Желудочно-кишечный тракт является основным местом колонизации бактерий в организме, и бактерии, населяющие желудочно-кишечный тракт, весят около 1000 г, имеют около 30 родов и 400-500 видов, общее количество составляет более 1014, что в 10 раз больше, чем в клетках человека; бактерии, колонизирующие кишечный тракт, характеризуются огромным количеством, разнообразием, сложностью и динамикой, и кишечная флора (кишечная флора? Микрофлора) в настоящее время является ядром микроэкологических исследований человека.
С развитием понимания и применением методов молекулярной биологии было подтверждено, что кишечная флора играет решающую роль в развитии и созревании важных физиологических функций, таких как иммунитет, метаболизм и питание у детей, и тесно связана с инфекционными заболеваниями, хроническими воспалительными заболеваниями кишечного тракта, аллергическими, аутоиммунными и метаболическими заболеваниями. В этой статье мы рассматриваем последние исследования физиологических функций кишечной флоры детей и связанных с ними детских заболеваний.
1. физиологические функции кишечной флоры
Микроэкология кишечника несет в себе гены, приобретенные человеком, и участвует в нормальных физиологических и патологических процессах заболеваний человека, и неотделима от здоровья человека. Исследования показывают, что кишечная флора может защищать от инфекции и усиливать функцию кишечного барьера, а также оказывает сильное биологическое антагонистическое действие на вторжение иностранных патогенных бактерий и условно-патогенных бактерий; кишечная флора может синтезировать витамины и способствовать усвоению питательных веществ, стимулировать развитие иммунных органов хозяина и их функций; метаболиты, производимые кишечной флорой, такие как аммиак, сероводород, амины и токсины, являются вредными, но также побуждают организм улучшать иммунный механизм для их удаления. В последние годы особое внимание привлекает роль кишечной флоры на метаболизм и иммунитет организма.
1.1 Кишечная флора и функции метаболизма питательных веществ
Кишечная флора играет важную роль в переваривании и усвоении пищи. Ученые из Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) обнаружили, что существует три различных доминирующих типа сообществ кишечной флоры: Bacteroides (бактероиды) специализируются на расщеплении углеводов, Prevotella (превотелла) склонна расщеплять кишечную слизь, а Ruminococcus (руминококк) помогает клеткам усваивать сахара, и все эти факторы способствуют усвоению пищи. переваривание и усвоение пищи.
Существует множество доказательств того, что кишечная флора конкурирует за питательные вещества с патогенными бактериями, способствует усвоению неорганических солей, таких как кальций, магний и железо, участвует в синтезе многих витаминов в организме; что более важно, она участвует в метаболизме белков, пептидов и аминокислот и играет роль в улучшении липидного обмена: кишечная флора может использовать специфические ферменты? (например, галактозидаза и др.) для расщепления питательных веществ, не гидролизованных и не всосавшихся в верхних отделах пищеварительного тракта, с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), таких как уксусная, пропионовая кислоты и тирозин, которые могут быть использованы организмом в качестве энергетических субстратов (например, тирозин обеспечивает энергией эпителий толстой кишки, уксусная и пропионовая кислоты могут поступать в печень и периферические органы по воротной вене и становиться субстратами для синтеза гликогена и липидов), а также могут регулировать экспрессию генов антигистидиндеацетилазы человека. Он также играет противораковую роль, воздействуя на экспрессию генов рецепторов, связанных с G?протеином, и таким образом регулируя синтез липидов в периферических органах метаболизма.
При изучении ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний было обнаружено, что изменения в количестве или составе кишечной флоры связаны с ожирением, диабетом или NAFLD у животных или взрослых. Эксперименты на животных моделях показали, что повышенное содержание кишечных Bacteroides spp. увеличивает накопление и ожирение, и что более высокое содержание кишечных Bacteroides fragilis и Staphylococcus в младенчестве связано с более высоким индексом массы тела в школьном возрасте. Kalliomaki и др. для выяснения того, связана ли ранняя кишечная флора с детским ожирением, проспективное исследование 25 детей в возрасте 7 лет с избыточной массой тела показало, что по сравнению с детьми того же возраста с нормальной массой тела наблюдалось снижение количества кишечных бифидобактерий и увеличение количества энтерококков.
Furet и др. проанализировали фекальную флору пациентов с ожирением до и после бариатрической операции и обнаружили, что Clostridium perfringens был низким до операции и отрицательно коррелировал с воспалительным материалом, а после операции сохранил тенденцию к росту независимо от приема пищи. и этого рода положительно коррелировали с уровнем глюкозы в крови, что позволяет предположить, что кишечная флора может быть вовлечена в развитие диабета.
Кишечная флора может способствовать развитию ожирения и метаболических нарушений, влияя на усвоение энергии, жировой обмен и бактериальные эндотоксины. Высокожировая диета может взаимодействовать с кишечной флорой, вызывая воспаление: высокожировая диета изменяет структуру кишечной флоры, уменьшает количество бифидобактерий в кишечнике, увеличивает проницаемость кишечника и увеличивает частицы химуса в кишечном эпителии, способствуя всасыванию и переносу липополисахаридов в группу-мишень, вызывая увеличение уровня свободных жирных кислот и экспрессию факторов воспаления. Это приводит к повышению уровня свободных жирных кислот и воспалительных факторов, что ведет к увеличению метаболических нарушений, таких как диабет.
Cani et al. обнаружили, что у крыс со значительным увеличением содержания Bifidobacterium intestinalis значительно уменьшилось содержание висцерального, эпидидимального и подкожного жира, а также значительно снизился уровень проинсулиновых пептидов в плазме, которые положительно связаны с развитием ожирения и диабета; Bifidobacterium также способствует дифференциации клеток-предшественников кишечника в секреторные клетки, что привело к значительному увеличению уровня глюкагоноподобного пептида 1 и глюкагоноподобного пептида в плазме. Изменение структуры кишечной флоры и продуктов ферментации у пациентов с ожирением вызывает ряд изменений в метаболических процессах, что приводит к инсулинорезистентности; ферментация пищевых волокон бактериями толстой кишки высвобождает SCFA, что еще больше увеличивает потребление энергии организмом и регулирует синтез липидов в периферических органах метаболизма; изменение структуры кишечной флоры приводит к повреждению слизистого барьера кишечника и неалкогольной жировой болезни печени через внутренние иммунные механизмы и т.д.
1.2 Кишечная флора и иммунная функция
Кишечная флора и слизистая оболочка кишечника представляют собой наиболее важный периферический иммунный орган в организме. Иммунные механизмы, поддерживающие гомеостаз кишечных бактерий и кишечного эпителия: слизистый слой, кишечные эпителиальные антимикробные полипептиды и секреторные иммуноглобулины (sIgA), секретируемые плазматическими клетками. sIgA является важным фактором развития иммунной системы, а экспрессия sIgA важна для установления гомеостаза между кишечной флорой и хозяином и для иммунной толерантности к желудочно-кишечной флоре. Как нормальная кишечная флора, так и патогенные микроорганизмы, переносимые с пищей, усиливают SIgA?-опосредованные поверхностные барьеры кишечника и способствуют развитию оральной толерантности, изменяя активность клеток в неонатальном периоде, тем самым создавая новый баланс цитокинов на более поздних этапах жизни.
Дендритные клетки являются чрезвычайно важными иммунными клетками, и Латвала и др. обнаружили, что Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophilus стимулируют дендритные клетки к экспрессии CD86? и HEHLA-DR и способствуют их созреванию, но разные бактерии по-разному стимулируют секрецию цитокинов. Кишечная флора также регулирует дифференцировку и созревание субпопуляций Т?клеток, таких как NK?клетки, эозинофилы и Treg?клетки: Грам(+) флора кишечника является стимулом для индукции дифференцировки и созревания IL-17, а нитчатые фрагментированные бактерии (НФБ) являются основными видами, которые индуцируют дифференцировку и созревание IL-17 и усиливают антагонизм тонкой кишки против патогенной бактерии Citrobacter rhamnosus; Clostridium spp. являются стимуляторами индукции экспрессии на слизистой оболочке толстой кишки Clostridium spp. являются функциональной флорой, которая индуцирует дифференциацию Foxp3+?Treg?-клеток в слизистой оболочке толстой кишки и улучшает воспаление слизистой оболочки толстой кишки и IgE?
опосредованный аллергический ответ; Bifidobacterium infantis способствует дифференцировке и пролиферации клеток Treg посредством стимуляции дендритных клеток. Метаболиты кишечных бактерий также участвуют в регуляции иммунной системы: Vinolo? et al. показали, что короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) влияют на способность лейкоцитов мигрировать в сторону воспаления и уничтожать патогенные микроорганизмы посредством выработки цитокинов (TNF-α,? IL-2,? IL-6,? IL-10), аналогов арахидоновой кислоты и цитокинов.
Было показано, что кишечная флора способствует созреванию постнатальной мукозальной иммунной системы кишечника и системной иммунной системы, и связана с последующим развитием иммунных заболеваний, таких как аллергия, ожирение и диабет.Olszak?et al. исследователи обнаружили, что накопление большого количества NK?клеток в подслизистой оболочке слизистой кишечника и легочной ткани неонатальных беззародышевых крыс усиливало воспалительную реакцию тканей и повышало восприимчивость к IBD и аллергии, в то время как имплантация кишечной флоры, индуцируя экспрессию CXCL16, подавляла накопление NK?клеток в слизистой кишечника и легочной ткани, делая вывод, что микробное воздействие в ранний неонатальный период ограничивает накопление NK?клеток в слизистой кишечника и легочной ткани и регулирует восприимчивость хозяина к IBD? и аллергии. Взаимодействие между кишечной флорой и иммунной системой хозяина может как привести к повышению риска развития диабета 1 типа из-за повреждения B?-клеток, так и вызвать метаболическое воспаление посредством бактериальных липополисахаридов.
2. детские болезни, связанные с дисбактериозом
Кишечная флора тесно связана со здоровьем, и поддержание динамического баланса между флорой и организмом может эффективно предотвратить транслокацию бактерий и эндотоксинов в кишечнике; когда нормальное микробное сообщество подвергается воздействию организма и внешней среды, микроэкологический баланс нарушается и может вызвать заболевание организма.
Диарейные заболевания и хронические запоры являются распространенными нарушениями пищеварения у детей, и хорошо известна их связь с нарушениями кишечной флоры и эффективностью пробиотической терапии. Ранние исследования позволили предположить, что задержка колонизации кишечного тракта нормальной флорой является фактором патогенеза некротизирующего колита тонкой кишки; более поздние исследования выявили значительное увеличение частоты НЭК у новорожденных недоношенных поросят, которых лечили антибиотиками, предполагая ассоциацию между применением антибиотиков и НЭК, а мета-анализ показал, что недоношенным младенцам с гестационным возрастом менее 34 недель и весом менее 1500 г назначают кишечные пробиотики в течение 10 дней после рождения. Пробиотики, принимаемые в течение 7 дней и более, снизили частоту возникновения НЭК на 30% и уменьшили смертность.
Инфекция H. pylori (HP) может вызывать такие заболевания, как пищеводный рефлюкс, гастрит и пептические язвы, а также недоедание и задержку роста, и чаще встречается у детей старшего возраста и более распространена в развивающихся странах; классическая тройная эрадикационная терапия, контролируя инфекцию HP, нарушает динамический баланс кишечной флоры; исследования подтвердили, что пробиотики, хотя и неоднозначно в плане повышения уровня эрадикации HP у детей, могут корректировать флору. является спорным, он может исправить дисбаланс флоры и уменьшить побочные эффекты лекарственной терапии.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — это группа хронических, неспецифических воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта неизвестного происхождения, включая болезнь Крона и язвенный колит, патогенез которых до сих пор неясен. Sokol et al. показали, что доля толстостенных бактерий и анаэробов в кишечной флоре при IBD? Другие исследования показали, что в кишечной флоре детей с болезнью Крона снижено содержание бифидобактерий и лактобактерий.
Синдром раздраженного кишечника (СРК) относится к группе клинических синдромов, включающих боль в животе, вздутие живота, изменение привычек кишечника и аномальный характер стула, стул со слизью и т.д. Он сохраняется или рецидивирует и является одним из наиболее распространенных функциональных кишечных расстройств; хотя патогенез СРК неизвестен, микроэкологический дисбаланс кишечника связан как с диарейной, так и с запорной формами: кишечная флора пациентов в основном состоит из Lactobacillus, Streptococcus, Streptococcus и A. tumefaciens по сравнению со здоровыми людьми. Saulnier и др. использовали генные чипы для тестирования 22 случаев СРК школьного и препубертатного возраста?
Младенческая колика также может рассматриваться как функциональное кишечное расстройство, которое проявляется пароксизмальной раздражительностью, сильной болью, вздутием живота и избыточным газообразованием, обычно между 2 и 4 неделями после рождения. Обычно она развивается в первые 2-4 недели жизни и разрешается в основном к 3-4 месяцам. Савино и др. изучили 50 случаев младенцев на исключительно грудном вскармливании с коликами, и продолжительность плача значительно сократилась после вмешательства Lactobacillus royi, при этом значительно увеличилось количество фекальных лактобактерий и снизилось количество кишечной палочки и аммиака.
Целиакия (coeliac?disease), также известная как болезнь солодовой жвачки, имеет высокую распространенность в Северной Америке, Северной Европе и Австралии, но редко встречается в Китае. Пик заболеваемости приходится в основном на детей и молодых взрослых, при этом у младенцев и детей младшего возраста отмечается задержка роста, потеря веса, рвота, диарея, боли в животе, вздутие живота и раздражительность. Palma et al [26] обнаружили большое количество Bacteroides fragilis и Staphylococcus spp. и Bifidobacterium longum в кишечнике младенцев из группы генетического риска, и низкое количество Bifidobacterium spp.
Распространенность метаболических заболеваний, связанных с ожирением и диабетом, растет во всем мире, и было доказано, что генетические, экологические, поведенческие и психосоциальные факторы играют важную роль в развитии этих заболеваний. Недавние исследования показали, что микроорганизмы, присутствующие в кишечнике, являются важным экологическим фактором в развитии ожирения. Грудное молоко богато бифидобактериями, и дети, находящиеся на грудном вскармливании, менее склонны к избыточному весу и ожирению в последующей жизни, причем продолжительность грудного вскармливания отрицательно связана с распространенностью избыточного веса; в то время как ИМТ матери во время беременности, особенности роста плода и использование антибиотиков в младенчестве связаны с риском ожирения в последующем детстве. И дети с ожирением, и дети с диабетом имеют аномальную кишечную флору: недавнее исследование продемонстрировало снижение количества бактерий Bacteroidetes в кишечной флоре и уменьшение доли филума Bacteroidetes/толстостенных у казахстанских детей с ожирением; у пациентов с диабетом в кишечной флоре было значительно меньше толстостенных и Clostridium spp. и больше Aspergillus. Проспективное исследование 138 младенцев в возрасте от 3 недель до 1 года показало, что раннее обогащение кишечника Bacteroides fragilis и более низкий уровень стафилококков связаны с риском развития ожирения в дошкольном возрасте.
Аллергические заболевания являются одной из основных проблем здравоохранения в современном мире, а распространенные детские заболевания включают экзему, атопический дерматит и астму. Большинство ученых сходятся во мнении, что это связано с уменьшением кишечной флоры из-за «вестернизации образа жизни» и что использование антибиотиков в возрасте от 0 до 1 года значительно и высоко связано с увеличением частоты аллергий, таких как астма, аллергический ринит, конъюнктивит и экзема в детском возрасте. Эпидемиологические данные показывают, что у аллергичных детей уровень Clostridium perfringens выше, чем у неаллергичных, при соответствующем снижении бифидобактерий; группа Бисгаарда показала, что снижение бактериального разнообразия кишечника в младенчестве связано с повышенной аллергической сенсибилизацией, аллергическим ринитом и периферической эозинофилией в первые 6 лет жизни; Пелукки и др. показали, что прием пробиотиков беременными женщинами или младенцами в ранний постнатальный период связан со снижением бактериального разнообразия кишечника в младенчестве. Pelucchi et al. назначали пробиотики женщинам во время беременности или младенцам в раннем возрасте, что привело к значительному снижению заболеваемости атопическим дерматитом в младенчестве.
Аутизм, также известный как аутизм, является распространенным расстройством развития, и нарушение социальной коммуникации является самой большой проблемой для детей с аутизмом. Они обнаружили, что филум Desulfovibrio и Actinobacteria были значительно выше у детей с тяжелой формой аутизма, а в фекалиях наблюдался более высокий уровень Desulfovibrio и Bacteroides vulgatus. Возможно, что метаболические нарушения, вызванные аномалиями в энтеробактериях, могут быть одним из механизмов патогенеза.
Муковисцидоз? (Муковисцидоз — это генетическое заболевание, которое наиболее сильно поражает легкие и пищеварительную систему и чаще встречается у кавказцев и реже у африканцев и азиатов. Было обнаружено, что кишечная флора детей с муковисцидозом также аномальна в раннем возрасте, и что вмешательство пробиотиков может уменьшить воспаление кишечника и задержать восстановление повреждений дыхательных путей, что позволяет предположить связь между нарушениями кишечной флоры и заболеванием, точные механизмы которой еще предстоит изучить.
В заключение следует отметить, что кишечник, как крупнейший иммунный орган и микроэкологическая система организма, непосредственно влияет на нормальный рост и развитие, заболеваемость и долгосрочное здоровье организма, и крайне важно поддерживать его нормальную функцию. Кишечная флора детей динамична и хрупка, и ранняя флора тесно связана с иммунной системой и метаболическим развитием организма; дисбиоз кишечной флоры может вызвать различные заболевания, а различные заболевания могут привести к дисбиозу кишечной флоры, которые являются взаимовыгодными.