Протоковая эпителиально-клеточная карцинома поджелудочной железы (рак поджелудочной железы) является высоколетальным заболеванием (коэффициент заболеваемости/смертности 1/0,95), и последние данные мировой онкологической статистики за 2011 год показывают, что заболеваемость этим раком растет с каждым годом: по оценкам, в 2011 году от рака поджелудочной железы умерло 266 000 человек. Рак поджелудочной железы стал серьезной угрозой для здоровья человека, и все больше и больше ученых присоединяются к области исследования рака поджелудочной железы, что привело к значительному прогрессу в соответствующих исследованиях. В этой статье рассматривается прогресс исследований рака поджелудочной железы от фундаментального до клинического уровня в 2011 году, с целью предложить некоторые идеи для диагностики и лечения рака поджелудочной железы и дальнейших исследований.
Трансляционные исследования.
Благодаря непрерывному развитию биомедицинских исследований и инновациям в методах и технологиях исследований, был достигнут значительный прогресс в фундаментальных и трансляционных исследованиях рака поджелудочной железы, а некоторые результаты даже опрокидывают традиционные взгляды и предлагают новые идеи и методы для профилактики, диагностики и лечения рака поджелудочной железы.
Ранние диагностические маркеры.
Возникновение и развитие рака поджелудочной железы — это процесс непрерывного накопления генетических и эпигенетических мутаций. В последние годы исследования по секвенированию всего генома показали, что от начала заболевания раком поджелудочной железы до смерти пациента проходит около 20 лет, что опровергает традиционное мнение о том, что рак поджелудочной железы метастазирует на ранней стадии, и предполагает, что у врачей будет широкий промежуток времени для профилактики, диагностики и лечения рака поджелудочной железы. Поэтому необходимо усилить исследования ранних диагностических маркеров рака поджелудочной железы.
В настоящее время исследования ранних диагностических маркеров включают: (1) платформу микрочипов антител, ученые обнаружили, что дифференциальная экспрессия c-MET в сывороточных белках тесно связана со стадией рака поджелудочной железы и выживаемостью пациентов; (2) микроРНК (miRNA), исследования показывают, что miRNA-196a, miRNA-200a и b высоко экспрессируются в сыворотке крови пациентов с раком поджелудочной железы, что может стать маркером для ранней диагностики; (3) генетические маркеры. (3) Генетические маркеры, ученые обнаружили, что восемь однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), распределенных в трех хромосомных областях, были связаны с повышенным риском рака поджелудочной железы; два SNPs были расположены между нетранскрибируемой областью хромосомы 13q22.1 и Kruppel-подобными транскрипционными факторами KLF5 и KLF12; KLF5 был сверхэкспрессирован при раке поджелудочной железы и опосредовал не-KRAS/RAF/ KLF5 сверхэкспрессируется при раке поджелудочной железы и опосредует не-KRAS/RAF/ERK сигнальный путь; ④ Белковые маркеры, ученые обнаружили, что сочетание UL-связывающего белка 2 (ULBP2) и гликоантигена-199 (CA-199) дает наилучшие результаты в диагностике рака поджелудочной железы; ⑤ Маркеры в панкреатической жидкости, исследования показали, что матриксная металлопротеиназа 9 (ММП-9) была повышена в панкреатической жидкости пациентов с раком поджелудочной железы, предполагая, что она может быть маркером для ранней диагностики рака поджелудочной железы.
Достигнут определенный прогресс в изучении маркеров ранней диагностики рака поджелудочной железы, но исследования в основном ретроспективные и в них отсутствуют данные о чувствительности, специфичности и безопасности этих маркеров для ранней диагностики рака поджелудочной железы, что еще необходимо проверить в более углубленных клинических исследованиях. Хотя до сих пор не существует раннего диагностического маркера с высокой специфичностью и чувствительностью для рака поджелудочной железы, он стал горячей точкой в исследованиях рака поджелудочной железы из-за важности таких исследований.
Предсказатели прогноза и исхода.
В 2011 году исследования прогностических и эффективных предикторов рака поджелудочной железы включали следующее: 1) Mc Williams и др. проверили 940 пациентов на наличие 9 SNP, предсказывающих эффективность гемцитабина, среди которых гены PYCARD (rs6507115) и MAPRE2 (rs8056505) были значительно связаны с эффективностью гемцитабина. (ii) В клиническом исследовании III фазы эрлотиниба исследователи проанализировали множество показателей, включая мутации в экзоне 2 K-ras, экспрессию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), экспрессию PTEN, полиморфизм интрона 1 EGFR и полиморфизм R497 экзона 13 EGFR, и показали, что только K -ras мутации были связаны с улучшением выживаемости, что позволяет предположить, что K-ras мутации могут быть предиктором эффективности эрлотиниба; (3) цитидиндеаминаза (ЦДА) инактивирует гемцитабин, а биомаркеры, связанные с ЦДА, предсказывают эффективность гемцитабина и связанные с ним токсические эффекты; пациенты с низким уровнем ЦДА в плазме достигают более длительной выживаемости; (4) пациенты с положительными циркулирующими опухолевыми клетками (ЦТК) имеют более высокую медиану без прогрессирования. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) была значительно короче у пациентов с положительным CTC по сравнению с пациентами с отрицательным CTC, что позволяет предположить, что CTC может быть независимым прогностическим фактором при раке поджелудочной железы. Все вышеперечисленные исследования являются ретроспективными, и включение прогностических и эффективных предикторов в проспективные клинические исследования III фазы требует более тщательной разработки клинических исследований.
Клинические исследования индивидуального лечения.
Beatty GL и др., опубликованные в журнале Science, показали, что активация макрофагов CD40 в тканях рака поджелудочной железы, обращая вспять иммуносупрессию опухоли и способствуя деградации мезенхимы рака поджелудочной железы, увеличивала концентрацию гемцитабина в тканях рака, достигала эффективного противоопухолевого ответа и продлевала выживаемость пациентов. Исследование альбумин + паклитаксел + гемцитабин при раке поджелудочной железы, результаты которого были опубликованы в Journal of Clinical Oncology (J Clin Oncol), также показало, что воздействие на SPARC уменьшило интерстициальный фиброз при раке поджелудочной железы, увеличило концентрацию гемцитабина в раковой ткани в 2,1 раза и привело к общей выживаемости (OS) более одного года у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы, что является знаковым клиническим примером индивидуализированного лечения. трансляционное исследование.
Вышеуказанные исследования принесли новые идеи для будущих клинических исследований рака поджелудочной железы: (1) рак поджелудочной железы в целом, помимо раковых клеток, мезенхима как микроокружение опухоли также играет важную роль в его развитии, поэтому в дополнение к лечению раковых клеток, лечение для улучшения микроокружения опухоли также станет новой терапевтической стратегией; (2) обращение вспять иммуносупрессии является важной частью лечения рака поджелудочной железы; (3) низкая концентрация лекарств в опухолевых тканях может быть важным фактором эффективности лечения рака поджелудочной железы. Низкая концентрация лекарств в опухолевой ткани может быть важной причиной плохого терапевтического эффекта при раке поджелудочной железы, поэтому повышение концентрации лекарств в опухолевой ткани станет важной терапевтической стратегией при раке поджелудочной железы.
Клинические исследования.
Клинические исследования рака поджелудочной железы достигли определенного прогресса, но все еще отстают от других опухолей. Руководство Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) 2011 года по лечению рака поджелудочной железы включает несколько основных моментов, заслуживающих внимания: 1) больший акцент на междисциплинарном сотрудничестве в процессе лечения, особенно в патологически подтвержденных случаях; 2) акцент на комплексной оценке физического статуса, включая баллы Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), контроль боли, проходимость желчевыводящих путей. (iii) новое признание места аналогов флуороурацила (например, 5-ФУ и капецитабина) в лечении рака поджелудочной железы, особенно при выборе второй линии терапии, при этом рекомендуя гемцитабин в качестве основного метода лечения; и (iv) большее поощрение врачей к направлению пациентов на клинические исследования.
Хирургическое лечение.
Хирургия в настоящее время является единственным способом искоренения рака поджелудочной железы, но только около 15% пациентов с раком поджелудочной железы могут быть подвергнуты хирургическому лечению на момент постановки диагноза. В последнее время в хирургическом лечении рака поджелудочной железы был достигнут определенный прогресс, который включает следующие три основных момента: 1) Что касается выбора между панкреатикодуоденэктомией (Whipple) и пилоросохраняющей панкреатикодуоденэктомией (PPPD), исследования показали, что операция PPPD имеет меньше послеоперационных осложнений, чем операция Whipple; однако необходимо обратить внимание на показания к операции PPPD, а радикальная резекция (R0) является необходимым условием для выбора этой операции. Однако следует отметить показания к хирургическому лечению ПППД, при этом обязательным условием для этой процедуры является радикальная резекция (R0). Однако при раке поджелудочной железы большинство исследований показали, что расширенная диссекция лимфатических узлов не улучшает выживаемость и качество жизни пациентов.
Несмотря на определенный прогресс в хирургическом лечении рака поджелудочной железы, до сих пор отсутствуют единые показания к хирургическому лечению, и до сих пор остается спорным, может ли расширенная процедура, основанная на реваскуляризации и расширенной диссекции лимфатических узлов, быть полезной для пациентов. Японские ученые выступают за более обширную процедуру, в то время как европейские и американские ученые высказывают сомнения, поэтому стандартный хирургический подход должен быть подтвержден дальнейшими клиническими исследованиями III фазы.
Рисунок 1 Объем резекции при пилоросохраняющей панкреатикодуоденэктомии (ПППД) (синяя область) Рисунок 2 Прикрепление оставшегося хвоста поджелудочной железы к тонкой кишке после пилоросохраняющей панкреатикодуоденэктомии
Медицинская помощь.
Исследования подтвердили, что послеоперационная адъювантная терапия продлевает выживаемость пациентов, но оптимальная адъювантная схема остается спорной: североамериканские ученые предпочитают одновременную радиотерапию с последующей химиотерапией, а европейские — химиотерапию в качестве основного лечения. Стандартное послеоперационное лечение резектабельного рака поджелудочной железы должно включать адъювантную химиотерапию, причем комбинированная химиотерапия на основе гемцитабина рассматривается для пациентов в хорошем физическом состоянии; монотерапия гемцитабином предпочтительна для пациентов в плохом физическом состоянии, а руководство NCCN 2011 года добавило 5-фторурацил (5-FU) + фолиновую кислоту кальция (CF) в качестве дополнения к гемцитабину.
Поскольку у 85% пациентов рак поджелудочной железы диагностируется на поздней стадии, паллиативная помощь при раке поджелудочной железы на поздней стадии занимает важное место в лечении рака поджелудочной железы. Метастатический рак поджелудочной железы и местно-прогрессирующий рак поджелудочной железы ранее назывались вместе как прогрессирующий или прогрессирующий рак поджелудочной железы и в клинических исследованиях в основном включались вместе, но в последних клинических исследованиях эти два заболевания постепенно разделяются.
1. Местнораспространенный рак поджелудочной железы: под ним понимается опухоль, окружающая верхнюю брыжеечную артерию, целиакийный ствол, верхнюю брыжеечную вену или слияние с воротной веной, при отсутствии отдаленных метастазов. Около 25% пациентов с раком поджелудочной железы являются местнораспространенными на момент постановки диагноза, с медианой OS около 9 месяцев. Лечение местнораспространенного рака поджелудочной железы все еще остается спорным и в 2011 году не достигло значительного прогресса. На основании предыдущих исследований, исследование E4201 и исследование FFCD-SFRO показали разные результаты, причем в Северной Америке предпочтение отдавалось одновременным схемам радиотерапии, а в Европе — монотерапии гемцитабином. Результаты LAP-07, многоцентрового клинического исследования III фазы, начатого в 2008 году, являются весьма ожидаемыми. Результаты LAP-07, многоцентрового клинического исследования III фазы, начатого в 2008 году, должны показать, что для пациентов с местно-прогрессирующим раком поджелудочной железы с хорошими показателями физического статуса (PS) и низкой вероятностью отдаленных оккультных метастазов польза от одновременной радиотерапии может быть выше; для пациентов в более плохом общем состоянии, учитывая быстрое прогрессирование заболевания и высокую токсичность одновременной радиотерапии, только гемцитабин является рекомендуемым вариантом лечения.
Метастатический рак поджелудочной железы: Приблизительно у 60% пациентов с раком поджелудочной железы диагностируется метастатический рак поджелудочной железы, при этом распространенными местами метастазирования являются печень, легкие и кости. 2011 год ознаменовался значительным прогрессом в клинических исследованиях метастатического рака поджелудочной железы. Результаты исследований GEST, проведенных в Японии и Тайване, показали, что только тегео (S-1) не уступает гемцитабину, и что первый может применяться перорально с меньшей гематологической токсичностью. Еще один значительный прорыв был достигнут в клиническом исследовании I/II фазы с использованием альбумина + паклитаксела + гемцитабина при распространенном раке поджелудочной железы, при этом прорыв составил 1 год OS 12,2 месяца у пациентов, получавших комбинированную схему, и до 17,8 месяца в группе альбумин + паклитаксел + гемцитабин у пациентов с высокой экспрессией белка SPARC. В настоящее время проводится клиническое исследование III фазы альбумин + паклитаксел + гемцитабин при распространенном раке поджелудочной железы. Приведенные выше результаты показывают, что индивидуализированное лечение соответствующими препаратами на основе патологических или молекулярных характеристик пациентов с раком поджелудочной железы все еще является будущим направлением исследований.
3. Молекулярно-направленная лекарственная терапия: Исследования в области направленной терапии рака поджелудочной железы в целом не совершили прорыва, но в некоторых небольших клинических исследованиях был достигнут определенный прогресс. Клиническое исследование II фазы эрлотиниб + панитумумаб для двойного ингибирования сигнального пути EGFR в комбинации с гемцитабином при распространенном раке поджелудочной железы значительно продлило период OS (8,4 месяца против 4,0 месяцев). Это исследование позволяет предположить, что тройная комбинация может быть вариантом первой линии лечения распространенного рака поджелудочной железы, при условии дальнейшего подтверждения в крупном клиническом исследовании III фазы. Кроме того, продолжаются исследования по отбору подходящей популяции для тройной комбинации по биомаркерам (K-ras). Другое исследование II фазы моноклонального антитела, нацеленного на рецептор 1 фактора роста инсулина (IGFR-1), показало, что ганитумаб (моноклональное антитело IGFR-1) в комбинации с гемцитабином усиливает эффективность гемцитабина и улучшает прогноз пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы, и в настоящее время проводится клиническое исследование III фазы. В клинических исследованиях молекулярно-направленных препаратов для лечения рака поджелудочной железы не произошло серьезного прорыва. Необходимо искать более эффективные мишени и целевые препараты, а клинические исследования молекулярно-направленных препаратов должны быть разработаны с целью поиска более рациональных методов лечения и отбора более специфических пациентов, чтобы действительно достичь индивидуализированной целевой терапии.
Радиотерапия.
Хотя радиотерапия является спорной в комплексном лечении рака поджелудочной железы, ее место в лечении рака поджелудочной железы будет постепенно устанавливаться с развитием технологий радиотерапии и стандартизацией клинических исследований. Для пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы в хорошем физическом состоянии одновременная радиотерапия на основе гемцитабина или 5-FU/CF, т.е. системная химиотерапия гемцитабином или 5-FU/CF до или после радиотерапии, стала одним из вариантов лечения, рекомендованных в рекомендациях NCCN 2011 года.
Перспективы.
В последние годы был достигнут огромный прогресс в диагностике и лечении онкологии, но прогресс в диагностике и лечении рака поджелудочной железы все еще ограничен, 5-летний показатель OS для пациентов с раком поджелудочной железы увеличился только с 2% до 5%, в то время как заболеваемость раком поджелудочной железы быстро растет. Надежда на преодоление узкого места в диагностике и лечении рака поджелудочной железы заключается в следующем: на основе фундаментальных исследований мы можем получить более глубокое понимание механизмов развития рака поджелудочной железы, чтобы предотвратить и диагностировать его на ранней стадии; мы должны проводить более комплексную оценку пациентов с раком поджелудочной железы (включая стадию и физический статус), на основе которой мы можем выбрать индивидуальные методы лечения (включая хирургию, медикаментозное лечение, радиотерапию и т.д.); мы можем разработать новые мишени и новые препараты для лечения рака поджелудочной железы, и в конечном итоге достичь Цель — продлить период OS и улучшить качество жизни пациентов.