Эндометриоз — это наличие желез эндометрия или мезенхимы вне матки. Он считается одним из самых сложных гинекологических заболеваний из-за его коварного начала, часто вызывающего тазовую боль и бесплодие, и его инвазивного характера.
Эндометриоз — это хроническое заболевание, которое поражает не менее 10% женщин детородного возраста, составляет около 40% случаев бесплодия и проявляется тазовой болью у 90% женщин.
Факторы риска включают семейную историю, низкий индекс массы тела, употребление алкоголя, курение, особенно при бесплодии, кавказскую национальность, длительное воздействие эстрогена (например, раннее менархе или поздняя менопауза) и факторы питания/окружающей среды.
Наиболее типичной триадой эндометриоза является дисменорея, болезненный половой акт и затрудненная дефекация. Диагностика эндометриоза затруднена из-за ряда других акушерских и неакушерских заболеваний, которые также могут вызывать тазовую боль, и ограничений тазового обследования в выявлении эндометриоза.
Кроме того, многие эндометриозы не сопровождаются симптомами, поэтому использование имеющихся систем стадирования очень ограничено. Наконец, эндометриоз может быть диагностирован хирургическим путем.
О патофизиологии эндометриоза известно мало. Было предложено множество теорий его развития, включая ретроградный поток менструальной крови, эпителиальную метаплазию corpora cavernosa, лимфоваскулярное или гематологическое распространение.
В последнее время в патогенез эндометриоза стали вовлекать стволовые клетки, но до сих пор ни одна теория не смогла полностью объяснить все клинические симптомы и особенности заболевания.
Были предложены различные патофизиологические механизмы, которые могут помочь объяснить различные проявления эндометриоза, включая перитонеальный эндометриоз, глубокий инфильтративный эндометриоз (ГИНЭ), эндометриому и аденомиоз.
Несмотря на редкость, эндометриоз может встречаться и вне полости таза, например, эндометриоз плевры, носа, внутрипеченочных пространств, поперечной перегородки и брюшной стенки.
Что касается эндометриоза брюшной стенки, наиболее распространенного типа внетазового эндометриоза, то этот тип эндометриоза не обязательно вызывает циклические боли, но образование может развиться на брюшной стенке, чаще всего в месте прошлого разреза. Обычно следует обратить внимание на менструальные симптомы.
Медикаментозное и хирургическое лечение являются основными методами лечения эндометриоза, при этом используются различные подходы в зависимости от клинической картины заболевания и особенностей пациента. Поскольку внутренним механизмом действия медикаментозного лечения является подавление функции яичников, медикаментозное лечение обычно реже применяется у женщин с сильным желанием иметь детей.
Если хирургическое вмешательство не является предпочтительным методом лечения, то вспомогательные репродуктивные технологии могут помочь преодолеть неблагоприятные последствия фармакологического лечения. Данный обзор посвящен современным стратегиям лечения болевого синдрома при эндометриозе и бесплодии.
1. эндометриоз и боль
Как упоминалось выше, большинство женщин с эндометриозом имеют хроническую и циклическую тазовую боль, поэтому необходимо рассмотреть дифференциальный диагноз тазовой боли.
Существует множество клинических проявлений эндометриоза, включая аденомиому эндометрия, аденомиоз, прозрачные пузырьки, черные или красные узелковые поражения и «жгучие» поражения на типичной поверхности брюшины или плазмы, все они могут вызывать боль вследствие различных механизмов.
Боль может быть вызвана циклическим кровотечением из эктопической ткани эндометрия, воспалительными медиаторами, такими как цитокины, и раздражением нервов. Наиболее сильные боли связаны с глубокой инвазией в брюшину (>6 мм), как в случае DIE. Кроме того, воспаление при эндометриозе, приводящее к образованию спаек в тазу, также может привести к тазовым болям.
2. фармакологическое лечение эндометриоза
Механизм фармакологического лечения эндометриоза заключается в подавлении эндометриоза путем контроля эндогенной гормональной среды, так как стимуляция эстрогеном может привести к развитию и прогрессированию эндометриоза, а рецепторы как эстрогена, так и прогестерона присутствуют в эктопической эндометриальной ткани. Хотя боль и прогрессирование эндометриоза можно контролировать, в результате возникают побочные эффекты лекарств.
Негормональные методы лечения, такие как нестероидные противовоспалительные препараты, помогают в лечении первичной дисменореи; однако они мало помогают улучшить боль, вызванную эндометриозом.
Вопрос об использовании наркотиков для лечения боли, вызванной эндометриозом, полностью не решен, но стоит отметить, что хроническая тазовая боль, вызванная эндометриозом, требует мультидисциплинарного подхода, и иногда наркотики показаны только для длительного контроля симптомов или временного контроля боли в периоперационный период.
Эффективная гормональная терапия, о которой пойдет речь ниже, обладает аналогичной эффективностью. Однако следует отметить, что эффект плацебо при лечении тазовой боли составляет примерно 40% и должен учитываться как фактор при оценке успешности лечения. Эффективные фармакологические методы лечения тазовой боли при эндометриозе следующие.
① Комбинированные гормональные контрацептивы
Гормональные контрацептивы, включающие этинилэстрадиол (ЭЭ) и прогестерон, могут быть использованы для лечения циклического или персистирующего эндометриоза. Продолжительное применение, по-видимому, приводит к лучшему контролю боли, и такой режим приема может приблизить комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) к аналогам гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), которые также могут привести к аменорее.
Хотя прямые контролируемые исследования КГК и аналогов ГнРГ отсутствуют, циклическое применение КГК лучше, чем ГнРГ, для лечения болезненного полового акта и циклической тазовой боли, для сравнения.
Эстроген-прогестерон CHCs является предпочтительной схемой лечения эндометриоза, но прогестерон нового поколения также показал лучшую эффективность. Из-за известного пролиферативного эффекта эстрогенов при эндометриозе рекомендуется терапия низкими дозами таблеток ЭЭ. Однако ЭЭ усиливает антипролиферативный эффект прогестерона за счет снижения экспрессии рецепторов прогестерона.
Оптимальная доза терапии ЭЭ при ХГС еще не определена, поэтому выбор ЭЭ должен основываться на его побочных эффектах и особенностях самого пациента, таких как возраст, физическое состояние, курит он или нет, семейный анамнез.
Прогестероновый компонент CHC оказывает антиэндометриальное действие, вызывая метилирование и, таким образом, атрофию эндометриальной ткани, и могут существовать другие механизмы действия, включая ингибирование металлопротеиназ, которые способствуют инвазии эктопической эндометриальной ткани, и антиангиогенный эффект.
(ii) Прогестероновые контрацептивы
При лечении эндометриоза эффективен как прогестерон длительного, так и короткого действия. Прогестины длительного и короткого действия включают медроксипрогестерона ацетат (МПА) ежедневного или длительного действия, имплантаты этогестрела и другие производные норэтиндрона, такие как норэтиндрон и левоноргестрел.
Что касается последнего, то левоноргестрелсодержащая внутриматочная система пролонгированного высвобождения (LNG-IUS) представляет собой создание нового типа терапии эндометриоза, которая минимизирует системные побочные эффекты благодаря своему обычно местному действию.
Типичные побочные эффекты прогестероновых контрацептивов включают аномальные кровотечения, увеличение веса и нарушения настроения. Однако боль уменьшается на 70-100%, и, как следствие, пациенты удовлетворены и лучше соблюдают режим. Продолжительное применение в основном увеличивает частоту аменореи и может позволить контролировать боль.
СПГ-ИУС
Данные нескольких последних исследований свидетельствуют о том, что LNG-IUS может использоваться в качестве терапии первой линии при фармакологическом лечении эндометриоза и что она может контролировать послеоперационные рецидивы.
В частности, рандомизированное контролируемое исследование LNG-IUS и аналога ГнРГ показало схожую эффективность в борьбе с болью, связанной с эндометриозом. LNG-IUS также оказывает благоприятное воздействие на липидный обмен, снижая общий уровень и уровень ЛПНП и не изменяя уровень ЛПВП.
LNG-IUS также использовалась при ректовагинальном эндометриозе и аденомиозе, при этом наблюдалось значительное улучшение в отношении болезненного полового акта, кровотечения и боли. Хотя LNG-IUS подавляет овуляцию в первом триместре только на 25-50%, она, тем не менее, может предотвратить рецидив эндометриоза после хирургического лечения.
Потенциальными механизмами являются атрофия эндометрия in situ, уменьшение рефлюкса менструальной крови и более высокие локальные концентрации левоноргестрела в перитонеальной полости, который действует как прямой ингибитор эндометриомы.
Исследования ограничены, но некоторые данные позволяют предположить, что использование имплантатов этоногестрела для лечения связанной с эндометриозом боли — дисменореи — более эффективно.
Недавнее рандомизированное контролируемое исследование показало значительное снижение боли на 68% через шесть месяцев при использовании имплантатов из этогестрела по сравнению с группой МПА (54% в группе МПА). Удовлетворенность пациентов составила 60% в обеих группах. Несмотря на сходство с МПА, распространенным побочным эффектом этогестрела было проникающее кровотечение.
Другие прогестины и антипрогестины
Многочисленные исследования показали, что прогестерон деногестрел улучшает тазовую боль, вызванную эндометриозом, с продолжительной эффективностью после 6 месяцев после прекращения приема. Кроме того, деногестрел является производным норэтиндрона, но без общих побочных эффектов андрогенов.
К сожалению, хотя деногестрел широко используется в Европе, Австралии и Японии, в США он недоступен. Аналогичным образом, антипрогестины и мифепристон не одобрены для использования, но это представляет собой потенциальное фармакологическое лечение.
(iii) Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона
Несмотря на значительные побочные эффекты, связанные с низким уровнем эстрогена, терапия агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГа) (сосудистые инъекции или назальный спрей) остается основным методом лечения эндометриоза.
Крупные метаанализы показали, что ГнРГа может улучшить боль, связанную с эндометриозом, примерно на 60-100%. ГнРГа может использоваться эмпирически при лечении подозрений на эндометриоз или для задержки рецидива заболевания после операции.
Терапия обратного дополнения используется для минимизации потери костной массы и для контроля других побочных эффектов, связанных с низким уровнем эстрогена, таких как приливы жара и сухость влагалища, и может быть добавлена после начала терапии ГнРГа. Без обратной дополнительной терапии потеря костной массы составляет около 13% после 6 месяцев лечения ГнРГа.
Хотя FDA одобряет добавление этинилацетата только к терапии обратного дополнения, при самом низком пороге стимуляции эндометриоза можно использовать низкие дозы эстрогена или комбинации низких доз эстрогена и прогестерона.
По сравнению с ГнРГа, инъекционные антагонисты ГнРГ могут быстро воздействовать на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось для лечения эндометриоза, однако данные ограничены, а препараты, используемые для длительного подавления яичников, реально являются дорогостоящими.
Хотя пероральные антагонисты ГнРГ еще не нашли клинического применения, они могут оказаться перспективным средством лечения боли, связанной с эндометриозом, с минимальными побочными эффектами потери костной массы.
④ Ингибиторы ароматазы
Ингибиторы ароматазы являются лимитирующими ферментами биосинтеза эстрогена и поэтому могут быть эффективны в лечении тазовой боли, вызванной эндометриозом. Ингибиторы ароматазы так же эффективны, как и ГнРГ, при лечении эндометриоза.
Они должны использоваться вместе с овариальной супрессией у женщин в пременопаузе, так как неизвестно, является ли побочным эффектом индукция овуляции. Ингибиторы ароматазы могут использоваться для лечения эндометриоза у женщин в менопаузе.
Ограничения ингибиторов ароматазы включают негативное влияние на костную ткань, применение вне показаний и неизвестные долгосрочные эффекты. Комбинация ЦГК и ингибиторов ароматазы может устранить потерю костной массы у женщин в пременопаузе.
⑤ Даназол
Даназол препятствует стероидогенезу яичников, но имеет ограниченное применение из-за андрогенных побочных эффектов, таких как акне, гирсутизм и огрубение голоса. Однако, поскольку даназол может также уменьшить боль, его стоит рассмотреть, когда другие методы лечения недоступны.
3. хирургическое лечение эндометриоза
Лапароскопия является стандартом хирургического лечения эндометриоза. Цели этой процедуры включают оптимальное лечение видимого и глубокого заболевания, восстановление нормальной анатомии и предотвращение образования спаек.
Крупные мета-анализы показали, что лапароскопическая операция улучшает легкую, умеренную и сильную боль, вызванную эндометриозом, на 100%, 70% и 40% соответственно, с частотой рецидивов 20%-40% в начале и позже процедуры.
Повторной операции следует избегать по возможности из-за рисков, связанных с хирургическим вмешательством, включая послеоперационные спайки и снижение резервной функции яичников из-за медикаментозно вызванной деструкции яичников.
На основании последних мета-анализов, хотя пока нет явного преимущества резекции путем хирургического вмешательства, поверхностно кажется, что гистологическое исследование можно проводить после резекции, щадя более глубокие повреждения. По этим причинам многие выступают за удаление очагов эндометриоза, когда это возможно.
Предоперационная визуализация
Учитывая весьма ограниченные результаты физикального обследования при эндометриозе, визуализация приобретает особое значение, особенно для предоперационного планирования хирургического вмешательства. Трансвагинальное ультразвуковое исследование (TVUS) является методом визуализации первой линии при эндометриозе, поскольку оно позволяет визуализировать женскую репродуктивную систему, является недорогим по сравнению с МРТ и широко доступно.
Хотя базовая TVUS показана для оценки эндометриомы и эндометриоза, она имеет ограничения для исследования эндометриоза кишечника.
Это ограничение может быть устранено путем включения дополнительных мер, включая подготовку кишечника с помощью клизмы перед TVUS. Модифицированная методика TVUS повышает чувствительность и специфичность диагностики по сравнению с МРТ.
Хирургическое лечение глубокого инфильтрирующего эндометриоза
Оптимальное хирургическое вмешательство при МЭЭ прямой кишки требует тщательного планирования операции, включая подготовку кишечника перед операцией. Если ДЭИ вовлекает прямую кишку, необходима резекция прямой кишки, включая поверхностное циркулярное иссечение или частичную резекцию кишки с анастомозом. Хотя неполное иссечение может быть дополнено терапией ГнРГа после операции, по возможности следует избегать неполного иссечения, поскольку оно может привести к раннему рецидиву и необходимости повторной операции.
Хирургическое лечение эндометриомы
Лекарственное лечение эндометриоза может оставить кисту неизменной по размеру или временно уменьшить ее, но окончательное хирургическое лечение также необходимо, если симптомы эндометриоза сохраняются.
Даже при бессимптомном течении эндометриомы размером более 4 см требуют хирургического лечения для гистопатологической диагностики и дифференциации от рака яичников.
Хотя цистэктомия при эндометриоме снижает овариальный резерв, она не нарушает реакцию, вызывающую овуляцию, а удаление эндометриомы размером более 4 см может улучшить результаты фертильности. Применение комплексного хирургического лечения включает удаление большей части эндометриомы с минимальным повреждением ткани яичника и защитой овариального ангиогенеза.
Пресакральная невроэктомия (PSN)
PSN — это очень сложная процедура, включающая частичное иссечение переднего крестцового нерва. Она считается одним из методов лечения тазовой боли, эндометриоза или аденомиоза, особенно для женщин, которые очень хотят сохранить матку.
Хотя лапароскопическое удаление маточно-крестцового нерва, по-видимому, не имеет преимуществ перед обычной лапароскопической операцией, PSN дает отличные результаты для долгосрочного контроля боли.
Гистерэктомия
Гистерэктомия с двусторонней сальпинго-оофорэктомией (БСО) является окончательной хирургической процедурой для лечения эндометриоза с очень низким риском рецидива. Однако риск возникновения постоянной боли составляет 10-15%, а риск ухудшения боли присутствует у 3-5% пациентов.
У молодых женщин сохранение одного или обоих яичников необходимо рассматривать во время гистерэктомии, но риск повторной операции у таких женщин в шесть раз выше, чем у женщин, перенесших БСО.
Для женщин, подвергающихся гистерэктомии/БСО после родов, необходимо учитывать хирургические менопаузальные риски, включая риски для сердечно-сосудистой системы и здоровья костей. Молодым женщинам необходимо пройти курс гормональной терапии (ГТ). По данным РКИ, риск рецидива в сочетании с лечением ХТ составил всего 3,5%.
4. Резюме
Эндометриоз является распространенным заболеванием у женщин детородного возраста и серьезно ухудшает качество жизни пациенток из-за боли и влияния на беременность.
Фармакологическое лечение является первой линией лечения боли, связанной с эндометриозом, а хирургическое вмешательство применяется в тех случаях, когда первоначальная диагностика и фармакологическое лечение не дали результатов. Хотя не исключено, что может потребоваться повторная операция из-за высокой частоты рецидивов заболевания и симптомов.
Однако медицинские риски хирургического лечения, включая образование спаек и повреждение тканей яичников, что в свою очередь может повлиять на фертильность, должны быть сведены к минимуму.
Если бесплодие является основным симптомом, то для улучшения фертильности на ранних и поздних стадиях может быть рассмотрена возможность хирургического вмешательства; однако при этом необходимо учитывать возраст пациентки, резервную функцию яичников, длительность бесплодия и другие факторы бесплодия.