Преждевременное половое созревание является распространенной аномалией развития детской эндокринной системы. Для стандартизации диагностики и лечения центрального (истинного) преждевременного полового созревания Группа эндокринно-генетического метаболизма отделения педиатрии Китайской медицинской ассоциации провела тематическое обсуждение и сформулировала следующие рекомендации для клинического применения.
[Определение].
Преждевременное половое созревание — это нарушение развития, при котором у девочек вторичные половые признаки появляются к 8 годам, а у мальчиков — к 9 годам. Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) обусловлено ранним повышением секреции и высвобождением гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из гипоталамуса, что приводит к ранней активации гонадальной оси, в результате чего происходит развитие гонад и секреция половых гормонов, развитие внутренних и наружных половых органов и развитие вторичных половых признаков.
[Этиология].
1, органические поражения центральной нервной системы.
2, Периферическое преждевременное половое созревание трансформируется.
3. идиопатическая ХПП (ИХПП) без органических поражений. Примерно от 80% до 90% детей женского пола имеют МКПП; обратная ситуация наблюдается у мужчин, где более 80% являются органическими.
[Диагностика].
Диагноз ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должен быть установлен в первую очередь, после чего проводится дифференциальная диагностика причины.
I. Диагностическая основа
1. раннее появление вторичных половых признаков: до 8 лет для девочек и 9 лет для мальчиков.
2. Повышенный уровень гонадотропинов в сыворотке крови, достигающий половой зрелости.
(1) Базальные показатели гонадотропина: Если вторичные половые признаки достигли середины пубертатного периода, базальное значение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови может быть использовано в качестве первичного скринингового теста, если оно >5,0 МЕ/л, можно определить, что гонадальная ось активирована и нет необходимости проводить тест на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ).
(2) Тест на возбуждение ГнРГ: этот тест является важным диагностическим инструментом для тех, у кого активирована функция гонадной оси без повышенных значений базального гонадотропина, поскольку ГнРГ увеличивает секрецию гонадотропина, и его пик возбуждения может быть использован в качестве диагностической основы.
(3) Тест на стимуляцию ГнРГ: ГнРГ (гонарелин) обычно вводится внутривенно в дозе 2,5 мкг/кг или 100 мкг/м2 , образцы крови берутся через 0 мин, 30 мин и 60 мин для измерения концентрации ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови (классический тест на ГнРГа через 120 мин можно не проводить). является более мощным, чем природный, с пиком на 60-120 мин, но его использование в рутинной диагностике не рекомендуется.
Значение пика возбуждения ЛГ для диагностики ХПП зависит от используемого анализа на гонадотропин, и для радиоиммуноферментного анализа пик ЛГ должен быть >12,0 МЕ/л у девочек и >25,0 МЕ/л у мальчиков, при пике ЛГ/ФСГ >0,6-1,0. Диагноз ХПП можно поставить, если пик ЛГ >5,0 МЕ/л и пик ЛГ/ФСГ >0,6 (у обоих полов); если пик ЛГ/ФСГ >0,3, но <0,6, тщательное наблюдение следует сочетать с клиническим наблюдением и при необходимости повторить тест, чтобы не пропустить диагноз. 3. Увеличенные гонады: девочки с объемом яичников >1 мл и множественными фолликулами >4 мм в диаметре, видимыми на УЗИ; мальчики с объемом яичек ≥4 мл и прогрессирующим увеличением в течение болезни.
4. Линейный рост ускоряется.
5. костный возраст превышает возраст на 1 год и более.
6. уровень половых гормонов в сыворотке крови повышается до пубертатного уровня.
Из вышеперечисленных пунктов 1, 2 и 3 являются наиболее важными и существенными диагностическими критериями. Однако, если течение заболевания очень короткое на момент презентации, тест стимуляции ГнРГ может перекрываться с препубертатными значениями и не достигать вышеуказанных диагностических значений; то же самое относится и к размеру яичников. За такими детьми следует наблюдать на предмет прогрессирования парафимоза и ускоренного линейного роста, и при необходимости эти тесты следует повторить. У женщин линейное ускорение роста в период полового созревания обычно происходит примерно через 6 месяцев — 1 год после начала развития молочных желез (стадии B2 — B3) и продолжается в течение 1 — 2 лет; однако в некоторых случаях оно может произойти позже, даже в первый год менархе или в год менархе примерно у 5% детей. У мальчиков ускорение роста происходит, когда объем яичек составляет около 8-10 мл или за год до изменения голоса, и длится дольше, чем у девочек. Преждевременный костный возраст является лишь показателем повышенного уровня половых гормонов в течение определенного периода времени и не является специфическим показателем для диагностики ХПП.
Этиологический диагноз
У всех детей с диагнозом ХПП должен быть собран анамнез, связанный с причиной ХПП, например, инфекции, поражения центральной нервной системы и другие сопутствующие симптомы; у всех детей с диагнозом ХПП необходимо исключить опухоли и провести МРТ или КТ седловидной области черепа; МРТ лучше, чем КТ, позволяет выявить органические поражения гипоталамуса и гипофиза.
Дифференциальная диагностика
Хотя тест на стимуляцию ГнРГ может широко различать центральное и периферическое преждевременное половое созревание, следует различать следующие состояния.
1. простое преждевременное развитие молочных желез: при частичном центральном преждевременном половом созревании (PICPP) после возбуждения ГнРГ заметно повышается ФСГ (он также повышается у нормальных препубертатных девочек после возбуждения), но ЛГ повышается незначительно (большинство <5 МЕ/л), а ФСГ/ЛГ> 1. Однако следует отметить, что PICPP переходит в CPP в отсутствие каких-либо клинических предвестников; поэтому диагноз За PICPP необходимо регулярно наблюдать, особенно в случаях рецидивирующего увеличения груди, которое сохраняется, с повторными провокационными тестами, если это необходимо.
2. ХПП, трансформированный из нецентрального преждевременного полового созревания, такой как врожденная адренокортикальная гиперплазия и синдром МакКьюна-Олбрайта, должен находиться под наблюдением во время лечения основного заболевания.
Это особый тип преждевременного полового созревания, при котором базальный ЛГ у ребенка повышен на ранних стадиях, но не после стимуляции ГнРГ, и только после более длительного течения заболевания переходит в истинную ХПП.
[Фармакологическое лечение].
Лечение ХПП направлено на улучшение взрослого роста ребенка, а также на предотвращение психологических проблем, связанных с преждевременным созреванием и ранним менархе. ГнРГа (аналог гонадотропин-релизинг гормона) обычно используется для лечения ХПП, а в Китае для детей доступны препараты ГнРГа замедленного высвобождения, такие как трипторелин и лейпрорелин ацетат. Диферелин; последний — энантон.
ГнРГа может эффективно подавлять секрецию ЛГ, заставляя гонады приостановить развитие, а секрецию половых гормонов вернуться в препубертатное состояние, тем самым задерживая рост и сращение эпифиза и достигая цели продления лет роста и максимально возможного улучшения конечного роста в зрелом возрасте.
I. Показания к применению ГнРГа
1. для улучшения пожизненного роста во взрослом возрасте показания к применению: (1) Костный возраст Костный возраст ≥ 2 лет; девочки ≤ 11,5 лет, мальчики ≤ 12,5 лет. (2) Прогнозируемый рост взрослого человека <150 см для девочек и <160 см для мальчиков, или ниже их генетического целевого роста минус 2 SD. (3) Костный возраст/возраст > 1, костный возраст/возраст для роста > 1, или SDS для роста < -2 SDS, если судить по костному возрасту. (4) Быстро прогрессирующее половое развитие с ростом костного возраста/возраста > 1.
2. Показания для предосторожности: Следующие условия менее эффективны в улучшении роста взрослых и должны использоваться с осторожностью: (1) Костный возраст >11,5 лет для девочек и >12,5 лет для мальчиков в начале лечения; (2) Генетический целевой рост ниже 2 стандартных отклонений от нормальных референсных значений (-2SDS). Следует рассмотреть другие причины низкого роста.
Показания и противопоказания: только ГнРГа не эффективна для улучшения роста в зрелом возрасте, если: (1) костный возраст составляет ≥12,5 лет у девочек и ≥13,5 лет у мальчиков; (2) 1 год после менархе у девочек или после эякуляции у мальчиков.
4, не требует применения показаний: (1) процесс полового созревания протекает медленно (костный возраст не прогрессирует сверх возраста прогрессирования) люди не нуждаются в лечении, когда влияние на рост взрослого человека не значительно. (2) Несмотря на то, что костный возраст является преклонным, скорость роста в высоту является быстрой, что делает возраст роста больше, чем костный возраст, и прогнозирует, что рост в зрелом возрасте не будет нарушен. Однако, поскольку процесс пубертатного созревания динамичен, то и суждения каждого человека должны быть динамичными. После установления диагноза ХПП, тех, кто изначально оценивается как не нуждающийся в лечении на данный момент, следует регулярно проверять на предмет изменений роста и костного возраста, периодически проводить переоценку необходимости лечения и при необходимости составлять план лечения.
Методы применения ГнРГа
1. доза: 80-100 мкг/кг для первой дозы, затем повторная доза через 2 недели, а затем каждые 4 недели (не более 5 недель) в дозе 60-80 мкг/кг. Доза должна быть индивидуальной, в зависимости от подавления функции гонадальной оси (включая половые характеристики, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста). Для того чтобы точно знать, как прогрессирует костный возраст, клиницисты должны лично оценить и сравнить костный возраст до и после лечения, не рекомендуется выносить суждения только на основании радиологических отчетов.
После этого следует периодически проверять базальную концентрацию эстрадиола (Е2) в сыворотке крови или мазок из влагалища (индекс зрелости) у девочек и базальный уровень тестостерона в сыворотке крови у мальчиков для определения функции гонадной оси. подавление. Костный возраст следует пересматривать каждые 6-12 месяцев, а у девочек следует повторить УЗИ матки и яичников.
3. Курс лечения: Для улучшения роста в зрелом возрасте курс лечения ГнРГа обычно занимает не менее 2 лет, и девочки должны прекратить лечение в возрасте 12,0~12,5 лет. Для тех, кто начал лечение в более раннем возрасте, если они догнали свой костный возраст и достигли нормального возраста начала полового созревания (≥8 лет), прием препарата может быть прекращен, когда прогнозируемый рост может достичь генетически целевого роста, чтобы возобновить функцию гонадальной оси, и они должны регулярно наблюдаться.
III. Мониторинг после прекращения лечения
Рост, вес и восстановление парафимоза и функции гонадальной оси следует проверять каждые 6 месяцев после лечения. У девочек обычно наступает менархе в течение 2 лет после прекращения лечения.
IV. Лечение задержки роста при лечении ГнРГа
Скорость роста в течение первых шести месяцев лечения ГнРГа существенно не меняется по сравнению с периодом до лечения, а после шести месяцев она обычно возвращается к препубертатной скорости роста (около 5 см/год), у некоторых детей скорость роста < 4 см/год после 1-2 лет лечения. Уменьшение дозы лечения ГнРГа не приводит к улучшению роста, а скорее рискует ускорить рост костного возраста. В последние годы в мире для преодоления задержки роста используется комбинация ГнРГа и рекомбинантного человеческого гормона роста (рчГР), однако следует отметить, что у детей в возрасте ≥13,5 лет (женщины) или 15 лет (мужчины) потенциал роста костной пластинки истощен, и даже при добавлении рчГР улучшение роста часто бывает незначительным. Применение rhGH должно быть строго по показаниям и использоваться только тогда, когда прогнозируемый рост ребенка во взрослом возрасте не достигает целевого роста; GH должен вводиться в фармакологической дозе [0,15-0,20 ЕД/(кг/день)], а побочные эффекты должны тщательно контролироваться (противопоказания к применению rhGH и контроль побочных эффектов во время лечения такие же, как и при других нарушениях задержки роста). [Этиологическое лечение]. При неспецифической ХПП следует обратить внимание на сопутствующее этиологическое лечение (например, хирургическое лечение опухолей седла, сопутствующий прием кортизола при врожденной адренокортикальной гиперплазии в сочетании с ХПП). Однако у детей с гипоталамическими мальформациями и арахноидальными кистами при отсутствии повышенного внутричерепного давления операцию следует отложить и рассматривать ее только как МКПП. В целом, преждевременное половое созревание - это многопричинная аномалия полового развития, и выявление причины имеет решающее значение. Выявление ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должно исключить центральную органическую патологию, особенно у мальчиков и у детей с началом заболевания в возрасте до 6 лет (у обоих полов). Лечение ГнРГа может рассматриваться в качестве первого выбора при идиопатической ХПП, но показания к его применению должны быть рационализированы, а баланс роста/зрелости должен контролироваться, оцениваться и регулироваться во время лечения для достижения улучшения роста во взрослом возрасте.