1. Этиология Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) является наиболее распространенным возбудителем болезни Мауве, на долю которого приходится более 70% случаев.1 РСВ был выделен Чаноком и др. в 1995 году и относится к роду Pneumovirus в семействе Paramyxoviridae, неполярный одноцепочечный РНК-вирус с оболочкой диаметром примерно 120-20О нм. Гликопротеин G способствует прикреплению вируса к клетке хозяина, а сочетание гликопротеинов F и G вызывает слияние вирусной оболочки с мембраной клетки хозяина, что приводит к инфекции и образованию уникального синцития в культурах эпителиальной ткани человека. RSV можно разделить на два подтипа, A и B. 10 подтипов RSV — единственные, которые образуют нейтрализующие антитела, и являются основными объектами исследования вакцин. Все 10 гликопротеинов двух подтипов RSV имеют некоторые различия, но наибольшие различия наблюдаются в гликопротеине G. Оба подтипа могут передаваться одновременно во время сезонных эпидемий, но есть сообщения, что инфекции RSV типа А могут вызывать более тяжелые заболевания, чем инфекции типа В. Ян Цзе, отделение педиатрической внутренней медицины, больница Цилу, Шаньдунский университет, — вторая основная причина краснухи после RSV, и ее наличие может увеличить риск тяжелой инфекции примерно в пять раз. Кроме того, такие патогены, как вирусы парагриппа и гриппа, аденовирус, микоплазма, хламидии, уреаплазма и пневмоциста, являются менее распространенными причинами мауве. 2. Эпидемиология Первичная инфекция RSV обычно возникает в возрасте до 2 лет, с пиком в 2-8 месяцев. Эпидемиологические исследования в США показали, что более 80% детей с тяжелой формой трихиаза находятся в возрасте от 6 недель до 6 месяцев, а частота госпитализации по поводу трихиаза среди детей в возрасте до 1 года в США составляет 3,42%; в то время как среди детей американских индейцев и коренных жителей Аляски в возрасте до 1 года частота госпитализации по поводу трихиаза достигает 6,18%. RSV передается капельками или инфицированными респираторными секретами, и инфекция RSV имеет ярко выраженный сезонный характер, с предсказуемым пиком в зимние месяцы, когда климат благоприятен, и в тропиках в самые жаркие месяцы и сезон дождей. В Катаре пик госпитализации в связи с RSV Mauve приходится на период с ноября по февраль, а на Малайском архипелаге пик RSV-инфекции приходится на ноябрь, декабрь и январь каждого года, а частота RSV-инфекции связана с количеством дождливых дней в месяце и находится в обратной зависимости от среднемесячной температуры. К ним относятся недоношенность, инфекции в течение первых шести месяцев жизни, хронические заболевания легких, недоедание, врожденные пороки сердца и применение иммуносупрессивных препаратов. Экологические факторы риска включают бедность, тесное жилье и пассивное курение. К факторам, повышающим частоту инфицирования, относятся молодой возраст, многоплодная беременность, атопический семейный анамнез, низкий уровень образования родителей, большой размер семьи, наличие старших братьев и сестер школьного возраста, отсутствие грудного вскармливания, дневной уход, пассивное курение и выписка из отделения интенсивной терапии в возрасте от 9 до 12 месяцев.91 В ранних исследованиях смертность детей с цианотичными врожденными пороками сердца, госпитализированных по поводу ветвления RSV, достигала 37%, а у детей с ветвлением легочной артерии В ранних исследованиях смертность у детей с цианотичными врожденными пороками сердца из-за ветвей RSV достигала 37% и до 44% у детей с легочной гипертензией. Однако благодаря современным методам интенсивной терапии смертность в настоящее время снизилась до 9%.3. Вирусная иммунология Иммунный ответ на RSV включает гуморальный и клеточный иммунитет, при этом гуморальный иммунитет вырабатывает антитела, которые включают сывороточные и секреторные антитела. В верхних дыхательных путях устойчивость к инфекции RSV опосредуется местными секреторными антителами IgA, в то время как в нижних дыхательных путях она зависит от нейтрализующих антител в сыворотке крови. Защитный эффект ежемесячных внутривенных инфузий иммуноглобулина против RSV (RSV・IVIG) у детей из группы высокого риска был подтвержден снижением частоты RSV-инфекции и связанных с ней госпитализаций. Клеточный иммунитет также играет важную роль в инфекции RSV и, по-видимому, необходим для завершения инфекции. RSV-специфические цитотоксические Т-клетки играют ключевую роль в защите и патогенезе RSV-инфекционных заболеваний. Исследования показали, что инфекция RSV протекает тяжелее, а вирусоносительство длится дольше у детей с клеточным иммунодефицитом, что говорит о важности Т-клеток (CD4 и CDS) для восстановления болезни. Было установлено, что у детей с клиническими проявлениями РСВ клетки CD4 приводят к усилению эозинофилии легких и повышению уровня lgE в сыворотке крови, причем этот эффект обратно пропорционален количеству клеток CDS в крови. хрипы во время РСВ-инфекции затем ассоциируются с повышением концентрации лейкотриенов и катионных белков эозинофилов в респираторных секретах. Инфицированные клетки выделяют провоспалительные цитокины и хемокины, включая интерлейкин (IL)1, фактор некроза опухоли I:, IL-6 и IL-8, которые активируют другие клетки и накапливают воспалительные клетки, включая макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и Т-клетки, в стенке дыхательных путей и окружающих тканях, в то время как Т-клетки вырабатывают цитокины в пользу хелперных Т-клеток (Th)1 или Субпопуляция Thl секретирует в основном IL-2 и фактор некроза опухоли-a, а субпопуляция ThZ — IL-4 и IL-5. Thl обычно эффективна против вирусов, но у маленьких детей есть врожденная тенденция к доминированию ThZ, и если эти факторы не сбалансированы, может произойти повреждение клеток и усугубление заболевания легких. При дисбалансе этих факторов может произойти повреждение клеток и обострение заболевания легких. Таким образом, может существовать тонкий баланс между защитным и патогенным действием Т-клеток при инфекции RSV.4 Несмотря на десятилетия усилий, до сих пор не существует удовлетворительного лечения волосатой ветви RSV, что недавно подтвердили Abul-Ainine et al. Более ранние исследования показали, что непрерывное небулайзерное лечение рибавирином (также известным как виридазол и триазолиловый нуклеозид) было эффективным в снижении тяжести клинических симптомов и вирусной обсемененности; в то время как другие исследования не показали существенной разницы в эффективности между рибавирином и плацебо в лечении трихомониаза. Поэтому, исходя из эффективности, стоимости и безопасности, небулизированное лечение рибавирином следует рассматривать только для детей с тяжелыми заболеваниями или с высоким риском, включая детей с врожденными пороками сердца, бронхолегочной дисплазией, недоношенностью и иммунодефицитом, поскольку они могут подвергаться риску развития более тяжелых заболеваний. Бронхолитики, особенно симпатические стимуляторы, могут использоваться для лечения хрипов при волосатых состояниях, но их эффективность спорна. bertrand et al. изучили эффективность и безопасность небулизированных ингаляций эпинефрина или сальбутамола и обнаружили, что эпинефрин быстрее снижает клинические показатели, чем сальбутамол, и что оба препарата одинаково безопасны. Однако другое исследование показало, что небулизированная ингаляция эпинефрина была не более эффективной, чем плацебо или общая поддерживающая терапия. Имеются значительные доказательства того, что симптомы брутального РСВ могут иметь определенную связь с его иммунопатологическими механизмами. Поэтому назначение глюкокортикоидов может быть эффективным методом лечения, который был достаточно глубоко изучен в 1960-х годах, но остается спорным. В мета-анализе детского трихомониаза было показано, что системные глюкокортикоиды улучшают клинические симптомы, а Schuh и др. давали пероральный дексаметазон 70 детям до 2 лет с трихомониазом и показали, что дексаметазон, введенный в течение первых 4 часов лечения, был полезен для уменьшения клинических симптомов и восстановления болезни. Поскольку острые воспалительные изменения в дыхательных путях детей с Мао Чжи похожи на те, которые наблюдаются у детей с астмой во время обострений, для лечения Мао Чжи использовалась небулайзерная ингаляционная терапия глюкокортикоидами при астме. Однако большинство хорошо спланированных исследований не показали преимущества ингаляционных или системных глюкокортикоидов у детей с мауве. Большинство преимуществ бронхолитиков или глюкокортикоидов можно увидеть у детей с тяжелой формой заболевания. В рандомизированном исследовании глюкокортикоиды оказались наиболее эффективными у детей, которым требовалось применение аппарата искусственной вентиляции легких. Недавно Мартинон и др. IV применили низкоплотную газовую смесь гелиокс (70% гелия и 30% кислорода) для лечения волосистых ветвей. Результаты показали, что применение гелиокса у детей с умеренными и тяжелыми волосатыми ветвями улучшило клинический респираторный статус, значительно улучшило клинические показатели и уменьшило сопутствующую тахикардию и одышку. Этот положительный эффект проявился в течение первого часа после введения гелиокса и сохранялся в течение всего периода лечения. Кроме того, у детей, получавших гелиокс, сократилась продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии. Однако эти эффекты еще предстоит подтвердить в долгосрочных проспективных исследованиях. Профилактическое лечение также очень важно, особенно для маленьких детей, подверженных высокому риску. Существуют два подхода, а именно RsV.IVIG и паливизумаб. RSV I IVIG — это высокоэффективный очищенный иммуноглобулин, внутривенные инфузии которого один раз в месяц сокращают количество госпитализаций на 41% и значительно уменьшают тяжесть симптомов у детей с высоким риском RSV-инфекции. паливизумаб (Synagis) — это человеческий препарат. моноклональное антитело, проявляющее нейтрализующую активность непосредственно против белка RSVF. Вводимый внутримышечно в дозе 15 мг/кг в месяц, паливзумал снижает частоту госпитализаций, связанных с РСВ, примерно на 55%. Сообщений о серьезных побочных эффектах, связанных с применением паливизумаба в клинических исследованиях, не поступало. Оба профилактических метода безопасны и эффективны, но являются дорогостоящими и поэтому ограничены для детей высокого риска, а их применение у детей с врожденными пороками сердца и иммунодефицитом не оценивалось. Кроме того, лечение волосистой ветви включает в себя поддерживающие процедуры, такие как внутривенная регидратация, ингаляция увлажненного кислорода, уменьшение количества дыхательных секретов и поддержание проходимости дыхательных путей, при необходимости интубация трахеи и механическая вентиляция.5. Профилактика и исследования вакцин Разработка инактивированной вакцины RSV против формальдегида в 1960-х годах первоначально казалась успешной, поскольку более 90% иммунизированных детей дали ответ в виде антител. Однако при повторной активации естественного вируса у этих детей могло возникнуть более тяжелое заболевание, которое приводило к смерти отдельных детей. Применение животных моделей для изучения побочных реакций на инактивированную формальдегидную вакцину выявило несколько причин патологии легких: во-первых, отсутствие выработки местных секреторных lgA-антител при парентеральном введении вакцины и чувствительность дыхательных путей к естественной RSV-инфекции после использования вакцины; во-вторых, дисрегуляция системного иммуноглобулинового ответа, при котором развивается низкий уровень защитных антител; в-третьих, дисрегуляция клеточно-опосредованного иммунного ответа. Эта дисрегуляция приводит к изменению секреции IL и лимфокинов, что ведет к разрушению мелких бронхов и альвеол в месте репликации RSV. Разработка живой аттенуированной вакцины против RSV является одной из стратегий профилактики RSV-инфекции. Было опробовано несколько различных подходов, включая производство холодового пассажа (cP) или температурно-чувствительных (ts) мутантных штаммов RSV. Эти вакцины получены из штаммов cPts RSV и производятся с помощью процесса химического мутагенеза, который делает их более стабильными. Эти кандидаты в вакцины были продемонстрированы для защиты шимпанзе от диких штаммов RSV, а некоторые из них также были оценены путем интраназального введения младенцам старше 6 месяцев, где вакцинные штаммы были признаны устойчивыми, и не наблюдалось обострения заболевания под действием вакцины в пик сезона инфекции RSV. Другие достижения в области исследований вакцин включают разработку твердых вакцин на основе белковых субъединиц; гликопротеины RSVF и G индуцируют защитные нейтрализующие антитела и являются основными компонентами этих вакцин. Была разработана и испытана новая вакцина против RSV, содержащая субъединицы гликопротеинов F и G или очищенные субъединицы гликопротеина F. Вакцины-кандидаты F и G вызывают низкий уровень нейтрализующих антител и обеспечивают слабую защиту у приматов при реактивации дикими штаммами RSV. Более высокие концентрации секреторных и сывороточных антител были обнаружены после интраназального введения с добавлением нетоксичного токсина холерного морского огурца в качестве адъюванта. Защита от поражения нижних дыхательных путей была продемонстрирована у грызунов, иммунизированных F-гликопротеиновой вакциной с этим адъювантом после повторного заражения диким штаммом RSV. Субъединичная вакцина RSVF, адсорбированная на квасцах, также была оценена у детей старше 1 года с заболеваниями легких (например, легочным муковисцидозом), и хотя защиты от RSV gross не наблюдалось, было выявлено снижение среднего числа заболеваний нижних дыхательных путей у тех, кто использовал вакцину. Также была разработана другая оральная вакцина с рекомбинантным гликопротеином RSVG, полученная из клеток Salmonella spp., в которые была введена плазмида, кодирующая гликопротеин G. Другие вирусные векторы, такие как коровья оспа, бакуловирус, аденовирус и адъюванты (например, холерный токсин B и иммуностимулирующие комплексы) также исследуются в надежде, что будут наблюдаться субъединичные вакцины для усиления иммунного ответа и снижения возможных сопутствующих побочных эффектов. Другие стратегии профилактики RSV включают иммунизацию беременных женщин во втором триместре беременности, которая направлена на повышение уровня антител у матери и последующую передачу их младенцу IV. Этот подход не подходит для недоношенных детей, родившихся на сроке менее 32 недель, поскольку они еще не приобретают достаточного количества пассивно передаваемых материнских антител. Эта стратегия требует дальнейших исследований, особенно в отношении оценки потенциальных рисков материнской вакцинации и возможности достижения защитных уровней у младенца.