Болезнь рук, ног и рта (HFMD) — это распространенное острое инфекционное заболевание, вызываемое энтеровирусами, которые могут передаваться через желудочно-кишечный и дыхательный тракты, в основном у детей в возрасте до 5 лет. Основными причинами заболевания HFMD являются энтеровирус 71 (EV 71) и Coxsackievirus A16 (CA16), причем инфекция EV 71 является основной причиной критических случаев. У большинства детей прогноз хороший, но тяжелые случаи заболевания наблюдаются в основном у детей в возрасте до 3 лет и могут осложняться энцефалитом, энцефаломиелитом, отеком легких и циркуляторным коллапсом. После возникновения энцефалита ствола мозга наблюдается значительное увеличение смертности и отсутствие эффективного лечения. В 1997 году во время вспышки ГФМД в Малайзии 35 больных (88%) умерли от нейрогенного отека легких; в 1998 году во время вспышки ГФМД или герпетической ангины на Тайване основной причиной смерти был нейрогенный отек легких. В 1998 году на Тайване произошла вспышка HFMD или герпесного фарингита, и основной причиной смерти пациентов был отек легких или легочное кровотечение, вторичное по отношению к неврологическому повреждению; с 2008 года HFMD стал эндемичным в некоторых частях страны, и смертельные случаи были вызваны в основном энцефалитом ствола мозга, осложненным отеком легких, легочным кровотечением и кардиореспираторной недостаточностью. Дети с острым отеком легких и легочным кровотечением обычно имеют нормальные сердце и легкие, и вирус может быть выделен из ткани мозга, но в ткани легких содержание вируса низкое, а в сердечной мышце нет явной воспалительной реакции или только незначительная инфильтрация мононуклеарными клетками. В 14 случаях у детей, умерших от ГФМД, вскрытие показало повреждение мозга, особенно ствола мозга, а у 11 пациентов был отек легких или легочное кровотечение, и у всех 14 пациентов в альвеолах было большое количество розовой пены. Эта картина отличалась от патологии легочной ткани у пациентов с отеком легких и легочным кровотечением, вызванным гриппом H1N1 2009. EV 71 — это высоконейротропный вирус, который в первую очередь поражает ствол мозга и может вызывать такие неврологические патологии, как энцефалит ствола мозга, энцефаломиелит, асептический менингит и полиомиелитоподобный синдром. FU и др., используя модель кошки для имитации детей с нейрогенным отеком легких и сердечной недостаточностью, подтвердили, что значительное повышение уровня катехоламинов в крови было основным механизмом, приводящим к отеку легких и Основной механизм развития отека легких и сердечной недостаточности был подтвержден нашими авторами. Наши авторы также показали, что уровень катехоламинов повышен у детей со всеми стадиями ГФМД, с более выраженным повышением на 3 и 4 стадиях, чем на 1 и 2 стадиях. Поэтому большинство ученых сходятся во мнении, что механизм заболевания заключается в усилении системной вазоконстрикции с последующим увеличением сопротивления кровообращения и относительным снижением кровенаполнения левого желудочка в ответ на действие вазоконстрикторных медиаторов, что приводит к стазу в легочном кровообращении, резкому повышению эффективного фильтрационного давления в легочном капиллярном русле и удержанию большого количества жидкости в интерстициальных пространствах легочной ткани, что приводит к отеку легких и легочному кровотечению. Однако инвазивные гемодинамические наблюдения не выявили значительного повышения сосудистого сопротивления в организме или легочной циркуляции, поэтому считается, что это состояние может быть больше похоже на острый респираторный дистресс-синдром, когда повышенная проницаемость легочных сосудов приводит к отеку легких, а не к повышению гидростатического давления в легочных капиллярах. У пациентов с отеком легких в легочной ткани повышена экспрессия мРНК индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS). iNOS катализирует синтез оксида азота (NO), который повышает проницаемость легочной микроциркуляторной системы и увеличивает коэффициент фильтрации легочных капилляров, что приводит к усилению отека легких. Для пациентов с кардиореспираторным поражением введение внутривенных жидкостей пациентам со сниженным артериальным давлением часто приводило к увеличению отека легких, поэтому постепенно используются вазоактивные препараты для поддержания стабильного артериального давления и ограничения потребления жидкости. Вместо этого поэтапный подход к ведению пациентов с сердечно-легочной дисфункцией, основанный на мониторинге объемов циркулирующей жидкости в зависимости от центрального венозного давления, сердечной функции и инвазивного артериального давления, значительно снижает заболеваемость и смертность у пациентов с сопутствующей сердечно-легочной недостаточностью по сравнению с традиционными стратегиями, но не влияет на прогноз пациентов только с неврологическим поражением без сердечно-легочной дисфункции. 2.1. Противовирусная терапия В некоторых исследованиях сообщалось, что противовирусное действие EV71 было продемонстрировано как в испытаниях in vitro, так и in vivo, с уменьшением смертности, заболеваемости и частоты возникновения таких последствий, как паралич у крыс, инфицированных EV71. Клиницисты в Китае обычно используют рибавирин в сочетании с растительными препаратами для сокращения продолжительности лихорадки и сыпи, но сообщений об эффективности рибавирина при лечении тяжелой формы заболевания рук, ног и рта меньше. В одном из исследований было обнаружено, что альфа-интерферон может быть увеличен индукторами интерферона у подопытных крыс, тем самым подавляя репликацию EV71, и вирусная нагрузка может быть снижена с соответствующим снижением уровня смертности подопытных крыс, демонстрируя защитный эффект альфа-интерферона у EV71-инфицированных крыс. Однако эффект интерферона на ингибирование вируса был неудовлетворительным. Интерферон-регулирующий фактор 9 (IRF9) является важным регулятором канала передачи сигнала интерферона, а протеаза 3C, кодируемая EV71, может расщеплять IRF9, что может быть одной из причин слабого эффекта интерферона против EV71. В отличие от этого, AG7088, ингибитор вирусной протеазы 3C, первоначально разработанный для лечения простуды, вызванной риновирусом человека, был показан для ингибирования EV71. Было показано, что рупинтвир, противовирусный препарат на основе AG7088, ингибирует активность протеазы 3C EV71, тем самым подавляя вирусную репликацию. Поскольку, как и во многих критических случаях вирусных инфекций, осложнения могут возникать в основном из-за SIRS, противовирусная терапия должна назначаться на ранней стадии заболевания, чтобы избежать критических случаев, тогда как многие критические случаи возникают на ранней стадии заболевания с вовлечением сердечно-легочной системы, и соответствующее применение противовирусных препаратов заслуживает дальнейшего клинического обсуждения. Поскольку отек легких и головного мозга может возникнуть в любой момент у тяжелобольных, китайские руководства и эксперты рекомендуют контролировать потребление жидкости при поддержании стабильного артериального давления, а центральное венозное давление (cvP), инвазивное артериальное давление (ABP) и непрерывный мониторинг сердечного выброса по пульсовому индексу (PICCO) рекомендуются для руководства по замене жидкости. Внутричерепная гипертензия должна активно контролироваться у пациентов с проявлениями неврологического поражения путем введения маннитола или глицерилфруктозы, диуретиков для обезвоживания и снижения внутричерепного давления или человеческого альбумина для повышения коллоидно-осмотического давления крови и уменьшения отека головного мозга. После начала шока рекомендуется реанимация солевым раствором, а если она все же не исправит ситуацию, можно провести реанимацию коллоидной жидкостью. Новая концепция педиатрической расширенной поддержки жизни (PALS) также поддерживает введение кристаллоидов на ранних стадиях шока и человеческого альбумина или других коллоидных жидкостей на прогрессирующих стадиях шока или при неэффективности кристаллоидной реанимации, поскольку человеческий альбумин снижает заболеваемость и смертность у пациентов в шоке без увеличения повреждения почек или других органов по сравнению с физраствором. 2.3. Глюкокортикоидная терапия. В связи с важной ролью воспалительных факторов в течении заболевания, подавление воспалительной реакции теоретически может улучшить состояние. Глюкокортикоиды могут уменьшить проницаемость микрососудов, способствовать синтезу и секреции активных веществ альвеолярной поверхности, уменьшить поверхностное натяжение альвеол и способствовать рассасыванию отека легких, а также могут эффективно предотвращать и контролировать отек головного мозга и прерывать порочный круг отек легких — отек головного мозга. Исследования китайских ученых показали, что у тяжелобольных пациентов с ГФМД, вызванным EV71, вероятность развития дисфункции надпочечников выше, чем у тяжелобольных пациентов, и что большая доля детей с ГФМД, которые умирают, имеют дисфункцию надпочечников по сравнению с выжившей группой. Отечественный опыт лечения также показывает, что применение высокодозной шоковой терапии в тяжелых случаях способствует улучшению прогноза. Однако было высказано предположение, что дозы глюкокортикоидов не эффективны для облегчения клинических симптомов в тяжелых случаях инфекции EV71 и не приводят к значительному снижению уровня лейкоцитов, глюкозы и тромбоцитов в крови. У пациентов с ОРДС, осложненным гриппом A (H1N1) в 2009 году, был сделан вывод, что пациенты не выиграли от раннего назначения гормональной терапии, но были более склонны к развитию легочных инфекций и длительной механической вентиляции, поэтому сроки и эффективность глюкокортикоидной терапии у таких тяжелобольных пациентов требуют дальнейшего изучения. 2.4. Внутривенный иммуноглобулин. В предыдущих вспышках HFMD было показано, что применение иммуноглобулина снижает смертность и улучшает прогноз у тяжелобольных с неврологическим и сердечно-легочным поражением. Было показано, что внутривенное введение человеческого иммуноглобулина привело к значительному снижению уровня цитокинов у пациентов с комбинированным отеком легких и неврологической дисфункцией, что может быть механизмом лечения тяжелобольных пациентов с ВГМД, однако эффективность иммуноглобулина была спорной из-за низкого уровня доказательств. Предполагалось, что иммуноглобулины подавляют высвобождение медиаторов воспаления у инфицированных пациентов, уменьшают воспалительную реакцию и улучшают прогноз пациентов с сепсисом, однако крупное исследование 2011 года показало, что терапия иммуноглобулинами не принесла пользы новорожденным с тяжелыми инфекциями. Высокие дозы иммуноглобулина (1 г/кг.д) могут быстро улучшить клинические симптомы, сократить течение болезни, остановить прогрессирование и снизить частоту критических осложнений. 2.5. Респираторная поддерживающая терапия: поддерживать дыхательные пути открытыми и вводить кислород. В случае дыхательной дисфункции. Быстро интубируйте трахею и используйте механическую вентиляцию с положительным давлением. Показаниями к общей вентиляционной поддержке являются измененный ритм дыхания (апноэ, двойной вдох, дыхание, похожее на всхлипывание, вздох с кислородом); увеличение частоты дыхания, не связанное с температурой тела, или неглубокое медленное дыхание в спокойное время; частые судороги; нистагм; фаза вспомогательной вентиляции легких, параметры аппарата вентиляции необходимо корректировать в любое время в соответствии с показателями газов крови и рентгеновскими снимками грудной клетки. Если есть признаки отека легких и легочного кровотечения, PEEP следует увеличить для контроля альвеолярной экссудации. На практике PEEP может достигать 12-18 смН20 или даже выше, и обычно клинически целесообразно убедиться, что насыщение кислородом выше 93% и что в дыхательных путях нет розового секрета. В соответствии с этим принципом, Kang J и др. сообщили о лечении 16 случаев ГФМД в сочетании с нейрогенным отеком легких, в 12 случаях наступило улучшение (в 2 случаях наступило улучшение, а затем лечение было прекращено из-за полиорганной дисфункции) и в 4 случаях наступила смерть (25%). 2.6. Терапия вазоактивными препаратами: Милринон, ингибитор фосфодиэстеразы, является препаратом выбора для лечения застойной сердечной недостаточности. Воздействуя на симпатическую модуляцию, он может замедлить сердечный ритм и улучшить симптомы. Другое ретроспективное исследование показало, что у пациентов в группе милринона улучшилась тахикардия и снизилась смертность по сравнению с пациентами в группе без лечения, а выживаемость была значительно лучше в группе милринона по сравнению с контрольной группой как в остром, так и в позднем периоде наблюдения, поэтому исследователи пришли к выводу, что милринон является эффективным положительным инотропным агентом для улучшения сердечной функции. Было установлено, что после введения милринона в плазме крови снижается уровень лейкоцитов, тромбоцитов и интерлейкина 13 (IL-13), что позволяет предположить, что милринон также может оказывать иммуномодулирующее действие. Для пациентов с повышенной частотой сердечных сокращений и повышенным артериальным давлением в кардиореспираторной фазе некоторые врачи в Китае использовали милринон в сочетании с нитропруссидом натрия для значительного снижения частоты сердечных сокращений и уровня артериального давления и увеличения фракции выброса и левого сердечного выброса по сравнению с одним только милриноном. При развитии гипотензии после начала гипотензии на этапе сердечно-легочной недостаточности консенсус экспертов рекомендует добутамин, добутамин, эпинефрин и норэпинефрин, однако исследования показали, что применение добутамина, например, до начала гипотензии не предотвращает ее. Хотя в рекомендациях кампании «Спасем сепсис» 2012 года добутамин по-прежнему называется предпочтительным положительным инотропным средством для лечения сердечной недостаточности у пациентов с сепсисом, новый мета-анализ указывает на то, что добутамин повышает риск смерти у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью из-за повышенного потребления кислорода миокардом. В результате исследований был сделан вывод, что вышеперечисленные вазоактивные препараты не эффективны для поддержания артериального давления в гипотензивной фазе сердечно-легочной недостаточности при заболеваниях рук и ног. Для пациентов, у которых вышеперечисленные вазоактивные препараты неэффективны, можно рассмотреть возможность применения левосимендана, нового положительного инотропного препарата, широко используемого для лечения пациентов с сердечной недостаточностью. Мета-анализ 45 рандомизированных контролируемых клинических исследований показал, что левосимендан снижает уровень смертности и продолжительность пребывания в больнице у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью по сравнению с плацебо и добутамином. Тем не менее, нет ни национальных, ни международных сообщений о применении левосимендана в лечении пациентов с тяжелой формой ГФМД. 2.7. прочее: 9 из 22 тяжелобольных пациентов получали очистку крови из-за стойкой комы, и 1 (11,1%) умер у пациентов с тяжелой инфекцией; 4 (30,8%) умерли у 13 пациентов, которые не получали очистку крови, предполагая, что удаление медиаторов воспаления и вредных веществ очисткой крови у тяжелобольных ГФМД может уменьшить ухудшение состояния детей и снизить смертность в определенной степени, что может быть связано со снижением Это может быть связано с уменьшением содержания медиаторов воспаления в крови. Использование плазмообмена для снижения уровня цитокинов улучшило прогноз пациентов, предоставив новую терапевтическую идею для лечения критически больных пациентов, связанных с «цитокиновым штормом» после вирусной инфекции. Использование плазмообмена для снижения уровня цитокинов улучшило прогноз пациентов и предоставило новую терапевтическую концепцию для лечения критически больных пациентов, связанных с цитокиновым штормом после вирусной инфекции. Руководство по ГФМД и консенсус экспертов в Китае не рекомендуют гемодилюцию для лечения тяжелых случаев ГФМД, но педиатрический консенсус экспертов в 2012 году заявил, что гемодилюционная терапия может эффективно регулировать концентрацию воспалительных и противовоспалительных медиаторов и снижать воспалительную реакцию. Предполагается, что в будущем появится больше сообщений о применении гемодепонирующей терапии при тяжелых случаях заболевания HFMD. Экстракорпоральная мембранная оксигенация ЭКМО успешно применяется у взрослых для лечения многих пациентов с сердечно-легочной недостаточностью и все чаще используется у детей с ОРДС. Экспертный консенсус рекомендует рассмотреть возможность проведения ЭКМО, когда тяжелые случаи инфекции EV71 не улучшаются при использовании механической вентиляции, вазоактивных препаратов и жидкостной терапии, но нет сообщений о случаях такого лечения ни в стране, ни за рубежом. Прогноз У большинства детей неврологические повреждения проходят по мере выздоровления, но в нескольких критических случаях могут наблюдаться последствия. Долгосрочное наблюдение за детьми с асептическим менингитом хорошее, но сообщается, что у 20% детей наблюдаются симптомы, напоминающие синдром дефицита внимания с гиперактивностью, по сравнению с 3% контрольных детей с тяжелыми неврологическими осложнениями, такими как энцефалит, полиомиелитоподобный паралич и энцефаломиелит. Атаксия была последствием у 10% пациентов с ГФМД с умеренными неврологическими нарушениями и у двух третей выживших с тяжелыми осложнениями, несмотря на значительное снижение смертности при поэтапной стратегии лечения. В другом исследовании, после 2,9 (1,0-7,4) лет наблюдения за детьми с тяжелыми неврологическими осложнениями, 18 (64%) из 28 пациентов с нейрогенной сердечно-легочной недостаточностью имели остаточную слабость конечностей и атрофию мышц, 17 (61%) нуждались в назальном кормлении, а 16 (57%) — в длительной респираторной поддержке. Задержка неврологического развития наблюдалась у 5% пациентов только с неврологическим поражением и у 75% детей с сопутствующей сердечно-легочной недостаточностью.