Системная терапия изотретиноином остается наиболее эффективным методом лечения тяжелых форм акне и пациентов с акне средней степени тяжести, которые не поддаются другим методам лечения. В этой статье изложены механизмы достижения превосходных результатов, описаны способы оптимизации лечения, рассмотрены рекомендуемые рекомендации по мониторингу и описаны нежелательные явления.
Системный изотретиноин для лечения акне
Пероральный изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1982 году для лечения тяжелых форм акне. По прошествии стольких лет эффективность изотретиноина не была заменена другими методами лечения и остается наиболее эффективным клиническим средством против акне, обеспечивающим длительное облегчение и/или улучшение состояния акне у многих пациентов.
Механизм действия
Изотретиноин — единственный препарат, который действует на все основные патогенные факторы акне. Он достигает этого замечательного эффекта, влияя на развитие клеточного цикла, дифференциацию клеток, их выживание и апоптоз. Он значительно уменьшает выработку кожного сала, количество акне, поверхностных и железистых протоков P. acnes и обладает противовоспалительными свойствами. 0,5-1,0 мг/кг/день значительно снижает выделение кожного сала на 90% за 6 недель. В отличие от ретиноевой кислоты (полностью трансвитамин А), изотретиноин имеет меньшую степень связывания или вообще не связывается с клеточными белками, связывающими витамин А, или с витамин А-подобными ядерными рецепторами (RARs и RXRs), но может активировать ядерные рецепторы RAR и RXR путем изменения внутриклеточных метаболитов.
Изотретиноин X имеет по крайней мере пять биологически важных метаболитов: 13-цис-4-оксо-ретиноевая кислота (4-оксо-изотретиноин), цельнотранс РА (ретиноевая кислота), цельнотранс-4-оксо-ретиноевая кислота (4-оксо-ретиноевая кислота), 9-цис-ретиноевая кислота и 9-цис-4-оксо-ретиноевая кислота. Исследование показало, что снижение уровня выработки кожного сала у пациентов с тяжелой формой акне при использовании 4-оксо-изотретиноина (30-60 мг/день перорально) в течение 4 недель составило 70% по сравнению с той же дозой изотретиноина, принимаемой перорально более 4 недель. Изотретиноин также подавлял выделение кожного сала лучше, чем 9-цис-ретиноевая кислота и ол-транс-ретиноевая кислота. Только комбинация ретиноевой кислоты и 4-оксо-ретиноевой кислоты имела значение для лечения акне с RAR-γ. Инкубация изотретиноина в клетках коры головного мозга человека SZ95 приводила к значительно более высоким внутриклеточным концентрациям ретиноевой кислоты, чем изотретиноин. Инкубация с ретиноевой кислотой также привела к очень высоким внутриклеточным концентрациям ретиноевой кислоты и незначительным концентрациям изотретиноина. Эти данные позволяют предположить, что ретиноевая кислота может быть активной внутриклеточной формой изотретиноина и что изотретиноин может быть предшественником препарата. Различные плазменные концентрации этих метаболитов могут объяснить различия в интенсивности индивидуального ответа на лечение и возникновение тяжелых или общих побочных эффектов. Недавние исследования показали, что изотретиноин вызывает апоптоз в клетках коры головного мозга и что эти эффекты зависят от активации рецептора RAR, что позволяет предположить, что пероральный изотретиноин действует на сальные железы, приводя к снижению выработки кожного сала.
Изотретиноин значительно уменьшает угревую сыпь за счет снижения гиперкератоза. Точный механизм остается неясным, и нет доказательств того, что изотретиноин влияет на метаболическую активность кератиноцитов.
Изотретиноин не обладает прямой антимикробной активностью, но, значительно уменьшая размер СЕР и сальных протоков, тем самым изменяя микросреду в протоках, делает ее непригодной для колонизации Propionibacterium acnes. Результатом стало снижение количества Propionibacterium acnes до Log3, которое было более мощным, чем ингибирующий эффект пероральных и местных антибиотиков. Это также позволяет предположить, что, подобно полностью транс ретиноевой кислоте, изотретиноин может усиливать защитные механизмы хозяина и изменять хемотаксис моноцитов, что может частично объяснить противовоспалительное действие этого препарата. Значительное уменьшение количества Propionibacterium acnes также способствовало уменьшению воспаления акне.
Клинические преимущества перорального изотретиноина
Большинство пациентов, получающих пероральный изотретиноин, избавляются от акне в течение 4-6 месяцев после окончания лечения. Одно из объяснений заключается в том, что изотретиноин в значительной степени используется для лечения менее тяжелых форм акне. Такие пациенты очень хорошо реагировали на лечение и хотели оставаться свободными от рецидивов, в то время как пациенты с тяжелой формой акне проходили первоначальное лечение и были менее обеспокоены редкими рецидивами. Таким образом, ранние сообщения об «излечении» могут быть связаны с тем, что пациенты в конечном итоге имели приемлемое акне по сравнению с первоначальным тяжелым акне. Эти явления позволяют предположить, что у молодых пациентов вероятность рецидива выше, чем у пожилых. Изотретиноин был первоначально одобрен для лечения тяжелых форм акне и в качестве препарата второй линии для лечения рефрактерных форм акне, которые не реагировали на другие методы лечения, включая антибиотики. Клинический опыт многих лет показывает, что изотретиноин является препаратом первой линии для лечения тяжелых форм акне, и эти более плохие прогностические характеристики являются общими для ряда заболеваний, связанных с акне.
Недавно были введены европейские рекомендации по назначению изотретиноина. Цель этих рекомендаций — (1) обеспечить координацию назначения генериков и адекватную стоимость в ЕС и (2) минимизировать побочные эффекты, включая беременность. В таблице 1 приведены рекомендации данного руководства и сравнение их с предыдущей практикой назначения препаратов.
Программа профилактики беременности (ППП) была утверждена каждым национальным органом. Эта программа включает в себя образовательную коммуникацию, терапевтическое ведение и выдачу контролируемых веществ.
Пациенты и лица, назначающие препараты, проходят обучение, чтобы они хорошо знали о тератогенных эффектах. Пациенты также обязаны подписать форму информированного согласия с признанием этого вопроса и быть подробно опрошенными врачом до и во время клинического применения препарата.
Контроль лечения включает в себя проведение теста на беременность под медицинским контролем до начала лечения, на 5 неделе лечения и обеспечение эффективной контрацепции.
В инструкции по распределению указано, что пациенткам-женщинам следует одновременно выдавать только 30 дней перорального изотретиноина и что рецепты должны быть действительны только в течение 7 дней.
Кроме того, рекомендуется проводить тест на беременность раз в месяц в течение всего периода лечения.
В рекомендации также указано, что изотретиноин в настоящее время не используется в качестве терапии первой линии и не должен применяться у детей младше 12 лет. С увеличением клинического опыта применение препарата расширилось во всем мире и стало включать длительный прием антибиотиков и/или соответствующих топических антибиотиков или ретиноидов у пациентов с менее тяжелой формой акне, которые менее удовлетворены традиционным лечением.
Существует множество причин неудачи традиционного лечения, включая устойчивость Propionibacterium acnes к антибиотикам. В таблице 2 обобщены возможные предшественники и рассмотрены рекомендации по назначению перорального изотретиноина.
Рекомендуемая доза изотретиноина составляет 0,5 мг/кг/день для начала, с постепенным увеличением при хорошей переносимости. Если пациент не переносит рекомендуемую дозу, можно использовать интермиттирующую терапию. Во время приема препарата необходимо использовать строгую контрацепцию.
Хотя европейские руководства рекомендуют не применять изотретиноин у детей младше 12 лет, до сих пор существует множество сообщений об успешном лечении детей, некоторые из которых младше 10 лет, с трудноизлечимыми рубцовыми акне. Пероральный изотретиноин следует рассматривать для лечения пациентов с акне в детском возрасте при наличии адекватных клинических показаний.
Больше всего пациентов с акне, которых лечат дерматологи, находятся в возрасте 25 лет. Хотя в это время они не такие тяжелые, как в возрасте 15-25 лет, постоянные акне приводят к повышенному риску образования рубцов и непропорциональному психологическому смятению. Изотретиноин играет важную роль в лечении этой возрастной группы. Акне у взрослых в возрасте 30 лет и старше часто сохраняется более 10 лет. Низкодозовая, интермиттирующая терапия изотретиноином может быть подходящей для этой подгруппы пациентов, но после лечения часто возникают рецидивы.
Изотретиноин может применяться у пациентов со значительным системным заболеванием. Пациенты с системными заболеваниями успешно лечились изотретиноином. Эти пациенты были разделены на 3 подгруппы, и им были рекомендованы 3 соответствующие схемы лечения (табл. 3), чтобы свести к минимуму неблагоприятные последствия сопутствующих заболеваний. Все пациенты ежемесячно тщательно обследовались дерматологом и соответствующим терапевтом, чтобы убедиться в отсутствии значительных клинических и лабораторных изменений в системном заболевании.
1, Пациенты группы 1 представляли тех, кто мог безопасно получать адекватное количество изотретиноина.
2, Пациенты группы 2 представляют пациентов, для которых имеется ограниченная информация, но препарат может не вызывать изменений в сопутствующих заболеваниях после уравновешивания. Эти пациенты обычно начинают с небольшой дозы 0,25-0,5 мг/кг/день, и если все в порядке, дозу можно увеличить до 0,5 мг/кг/день с интервалом в 2 месяца, а при необходимости лечение можно продолжать в течение 24 недель.
3. В группу 3 входят пациенты с редкими заболеваниями или с недостаточным количеством информации.
В этих редких случаях рекомендуется начинать лечение с изотретиноина 20 мг/неделю. Затем доза увеличивается на 20 мг в неделю, при этом пациенты достигают дозы 20 мг/день к концу 7-й недели. Этот цикл может быть повторен, если необходимо дальнейшее увеличение дозы. При этой группе заболеваний важно, чтобы дерматолог находился в надлежащем контакте с терапевтом, чтобы можно было провести тщательные клинические и соответствующие лабораторные исследования.
Изотретиноин может лечить различные типы акне. Эти заболевания встречаются редко, и изотретиноин может быть эффективен в лечении этих случаев. К таким заболеваниям относятся эруптивное акне, эруптивная розацеа, грамотрицательный фолликулит, целлюлит кожи головы, нагноение потовых желез и конвергентное акне.
Рекомендуемая доза и продолжительность лечения. Европейские руководства рекомендуют начинать с 0,5 мг/кг/день и постепенно увеличивать дозу до 1,0 мг/кг/день в зависимости от переносимости и реакции. Период полувыведения составляет 22 часа, биодоступность — 25%. На всасывание изотретиноина существенно влияет жир, и фармакокинетические исследования показали, что изотретиноин в два раза лучше всасывается при приеме с мясом или после него, чем при голодании. Поэтому капсулы изотретиноина принимают в одно и то же время суток вместе с едой. Затем доза корректируется в зависимости от клинического ответа и наличия побочных эффектов.
Продолжительность лечения варьируется в зависимости от дозы, принимаемой во время лечения. Часто она составляет 16-30 недель, в среднем — 16-20 недель, поскольку пациентам, получающим 0,5 мг/кг в день, требуется длительное лечение для достижения адекватных результатов. Исследования кумулятивного дозирования для достижения максимального эффекта и снижения частоты рецидивов продемонстрировали положительное влияние как дозы, так и продолжительности лечения, однако нет фармакокинетического обоснования для поддержки этой идеи кумулятивного накопления эффекта препарата или дозы. Частота рецидивов сводится к минимуму при общей дозе не менее 120 мг/кг, но польза не увеличивается выше общей дозы 150 мг/кг. Как правило, эта общая доза достигается при приеме 0,5-1,0 мг/кг в день в течение 4-6 месяцев. Продолжительность лечения необходимо корректировать, чтобы добиться как минимум 90-процентного очищения от угревой сыпи.
Кожные факторы, такие как возраст, пол и продолжительность акне, могут влиять на частоту ответов и частоту рецидивов. Восемьдесят пять процентов пациентов, получавших дозу 0,5-1,0 мг/кг в день, избавились от акне за 16 недель, 13% потребовалось от 5 до 6 месяцев, а 3% — больше. Менее 1% пациентов потребовалось 12 месяцев непрерывного лечения. Малые дозы изотретиноина были успешны в лечении стойких и поздних форм акне у взрослых. Типичный режим дозирования — 0,5 мг/кг в день 4 дня из 1 недели в течение 6 месяцев. 91% пациентов избавляются от акне при таком режиме, однако часто наблюдаются рецидивы. Кроме того, некоторые пациенты получают очень маленькое количество изотретиноина и хотят поддерживать его в небольших дозах в течение долгого времени. Неясно, вызывает ли этот метод долгосрочные побочные эффекты, и важно разъяснить пациентам, что данных об этом нет, и что фертильность у женщин не известна.
Почему у изотретиноина медленное начало действия?
Анализ показывает, что медленное начало действия изотретиноина связано с наличием микроотек в 70% основных случаев, и что гиперандрогенизм также может играть определенную роль.
Побочные эффекты
Изотретиноин имеет множество побочных эффектов, но большинство из них предсказуемы и редко мешают лечению пациента. Распространенные кожные и слизистые побочные эффекты являются дозозависимыми и могут переноситься с изменением дозы и/или другими симптоматическими методами лечения.
Тератогенность является наиболее важным побочным эффектом. Для пациентов требуется информированное согласие и тест на беременность.
Сообщалось об изменениях настроения, включая депрессию, у подростков.
Побочные эффекты со стороны слизистой оболочки кожи зависят от дозы и часто могут контролироваться регулярным использованием увлажняющих средств. Иногда возникает лекарственный дерматит, вызванный витамином А, часто вторичный по отношению к инфекции Staphylococcus aureus. Таким пациентам требуются сильнодействующие стероидные кремы в сочетании с противомикробной терапией. В таблице 4 приведены общие проблемы со слизистой оболочкой кожи, которые могут быть вызваны изотретиноином.
Открытые системные побочные эффекты встречаются редко (таблица 5), ранние признаки доброкачественного повышения внутричерепного давления головная боль встречается редко, а артралгия характерна для пациентов с регулярными тяжелыми физическими нагрузками. Тетрациклины обычно не используются с изотретиноином, поскольку эти препараты могут вызывать доброкачественное повышение внутричерепного давления. Системные побочные эффекты хорошо контролируются снижением дозы и одновременным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов или аспирина.
Раннее обострение акне является признанной проблемой при терапии изотретиноином. Врач должен проинформировать об этом пациента. Если проблема тяжелая, можно назначить пероральный преднизолон 0,5-1,0 мг/кг/день в течение 2-3 недель и затем снижать дозу в течение следующих 6 недель. Доза изотретиноина может быть прекращена или уменьшена в зависимости от степени тяжести.
До сих пор существует много споров о необходимости мониторинга функции печени и липидов во время лечения. Литература показывает, что лабораторные тесты не нужно повторять, если нет риска, например, при диабете или известной семейной истории гипертриглицеридемии. Однако европейские рекомендации рекомендуют проводить анализы на исходном уровне, через 1 месяц после лечения и каждые 3 месяца в течение всего курса лечения. Амичай и др. дают хороший обзор многочисленных побочных эффектов перорального изотретиноина.
Соотношение «затраты-эффективность
Пероральный изотретиноин более эффективен, чем пероральные антибиотики, при акне всех степеней тяжести. Однако его относительная дороговизна и побочные эффекты не позволяют некоторым врачам назначать его. Соотношение затрат и пользы показывает, что 4-6-месячный курс изотретиноина гораздо дешевле, чем 3-летний режим чередования антибиотиков и местного применения. Фактически, только пациенты, получающие лечение изотретиноином, достигают полного избавления от акне в течение 3-5 лет. Однако дополнительные анализы, мониторинг и контроль назначений оказывают негативное влияние на это соотношение затрат и пользы.
Лекарственное взаимодействие
Эффективность изотретиноина может быть снижена при употреблении большого количества алкоголя. Изотретиноин метаболизируется ферментом цитохромом P450, который может индуцироваться алкоголем и ингибироваться некоторыми препаратами, такими как кетоконазол. Поэтому при использовании в сочетании с противогрибковыми препаратами имидазола возможно повышение концентрации изотретиноина. Кислотные препараты, такие как салициловая кислота и индометацин, имеют высокое сродство к альбумину. Если их концентрация в крови слишком высока, они могут вытеснить связывание изотретиноина с белком, что приведет к увеличению концентрации несвязанного препарата. Уровень карбамазепина в плазме снижается, когда карбамазепин принимается вместе с изотретиноином, поэтому пациентам с эпилепсией, принимающим карбамазепин, которым требуется изотретиноин, необходимо следить за концентрацией карбамазепина в плазме. Необходимо избегать приема тетрациклинов вместе с изотретиноином, так как оба препарата вызывают доброкачественное повышение внутричерепного давления. В литературе есть сообщения о том, что сочетание этих двух препаратов может вызвать наложенные эффекты. Необходимо избегать приема витаминных добавок, содержащих витамин А, вместе с изотретиноином из-за возможности развития наложенных токсических реакций.