтому анемия исчезает. Спленэктомия рекомендуется во всех случаях с четким диагнозом, за исключением случаев, когда операция противопоказана. Рецидивы анемии после операции крайне редки. Операцию лучше всего проводить после 7 лет, но если анемия особенно тяжелая, требующая частых переливаний крови и влияющая на развитие ребенка, можно рассмотреть возможность более ранней операции. Перед спленэктомией необходимо сделать холецистограмму, чтобы выяснить, есть ли в желчном пузыре камни. Затем желчный пузырь следует тщательно исследовать во время спленэктомии. Если камни обнаружены, то одновременно с этим может быть проведено соответствующее хирургическое лечение. Если желчные камни не обнаружены, холецистэктомия не требуется. Наследственный сфероцитоз В случае гемолитического криза у пациентов, не перенесших спленэктомию, основным методом является переливание крови и лечение инфекции, вызвавшей гемолиз. Развитие миелоидного апластического криза также связано с инфекцией и также лечится переливанием крови и борьбой с инфекцией. Когда болезнь улучшается, следует также провести спленэктомию. Если в костном мозге присутствуют мегалобласты, можно ежедневно давать 5-10 мг фолиевой кислоты перорально. 1. Спленэктомия уменьшает анемию у большинства ГС, приближая ретикулоциты к норме (до 1-3%) Для большинства тяжелых ГС она не дает полного облегчения, но может значительно улучшить симптомы. Желтуха обычно проходит, а гемоглобин повышается через несколько дней после спленэктомии; продолжительность жизни эритроцитов увеличивается, но не возвращается к норме полностью; морфология и количество микросфероцитов периферической крови остаются неизменными MCV может снизиться, MCHC остается повышенным; лейкоциты и тромбоциты увеличиваются. Хотя после спленэктомии у пациентов с ГС могут быть достигнуты значительные результаты, спленэктомия также может привести к многочисленным осложнениям, и некоторые пациенты умирают от инфекции брыжейки или окклюзии воротной вены после спленэктомии. Наиболее важным осложнением является инфекция, особенно у младенцев и детей. Singer et al. 1973 сообщили о сепсисе у 30 (3,52%) из 850 случаев спленэктомии (786 из которых были детьми, большинство из которых были прооперированы в возрасте до 5 лет), из которых 19 (3,5%) умерли. Уровень смертности был в 200 раз выше, чем в общей популяции. Большинство пациентов, которым была проведена спленэктомия, были в возрасте до одного года, но нередко встречались дети старшего возраста и взрослые. Шварц и Грин отдельно подсчитали частоту инфекций после спленэктомии у взрослых: ежегодная частота фульминантного сепсиса составляла от 0,2% до 0,5%, а ежегодная смертность — 0,1%; ежегодная частота других бактериальных инфекций, таких как пневмония, менингит, воспалительный перитонит и воспалительная бактериемия, составляла 4,5%, что значительно выше, чем в общей популяции, причем инфекции обычно возникали в течение 2 лет после операции. Еще одним осложнением после спленэктомии является значительно более высокая частота ишемической болезни сердца (в 1,86 раза выше, чем в общей популяции), причина которой неясна. Возможно, она связана с увеличением количества тромбоцитов после операции. Следует отметить, что показания к спленэктомии должны строго контролироваться, особенно у младенцев и детей. Показания к спленэктомии при ГС, пропагандируемые за рубежом, следующие: ① Тяжелый ГС с Hb ≤ 80 г/л и ретикулоцитами ≥ 10%. ② Если Hb составляет 80-110 г/л и ретикулоциты 8%-10%, спленэктомия должна быть рассмотрена у пациентов с одним из следующих состояний: A. Анемия, влияющая на качество жизни или физическую активность; B. Анемия, влияющая на функцию важных органов; C. Экстрамедуллярные гемопоэтические массы. (iii) Ограничение по возрасту: операцию рекомендуется проводить в возрасте после 10 лет, а при тяжелой ГСМ время операции также откладывается до возраста 5 лет или более, если это возможно, по возможности избегая операции в возрасте до 2-3 лет; тем, у кого рецидивирующие ремиттирующие кризы или кто зависит от переливания крови для поддержания и должен подвергнуться спленэктомии, следует ввести пневмококковую вакцину и провести профилактическую антибиотикотерапию. Спленэктомия может быть неудачной из-за: (i) наличия парасплениума; (ii) образования регенерированной селезенки из-за имплантации селезеночной ткани в брюшную полость в результате разрыва селезенки во время операции. Обычно это происходит через несколько лет (или даже более 10 лет) после эффективной спленэктомии; (iii) особые случаи тяжелого ГС; (iv) неправильный диагноз или сопутствующие другие гемолитические заболевания, такие как дефицит G-6-PD. Всем пациентам, перенесшим спленэктомию, следует ввести пневмококковую тройную вакцину, желательно за несколько недель до операции, особенно пациентам подросткового возраста. Однако у младенцев в возрасте до 2 лет роль вакцины в предотвращении инфекции неясна. Профилактическая антибиотикотерапия, направленная на предотвращение пневмококкового сепсиса, обычно рекомендуется для пациентов, перенесших спленэктомию, и может проводиться с помощью перорального пенициллина (доза 125 мг 2 раза в день перорально для детей младше 7 лет; доза 250 мг 2 раза в день перорально для детей старше 7 лет и взрослых), которую следует продолжать в течение 2-5 лет после операции. Однако, учитывая токсические побочные эффекты антибиотиков, устойчивость бактерий и экономические проблемы, профилактическое лечение антибиотиками все еще остается спорным, и наилучший вариант должен выбираться в каждом конкретном случае. 2. Прием фолиевой кислоты 1 мг/сут перорально. В тяжелых случаях гемолиза необходимо переливание крови. Протокол обследования Лабораторные исследования 1. Общий осмотр Анемия в основном умеренная, но в случае кризиса гемоглобин может упасть очень низко, тогда как при неострых приступах он может быть близок к норме. Наиболее ярким проявлением является сфероцитоз. В крови эти клетки маленькие в диаметре, круглые и окрашены темнее, чем обычно, без центральной светло окрашенной области. Средний объем эритроцитов (MCV) нормальный или немного снижен, средний гемоглобин (MCH) нормальный, а средняя концентрация гемоглобина (MCHC) повышена до 34%-40%. Количество ретикулоцитов часто повышено, в основном от 5% до 20%, даже если анемия не проявляется. При высоком уровне ретикулоцитов на пленке крови часто можно увидеть несколько поздних ювенильных эритроцитов. Количество лейкоцитов нормальное или слегка повышенное. Количество тромбоцитов в норме. 2. Специальный тест осмотической хрупкости: Это полезный метод количественного определения степени сферичности эритроцитов. Сферические клетки обладают повышенной хрупкостью в гипотоническом солевом растворе и более склонны к гемолизу, чем нормальные эритроциты. Принцип этого теста заключается в том, что эритроциты смешиваются и суспендируются в различных концентрациях раствора хлорида натрия. При низких концентрациях раствора хлорида натрия вода попадает в эритроциты, вызывая их набухание и, в конечном итоге, гемолиз. Степень гемолиза можно оценить, измерив оптическую плотность с помощью спектрофотометра. Гемолиз нормальных эритроцитов начинается при концентрации NaCl от 0,45% до 0,50%. Гемолиз ГС (и других гемолитических анемий со сферическими клетками) начинается при концентрации раствора NaCl 0,70% или даже выше. Тест на осмотическую хрупкость при согревании: Если кровь инкубировать в стерильных условиях при 37°C в течение 24 часов, осмотическая хрупкость эритроцитов значительно увеличится. Осмотическая хрупкость как нормальных, так и ГС эритроцитов повышается из-за ускоренного метаболизма и потребления глюкозы и АТФ внутри эритроцитов во время согревания. Однако разница в осмотической хрупкости между сферическими клетками ГС и нормальными эритроцитами более выражена, поскольку клетки ГС могут начать гемолиз в 0,80% растворе NaCl. результаты теста на осмотическую хрупкость светлых эритроцитов ГС могут быть нормальными, но после согревания они могут быть обнаружены. Тест на аутолиз (тип I): эритроциты постепенно гемолизируются при помещении в собственную плазму или сыворотку и инкубации при 37°C. Это может быть связано с частичной потерей мембраны и неспособностью поддерживать катионный баланс. Тест на аутолиз (тип I) также имеет значение для диагностики ГС. Он проводится путем добавления глюкозы в плазму или сыворотку крови с глюкозой или без нее, затем добавляют эритроциты на 48 часов при 37°C и наблюдают за степенью гемолиза. В условиях добавления глюкозы гемолиз нормальных эритроцитов составляет <0,6%, в то время как гемолиз эритроцитов при hs обычно может быть снижен до 3-6%, хотя возможны и исключения. В условиях без добавления глюкозы гемолиз нормальных эритроцитов обычно составляет <4%, в то время как у пациентов с hs он увеличивается до 10%-30%. 3. Другие тесты показывают увеличение непрямого билирубина в сыворотке, но не прямого билирубина во время приступов желтухи. Тест на античеловеческий глобулин (тест Кумбса) отрицательный. Время выживания эритроцитов значительно короче, T1/2 (51Cr) обычно составляет от 4 до 8 дней, а повышенная радиоактивность на поверхности селезенки указывает на усиленное разрушение клеток HS в селезенке. В костном мозге наблюдается усиление пролиферации эритроцитов, причем преобладают средние и поздние ювенильные эритроциты, составляющие от 25% до 60% всех ядросодержащих клеток, часто встречаются признаки митоза, возможно появление мегалобластов. При возникновении апластического криза наблюдается значительное снижение количества эритроцитов, а также значительное снижение ретикулоцитов как в костном мозге, так и в периферической крови. Применение современных методов молекулярной биологии позволяет выявить нарушения в мембранных белках на молекулярном уровне. Например, RFLP или анализ числа тандемных повторов (RNTR) может быть использован для определения корреляции между ГС и определенным геном, а анализ однонитевого конформационного полиморфизма (SSCP) и полимеразная цепная реакция (ПЦР) в сочетании с секвенированием нуклеотидов могут быть использованы для выявления мутаций в генах мембранных белков. Сывороточный билирубин повышен в основном за счет непрямого билирубина, в основном на уровне (27,4±18,8) мкмоль/л. Сывороточный конъюгированный белок снижен, а лактатдегидрогеназа повышена. Уровень фолатов в сыворотке крови обычно снижен. 3. ультразвуковое исследование, электрокардиограмма, рентген и другие исследования выбираются в зависимости от состояния и клинических признаков и симптомов. Существует два типа наследования наследственного сфероцитоза 1. аутосомно-доминантный, с делецией короткого плеча хромосомы 8, встречается часто и эффективно лечится удалением селезенки. 2, аутосомно-рецессивное наследование, редкий тип, обнаруженный в последние годы, иссечение селезенки эффективно лишь частично, этот случай встречается по всему Китаю. В патогенезе пациента белки скелета мембраны эритроцитов, такие как белок кровяной тени, белок якорно-связанной мембраны, белок полосы III и другие аномалии, пассивная проницаемость мембраны для поступления натрия увеличилась, вода с натрием и в клетку, так что площадь поверхности вогнутой дискообразной клетки уменьшилась, постепенно становится меньше и толще, ближе к сфере. Чтобы поддерживать нормальное соотношение концентраций натрия и соли внутри и снаружи клетки, необходимо производить больше аденозинтрифосфата (АТФ) для ускорения выведения натрия и поглощения калия. Поэтому гликолитическая скорость сферических клеток имеет тенденцию увеличиваться на 20-30% по сравнению с нормальными эритроцитами, чтобы компенсировать высокое потребление АТФ. Относительный недостаток АТФ приводит к ингибированию кальций-активной АТФазы в мембране, и кальций легко откладывается на мембране. Мембрана эритроцита становится жесткой и теряет гибкость, поскольку актомиозин превращается из лизина в гель в цитозоле. Хотя диаметр сферических клеток меньше примерно 6μ, они удерживаются в селезеночном канатике из-за сниженной деформируемости и гибкости клеточной мембраны и не могут попасть в селезеночный синус через межклеточное пространство (всего около 3μ в диаметре). Во время удержания большого количества эритроцитов в селезеночном канатике происходит дальнейшее истощение АТФ и глюкозы и усугубление метаболического дефекта, что приводит к разрушению и лизису. В большинстве случаев заболевание является аутосомно-доминантным, и лишь в очень редких случаях - аутосомно-рецессивным. Заболевание может встречаться у обоих полов. Аутосомно-доминантная форма характеризуется анемией, желтухой и спленомегалией. Легкая форма наблюдается у детей и составляет около 1/4 всех случаев. Она может протекать без анемии и спленомегалии или с легкой анемией, что связано с хорошей компенсацией костного мозга; (2) промежуточная форма составляет около 2/3 всех случаев и встречается у взрослых с анемией и спленомегалией от легкой до умеренной; (3) тяжелая форма наблюдается только у меньшинства пациентов и характеризуется тяжелой анемией, часто требующей переливания крови, задержкой роста и изменениями в структуре лицевых костей, напоминающими морскую анемию. Изредка или несколько раз в год возникают гемолитические или апластические кризы. У аутосомно-рецессивных пациентов также наблюдается значительная анемия, гигантская селезенка, частая желтуха. Гемолитический или апластический криз часто провоцируется инфекцией, беременностью или эмоциональным стрессом. У пациентов наблюдается озноб, высокая температура, тошнота и рвота, острая анемия и ретикулоцитопения, длящаяся несколько дней или даже 1-2 недели. Более распространенным осложнением у пациентов с этим заболеванием (около 50%) является желчнокаменная болезнь из-за чрезмерного выделения билирубина и выпадения осадка в желчных протоках, за которой следуют хронические язвы на ногах выше лодыжки, которые часто сохраняются, но могут быть вылечены спленэктомией. Аномалии развития или умственная отсталость встречаются редко.