I. Обзор
Долговременная необъяснимая лихорадка — это лихорадка, которая длится более двух недель, с температурой 38℃ и выше при умеренной или высокой лихорадке, и не имеет четкого диагноза в течение одной недели после поступления пациента в клинику после наблюдения за состоянием и многочисленных обследований (FUO). Тип лихорадки включает вялую лихорадку и нерегулярную лихорадку и т.д. Другие типы лихорадки включают индолентную лихорадку, перемежающуюся лихорадку, волнообразную лихорадку и т.д., которые различаются в зависимости от заболевания.
II. Механизм возникновения
В норме температура тела человека контролируется корой головного мозга и центром терморегуляции гипоталамуса. С помощью неврологических и гуморальных факторов регулируется процесс теплопродукции и теплоотдачи для поддержания относительно постоянной температуры тела. Когда эндогенный пироген действует на терморегуляторный центр, уровень теплопродукции и теплоотдачи повышается, но периферические терморегуляторные механизмы, включая сужение или расширение кожных сосудов, потоотделение, напряжение мышц и т.д., остаются в норме, и возникает лихорадка, которая называется эндогенной лихорадкой. При воздействии экзогенного пирогена, включая бактерии и их эндотоксины, вирусы, грибы и другие микроорганизмы, опухоли, некротические вещества, иммунные реакции и другие активации системы мононуклеарных макрофагов, вырабатывающих IL-1, TNF и другие пирогены для терморегуляторных нервных клеток гипоталамуса, высвобождающих арахидоновую кислоту, побуждающих синтез простагландинов, что приводит к экзогенной лихорадке.
Обычные причины
Существуют различные клинические классификации необъяснимых длительных лихорадочных заболеваний, которые в соответствии с этиологической категорией делятся на две категории: инфекционные и неинфекционные.
Инфекционная лихорадка может возникать при острых, хронических системных и очаговых инфекциях, вызванных различными патогенными микроорганизмами, при этом бактериальные и грибковые инфекции являются одной из наиболее распространенных причин длительной лихорадки, а туберкулезная инфекция внутренних и наружных органов легких — распространенной причиной инфекционной длительной лихорадки. Другие инфекции, такие как спирохеты, гельминты, простейшие и т.д., имеют различные очаги и степени заражения, с различными характеристиками лихорадки.
2. Неинфекционная лихорадка включает злокачественную опухоль, заболевание соединительной ткани, заболевание гематологической системы, асептический некроз тканей, заболевание эндокринной системы, заболевание центральной нервной системы, физические факторы и вегетативная нервная дисфункция и т.д. могут вызвать длительную лихорадку.
IV. Сопутствующие симптомы
1.Длительная лихорадка с ознобом: см. сепсис, инфекционный холангит, гемолитическая болезнь, малярия и др.
2. Длительная лихорадка с артралгией: чаще всего наблюдается при системной красной волчанке, дерматомиозите, ревматической лихорадке, васкулите и других заболеваниях соединительной ткани.
3. Длительная лихорадка с сыпью: наблюдается при брюшном тифе, болезни Лайма, системной красной волчанке, дерматомиозите, ревматической лихорадке, болезни Стилла у взрослых, сывороточной болезни и т.д.
4.Продолжительная лихорадка с головной болью, комой или судорогами: наблюдается при инфекциях центральной нервной системы, включая энцефалит B, эпидемический энцефаломиелит, а также волчанку мозга, церебральную лейкоэнцефалопатию и т.д.
5. Длительная лихорадка с кашлем, болью в груди или одышкой: в основном наблюдается при бронхите, пневмонии, туберкулезе и других инфекционных заболеваниях легких, но также следует рассмотреть волчанку легких, системный васкулит и другие ревматические заболевания.
6.Продолжительная лихорадка с увеличением печени, селезенки и лимфатических узлов: наблюдается при гематологических заболеваниях (лейкемия, лимфома, злокачественный гистиоцитоз и т.д.), инфекционных заболеваниях (инфекционный мононуклеоз, бруцеллез и т.д.), злокачественных опухолях и ревматических заболеваниях (СКВ, болезнь Стилла взрослых и т.д.).
7.Продолжительная лихорадка с геморрагическим феноменом: наблюдается при сепсисе, эпидемической геморрагической лихорадке, лептоспирозе, острой лейкемии и т.д.
8, длительная лихорадка с миалгией или мышечной слабостью: рассматривают полимиозит, смешанное заболевание соединительной ткани, ревматическую полимиалгию, миопатию при гипертиреозе и т.д.
V. Дифференциальные признаки
(A) Лихорадка, связанная с инфекцией
Инфекции в основном включают туберкулез, ревматическую лихорадку, сепсис, инфекционный эндокардит и др. Для них характерны лихорадка с ознобом и ознобом, повышенное количество лейкоцитов и нейтрофилов, положительные результаты патогенетических и серологических тестов, а также эффективное лечение антибиотиками.
1. Тифоидная лихорадка
Начало заболевания медленное, лихорадка поднимается по трапециевидной схеме, высокая температура сохраняется через 4-6 дней, сопровождается безразличным выражением лица, относительно медленным пульсом, растяжением живота, диареей и другими симптомами. У некоторых пациентов на 7-10 день на коже груди, живота и спины можно увидеть розовую сыпь, печень и селезенка могут быть слегка увеличены. Лейкоциты в крови снижены, эозинофилы снижены или отсутствуют, культуры крови и костного мозга положительные, а культуры кала и мочи могут быть собраны на третьей неделе. Диагноз может быть подтвержден, если титр увеличивается в течение болезни.
2.Туберкулез
Одним из основных симптомов может быть длительная лихорадка по типу тахифилаксии или нерегулярной лихорадки, с температурой 39ºC или выше, но может быть и легкий жар. Рентген важен для ранней диагностики, определения места, характера и степени поражения и принятия решения о плане лечения. Положительная туберкулиновая проба является признаком туберкулезной инфекции, но диагностическая значимость относительна. Обнаружение туберкулезных палочек в мокроте является наиболее надежным методом диагностики туберкулеза легких. Обычно используется метод прямого окрашивания антацидного мазка, 24-часовой сбор концентрированной мокроты, флуоресцентная микроскопия и фиброоптическая бронхоскопия с расчесыванием и промыванием могут улучшить частоту обнаружения, а биопсия при поражении имеет подтверждающее значение для туберкулеза эндотелия бронхов. Тест ПЦР-ТБ-ДНК является новым способом диагностики.
3.Сепсис
Сепсис — это системный симптом, вызванный вторжением и размножением патогенных или условно-патогенных бактерий в кровоток. В тяжелых случаях возникают инфекционный шок и мигрирующие поражения, вовлекаются или отказывают функции многих органов, высок уровень заболеваемости и смертности. Клинические проявления могут включать озноб, высокую температуру, преимущественно лихорадку с ознобом, боль в суставах, кожную сыпь, гепатоспленомегалию и т.д. Количество лейкоцитов в периферической крови значительно повышено, а ядро сдвинуто влево. Основанием для диагностики являются культура крови и культура костного мозга.
(II) Лихорадка, связанная с опухолью
Лихорадка у пациентов с опухолями в основном наблюдается при солидных опухолях и гематологических опухолях, таких как лейкемия, злокачественная лимфома и злокачественный гистиоцитоз.
1. Злокачественная лимфома
Наиболее характерными симптомами злокачественной лимфомы являются прогрессирующее безболезненное увеличение лимфатических узлов, увеличение печени и селезенки, кахексия, лихорадка и анемия на поздней стадии. В 30%-50% случаев основными симптомами являются постоянная лихорадка неизвестного происхождения или периодическая лихорадка, за которыми следуют потеря веса, ночная потливость, анемия и кожный зуд. По мере прогрессирования заболевания в процесс могут вовлекаться и другие ткани, помимо лимфатических узлов, такие как печень, селезенка и костный мозг, что приводит к появлению соответствующих симптомов. Лабораторные анализы могут включать нейтрофилию и эозинофилию различной степени выраженности, увеличение количества осадков крови и повышение щелочной фосфатазы гранулоцитов. Аспирация костного мозга может выявить типичные клетки Рида-Штернберга или подобные клетки с одним ядром. Биопсия лимфатического узла может подтвердить диагноз заболевания.
2. Острый лейкоз
Начало заболевания быстрое, с усталости, недомогания, лихорадки, анемии, кровотечения и боли в костях. Симптомы могут быть легкими, но постепенно ухудшаться. Часто отмечается давление в грудине, увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки. Могут быть признаки инфильтрации лейкемическими клетками кожи, яичек или других областей. Лихорадка является одним из наиболее распространенных симптомов и может быть вызвана инфекцией. Вначале может быть только низкая температура, но если инфекция не поддается контролю, может развиться высокая температура, или она может проявляться как длительная лихорадка. Различные типы лейкемии можно отличить по результатам исследования периферической крови и костного мозга.
3.Злокачественная гистиоцитарная гиперплазия
Большинство из них имеют острое начало, и высокая температура часто является самым ранним симптомом. Характер лихорадки может быть нерегулярным, вялотекущим, лихорадочным с перемежающейся лихорадкой и так далее. Клинические проявления включают лихорадку, истощение, истощение, анемию, гепатоспленомегалию и геморрагическую тенденцию. Большинство анализов периферической крови показывают полную цитопению, иногда можно увидеть аномальные тканевые клетки. Визуализация костного мозга является важной основой для диагностики заболевания, и аномальные гистиоциты могут присутствовать в различном количестве. Поскольку костный мозг поражается недиффузно, при необходимости может быть проведена аспирация нескольких участков.
(C) Лихорадка, связанная с заболеванием соединительной ткани
Системная красная волчанка, нодозный полиартериит, полимиозит, гранулематоз Вегенера и болезнь Стилла у взрослых — наиболее распространенные формы лихорадки.
1. Системная красная волчанка
Лихорадка является распространенным симптомом СКВ. Около 80% пациентов имеют лихорадку в течение болезни, в основном высокую лихорадку, при этом температура может держаться на уровне 39`C, или перемежающуюся лихорадку, а у нескольких пациентов наблюдается гипотермия. Лихорадка часто бывает самоограничивающейся и может быть быстро снижена глюкокортикоидами, но больные SLE склонны к коинфекции и должны регулярно проверяться на наличие инфекции при развитии лихорадки. Она часто сопровождается фоточувствительностью, птероидной эритемой, алопецией, феноменом Рейно, кожным васкулитом, язвами в полости рта, полиартикулярной болью, увеличением поверхностных лимфатических узлов; важные поражения органов включают нефрит, перикардит, интерстициальную пневмонию, поражение центральной нервной системы, гематологические нарушения и желудочно-кишечные симптомы. Наиболее характерными признаками лабораторных тестов являются положительные сывороточные аутоантитела, антиядерные антитела примерно на 95% положительны, потенция антител анти-ds-DNA связана с активностью заболевания, антитела анти-Sm являются маркерными антителами SLE; кроме того, часто наблюдается повышение глобулина, гипопротеинемия, увеличение осадка и снижение комплемента в сыворотке.
2. Узелковый полиартериит
Это воспалительное заболевание неизвестного происхождения, поражающее преимущественно мелкие и средние мышечные артерии. Клинические проявления разнообразны, с острым или скрытым началом. Оно часто сопровождается лихорадкой, которая может быть постоянной или перемежающейся, температура может достигать 39°C и выше, а может быть низкой. Артралгия, миозит и мышечная боль могут быть более выраженными, проявляясь в виде диффузной миалгии или мышечной нежности в нижних конечностях, с ретикулярными синяками, единичными или множественными нейропатиями. Гипертония наблюдается в половине случаев, а поражение почек — более чем в 80%. Часто наблюдаются боли в животе, тошнота и рвота. Поражение сердца проявляется в виде перикардита, миокардита и нарушений ритма, а коронарный артериит может привести к инфаркту миокарда.
3.Болезнь Стилла у взрослых
Основным клиническим проявлением является лихорадка, которая наблюдается практически у всех пациентов (от 98% до 100%). Начальным проявлением болезни чаще всего является необъяснимая лихорадка (5% необъяснимых лихорадок). Лихорадка обычно внезапная и высокая, с одним пиком в день, иногда с двумя пиками. Лихорадка преимущественно высокая, с температурой тела более 39℃, обычно достигает пика в конце дня или вечером, и температура тела держится в течение 3-4 часов, после чего самостоятельно потеет без лечения и снижается до нормы к утру. Некоторые пациенты начинают с низкой или умеренной температуры и через 2-4 недели у них развивается высокая температура. У некоторых пациентов температура тела нерегулярна и может развиться высокая температура в любое время суток. Характер лихорадки в основном вялотекущий, но может быть и нерегулярная лихорадка, и лихорадка с жаром. Каждый эпизод длится от 1 недели до нескольких недель, а некоторые продолжаются в течение нескольких месяцев. Лихорадка часто сопровождается полиморфной конгестивной сыпью, артралгией, болью в горле, увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки, плевритом или перикардитом и т.д. Сыпь появляется или исчезает при повышении или понижении температуры тела. Лабораторные анализы отрицательны на ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела. Лейкоциты в крови повышены, нейтрофилы повышены, реактивы острой фазы (CRP, ESR) и ферритин сыворотки значительны. Биопсия лимфатических узлов показала реактивную гиперплазию, а цитология костного мозга — инфицированную картину костного мозга.
4.Ревматическая лихорадка
Обычно за 2-3 недели до начала заболевания отмечается кратковременная лихорадка, такая как фарингит и тонзиллит, а типичные клинические симптомы появляются через 2-5 недель. Лихорадка обычно не слишком высокая и нерегулярная, у нескольких пациентов может наблюдаться кратковременная высокая лихорадка, но у большинства из них длительная стойкая низкая лихорадка, около 3-4 недель. Начало ревматической лихорадки часто быстрое, с гипергидрозом, анемией, потерей веса и блуждающим полиартритом, часто в крупных суставах, с покраснением, припухлостью и жаром. Воспаление сердца — еще одно важное клиническое проявление, которое может включать сердцебиение, одышку, а в тяжелых случаях — сердечную недостаточность. Эритема аннулярная и подкожные узелки возникают в основном у детей и реже проявляются клинически, а хорея наблюдается только у детей. Лабораторные тесты могут включать повышение ESR, CRP, повышение ASO и положительную культуру мазка из глотки.
5.Гранулематоз Вегенера
Системные симптомы могут включать лихорадку, недомогание, потерю веса и артралгию. Лихорадка встречается часто и иногда вызвана бактериальной инфекцией пазух носа. Типичная триада симптомов относится к поражению верхних дыхательных путей, легких и почек. Респираторные симптомы включают синусит, перфорацию носовой перегородки, кашель, кровохарканье, одышку и дыхательную недостаточность. Почечная патология проявляется протеинурией, гематурией, а в тяжелых случаях — гипертензией и нефротическим синдромом, в конечном итоге приводящим к уремии. Лабораторные тесты показывают увеличение осадка, нейтрофилию, положительный РФ, увеличение сывороточных иммуноглобулинов и антинейтрофильные цитоплазматические антитела (c-ANCA) в сыворотке, которые являются специфическими антителами. Патологическая биопсия показала гранулематозные воспалительные изменения.
6.Ревматическая полимиалгия
Начало заболевания часто внезапное, с боли и скованности в тазу и плечевом поясе, сопровождающееся лихорадкой, усталостью, плохим аппетитом и потерей веса, температура обычно невысокая, иногда до 40`C, у некоторых пациентов может быть ночная потливость. Миалгия в основном симметрична, более выражена в проксимальных мышцах верхних конечностей и часто сопровождается локализованной давящей болью. У пациентов почти всегда наблюдается анемия и ускоренная скорость оседания крови, как правило, более 50 мм/ч, повышенный уровень CRP, снижение лейкоцитов и тромбоцитов, иногда положительные ANA и RF, а также нормальный комплемент.
7.Аортит
Это хроническое прогрессирующее воспаление аорты и ее ветвей, вызывающее стеноз или закупорку различных участков сосудов, у некоторых пациентов развивается расширение артерий или аневризма. Заболевание может протекать остро, с лихорадкой, миалгией, артралгией, потерей веса и т.д. У некоторых пациентов начало заболевания коварное, и симптомы не проявляются до тех пор, пока сосуды не сузятся и не окклюзируются. В острой воспалительной фазе наблюдается легкая анемия, повышение лейкоцитов, увеличение осадка, CRP и повышение гаммаглобулина.
8. полимиозит/дерматомиозит
Это системное заболевание, при котором у пациентов могут наблюдаться утренняя скованность, недомогание, потеря аппетита, потеря веса, лихорадка (от низкой до умеренной, или даже гипертермия), боли в суставах, феномен Рейно, диффузный легочный фиброз, а также сопутствующая злокачественная опухоль или другое заболевание соединительной ткани. Мышечные симптомы обычно в первую очередь затрагивают мышцы проксимального пояса конечностей и передние шейные сгибатели конечностей. Они проявляются симметричным мышечным отеком, болью, нежностью и прогрессирующей мышечной слабостью. Вовлечение пищевода, глотки, гортани и грудных мышц может вызвать охриплость, дисфагию и даже одышку. Характерным проявлением заболевания является сиреневая отечная эритема верхних век (признак Гелиотропа). Повышение мышечных ферментов в сыворотке крови и повышение креатинкиназы (КК) и ее изоферментов часто связано с активностью заболевания и полезно для диагностики. У некоторых пациентов имеются положительные антиядерные, анти-PM-1 и анти-Jo-1 антитела. Электромиография выявляет миогенное повреждение. Биопсия мышц является важной основой.
9.Ревматоидный артрит
Начало заболевания коварное, и такие симптомы, как слабость, общее недомогание, лихорадка и нарушение кровообращения, появляются до появления явных суставных симптомов. Обычно вовлекаются проксимальные межфаланговые суставы, пястно-фаланговые суставы, лучезапястные суставы, пальцы ног, колени, лодыжки, локти и другие суставы, припухлость суставов, боль, давление и скованность, в основном симметричные, непрерывные, но иногда легкие и тяжелые. Могут появляться ревматоидные подкожные узелки, плеврит, интерстициальная пневмония или плевральный выпот, увеличение поверхностных лимфатических узлов и другие внесуставные проявления. 70% пациентов положительны на IgM тип РФ. С-реактивный белок и седиментация крови являются показателями воспалительной реакции и тесно связаны с заболеванием РА.
10.Серопатия
В основном это сыпь, лихорадка, артралгия, увеличение лимфатических узлов и так далее. Сыпь в основном напоминает крапивницу, пурпуроподобную сыпь или сыпь, похожую на корь, которая часто появляется сначала в месте инъекции. Лихорадка развивается постепенно, до 38-39℃, сопровождается опуханием лимфатических узлов различной степени, мягких и слегка болезненных. У некоторых пациентов наблюдается отек лица, век и конечностей, у очень немногих может быть отек гортани. У некоторых пациентов лихорадка сопровождается болями в животе, тошнотой и рвотой. Примерно через 2 дня после появления сыпи может также появиться боль и отек суставов, часто симметричный, с вовлечением нескольких суставов.
11.Эритема узловатая (Erythema nodosum)
Это неинфекционное воспалительное заболевание, чаще всего встречающееся у молодых женщин, характеризующееся болезненной узловатой эритемой, которая представляет собой реакцию гиперчувствительности кровеносных сосудов в подкожной клетчатке. На ранней стадии часто наблюдаются лихорадка, озноб, периферический дискомфорт и полиартикулярные боли.