Под множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) понимается возникновение устойчивости опухолевых клеток к одному противоопухолевому препарату при одновременной их резистентности к целому ряду других противоопухолевых препаратов, имеющих различную структуру и различные сайты-мишени действия. С широким применением противоопухолевых химиотерапевтических препаратов проблема лекарственной устойчивости опухолей становится все более актуальной и превращается в одно из основных препятствий на пути эффективного лечения опухолей. В настоящее время изучение механизма лекарственной устойчивости опухолей начинается в основном с продуктов экспрессии генов МЛУ, чтобы исследовать механизм устойчивости, обусловленный этими продуктами. Основными из них являются P-гликопротеин (P-gP), внутриклеточный восстановленный глутатион (GSH) и глутатионтрансфераза (GST), топоизомераза ДНК Ⅰ, Ⅱ (TOPO Ⅰ, Ⅱ), белок, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP), и белок резистентности легких (LRP). Янь Спид, отделение хирургической онкологии, госпиталь при Цинхайском университете P-гликопротеин (P-gP) P-gP — трансмембранный гликопротеин, продуцируемый геном, кодирующим MDR1, действует как эффлюксный насос, который выкачивает противоопухолевые препараты из клетки против концентрации противоопухолевых препаратов наружу, снижая концентрацию внутриклеточных препаратов и приводя к развитию опухоли. Лекарственная устойчивость. Этот гликопротеин состоит из двух идентичных мономеров по 1281 аминокислоте, каждый из которых имеет шесть трансмембранных областей и один сайт связывания аденозинтрифосфата (АТФ). Трансмембранная область способствует транспорту лекарственных средств, являясь мембранным каналом, а участок связывания АТФ связан с энергообеспечением. Многочисленными исследованиями доказано, что высокая экспрессия P-gP сопровождается плохим прогнозом больных опухолями, таким как низкая частота ремиссий, высокая частота рецидивов, низкая эффективность химиотерапии и короткая выживаемость. Внутриклеточный восстановленный глутатион (GSH) и глутатионтрансфераза (GST) При сверхэкспрессии GSH может связываться с окислительными веществами химиотерапевтических препаратов, препятствуя воздействию химиотерапевтических препаратов на опухолевые клетки и формируя лекарственную устойчивость. Существует три типа GST: α (щелочной), π (кислотный) и μ (нейтральный), которые катализируют связывание GSH с химиотерапевтическими препаратами. Интенсивность экспрессии GSH и GST коррелирует со средней выживаемостью, и чем выше интенсивность экспрессии, тем лучше выживаемость. Интенсивность экспрессии GSH и GST связана со средним периодом выживания, и чем выше интенсивность экспрессии, тем короче период выживания.GSH и GST могут также защищать клетки от повреждений, вызванных радиотерапией, тем самым формируя толерантность к радиотерапии. ДНК-топоизомеразы (TOPO I и II) ДНК-топоизомеразы — основные ядерные ферменты, катализирующие локальные конформационные изменения в сверхспиральной структуре ДНК. Химиотерапевтические агенты сшиваются с ДНК, образуя ковалентные комплексы, которые могут расщеплять комплексы и вызывать разрывы ДНК, что приводит к гибели опухолевых клеток. Топоизомераза ДНК также является важной мишенью для многих химиотерапевтических агентов, что приводит к снижению активности фермента или его активности, в результате чего уменьшается количество комплексов, которые могут быть расщеплены, снижается повреждение ДНК опухолевых клеток и репаративная способность, так что опухолевые клетки не погибают из-за разрывов ДНК, что приводит к лекарственной устойчивости. Kellaer et al. обнаружили в 20 раз более высокий уровень TOPO II в чувствительных клетках, чем в опухолевых клетках, устойчивых к лекарственным препаратам. MRP (Multidrug resistance-associated protein) MRP также является трансмембранным гликопротеином. Известно, что повышение уровня MRP1 является одной из основных причин МЛУ, играя важную роль в трансмембранном транспорте целого ряда молекул у прокариот и эукариот. Это также АТФ-зависимый насос, который откачивает отрицательно заряженные молекулы лекарств из клетки против концентрации, снижая внутриклеточную концентрацию лекарств и приводя к развитию лекарственной устойчивости опухолей. Он также может снижать концентрацию препарата при его достижении в месте действия путем изменения рН клеточной плазмы и органелл, формируя резистентность опухоли и непосредственно участвуя в ее метастазировании.Экспрессия MRP связана с изменением S-фазы клеточного цикла. Зарубежные исследователи считают, что в механизме формирования приобретенной МЛУ сверхэкспрессия MRP происходит раньше, а экспрессия P-gP — позже. Filipits et al. выявили экспрессию MRP в парафиновых срезах тканей 30 случаев колоректального рака и доказали, что выраженная положительная экспрессия MRP не связана со стадией опухоли, степенью ее дифференцировки и прогнозом. Отечественные исследователи также определили экспрессию MRP и LRP в 52 случаях тканей рака прямой кишки человека. Исследование показало отсутствие значимой корреляции между положительным уровнем экспрессии MRP и LRP и стадией опухоли и степенью дифференцировки, а послеоперационная выживаемость больных с положительной экспрессией MRP была значительно ниже, чем с отрицательной. MRP может быть одним из показателей для определения прогноза рака прямой кишки человека и имеет ориентировочное значение для проведения комплексного лечения больных раком прямой кишки. Белки резистентности легких (LRP) Механизм, по которому LRP вызывает МЛУ, заключается в следующем: LRP препятствует транспорту в цитоплазму лекарств, использующих ядро в качестве эффектора; транспортирует лекарства, попавшие в цитоплазму, в транспортные везикулы, которые отделяют их от действия лекарства, и выводит их из организма путем цитозольной экскреции, что приводит к резистентности. LRP присутствует не только в опухолях легких, но широко распространен в нормальных тканях и является тканеспецифичным, а также обнаружен в таких тканях, как рак прямой кишки, лейкемия и рак яичников. Он широко распространен в нормальных тканях и обладает тканеспецифичностью, с высокой экспрессией в раке прямой кишки, лейкозе, раке яичников и других тканях, особенно в эпителиальных тканях, выполняющих секреторную и экскреторную функции. Исследования показали, что экспрессия LRP в тканях рака прямой кишки не имеет значимой корреляции с прогнозом.