I. Клинический диагноз
Исходя из времени появления вторичных половых признаков, симптомов, признаков и лабораторных тестов, мы сначала определяем, есть ли у ребенка ХПП.
Досрочное половое созревание подразделяется на центральное досрочное половое созревание (ГнРГ-зависимое, истинное, полное досрочное половое созревание), периферическое досрочное половое созревание (не-ГнРГ-зависимое, псевдодосрочное половое созревание) и неполное досрочное половое созревание (частичное досрочное половое созревание) в зависимости от того, рано ли начата функция ВГА.
Диагноз ХПП ставится при наличии следующих критериев.
(1) Раннее появление вторичных половых признаков: развитие вторичных половых признаков происходит в возрасте до 8 лет у девочек и 9 лет у мальчиков. Первым проявлением является появление узелков в молочных железах у девочек и увеличение объема яичек у мальчиков.
(2) Ускоренный линейный рост: годовой темп роста выше, чем обычно у детей.
(3) Преждевременный костный возраст: костный возраст на 1 год или более превышает фактический возраст.
(4) Увеличенные гонады: УЗИ органов малого таза показывает увеличение объема матки и яичников у девочек, в яичниках видны множественные фолликулы диаметром >4 мм; объем яичек I >4 мл у мальчиков.
(5) Начинается функция ГПГА, а гонадотропины и половые гормоны в сыворотке крови достигают пубертатного уровня.
В ходе клинической диагностики следует также обратить внимание на следующие вопросы.
1. возрастное определение преждевременного полового созревания: преждевременное половое созревание означает развитие вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет. Последние исследования во всем мире показали, что возраст развития молочных желез имеет четкую тенденцию к увеличению, однако возраст менархе наступает лишь немного раньше, и существуют расовые и географические различия. Педиатрическое эндокринное общество Лоусона Уилкинса в США рекомендует определять возраст преждевременного полового созревания как <7 лет для девочек европеоидной расы и <6 лет для девочек африканского происхождения, но это спорно. Сроки начала полового развития связаны с генетическими, экологическими факторами и факторами ожирения. Поэтому было предложено, чтобы возрастное определение преждевременного полового созревания основывалось на критериях разных стран и рас. Прежние возрастные критерии все еще широко используются в Китае и за рубежом. Поэтому некоторые ученые предлагают, чтобы возрастное определение преждевременного полового созревания основывалось на критериях разных стран и разных рас. В настоящее время прежние возрастные критерии все еще широко используются в стране и за рубежом. Ожирение и другие факторы связаны между собой. Поэтому некоторые ученые предлагают определять возраст преждевременного полового созревания в соответствии с критериями разных стран и разных рас. В настоящее время возрастные критерии все еще широко используются в Китае и за рубежом. <--> Ожирение и другие факторы. Поэтому некоторые ученые предлагают определять возраст преждевременного полового созревания в соответствии с критериями разных стран и разных рас. В настоящее время в Китае и за рубежом по-прежнему широко используются прежние возрастные критерии. <-->
2. последовательность и процесс полового развития: половое развитие является непрерывным процессом и имеет определенные правила. У девочек последовательность пубертатного развития следующая: развитие молочных желез, изменение лобкового оволосения и наружных половых органов, рост подмышечных волос и менструация. У мальчиков половое развитие начинается с увеличения объема яичек (≥4 мл знаменует начало полового созревания), за которым следует рост и утолщение полового члена, рост лобковых и подмышечных волос, рост низкого голоса, бороды и появление семенной эмиссии. Существуют значительные индивидуальные различия в скорости полового развития. В среднем процесс полового развития длится 3-4 года, при этом девочки проходят каждую стадию Таннера примерно за 1 год. У мальчиков прохождение стадий Таннера аналогично таковому у девочек, но период от начала увеличения яичек до эякуляции несколько дольше, чем у девочек.
При диагностике преждевременного полового созревания легче диагностировать детей, у которых признаки полового развития проявляются до наступления типично определенного возраста (8 лет для девочек и 9 лет для мальчиков), но помимо возраста начала полового развития следует также учитывать последовательность и прогрессию полового развития. Аномалии в последовательности или прогрессировании полового развития могут быть важным показанием для дальнейшей диагностики и лечения.
Когда последовательность полового развития ненормальна, следует позаботиться об исключении периферического преждевременного полового созревания и неполного преждевременного полового созревания. Неполное преждевременное половое созревание, также известное как пубертатный вариант, включает простое преждевременное развитие молочных желез.
В случаях аномального полового развития необходимо следить за следующими состояниями:
(1) Медленно прогрессирующее преждевременное половое созревание: у некоторых детей признаки полового развития появляются раньше определенного возраста (7-8 лет), но процесс полового развития и костный возраст прогрессируют медленно, а линейный рост остается на уровне соответствующего перцентиля.
(2) Быстро прогрессирующее половое созревание: некоторые дети начинают развиваться в половом отношении после определения возраста, но процесс полового развития происходит быстро, с коротким временем перехода от одной стадии развития к другой (<6 месяцев). Темпы роста увеличиваются, скелетное созревание происходит быстро, и костный возраст значительно превышает реальный возраст за короткий период времени, влияя на возможный рост взрослого человека из-за раннего заживления эпифиза. Следует следить за медленно прогрессирующим половым созреванием и, при необходимости, каждые шесть месяцев пересматривать костный возраст для выявления каких-либо отклонений. При быстро прогрессирующем половом созревании может потребоваться выполнение программы по преждевременному половому созреванию. Ускорение роста: Ускорение роста может происходить во время полового развития, обычно в возрасте 9-10 лет у девочек и 11-12 лет у мальчиков, но существуют индивидуальные и расовые различия, и это связано со стадией полового развития. При Таннере II-IV ускорение роста происходит у 40%, 30% и 20% девочек, по сравнению с 8%, 60% и 28% мальчиков соответственно. Ускорение роста происходит даже до начала развития молочных желез у 10% девочек и в начале периода Таннера V у 4% мальчиков. При отсутствии информации о темпах роста следует проводить мониторинг роста в течение 3-6 месяцев для дальнейшей оценки ускоренного роста и оценки быстрого прогрессивного полового развития. 4. оценка гонадального развития: УЗИ органов малого таза у девочек: длина матки 3,4-4,0 см, объем яичников 1-3 мл (объем яичников = длина х ширина х толщина см х 0,5233) и множественные фолликулы ≥4 мм в диаметре, что свидетельствует о пубертатном развитии. ЭхоКГ эндометрия имеет хорошую специфичность, но несколько меньшую чувствительность (42%-87%) и может использоваться в качестве дополнения к дифференциальной диагностике между ХПП и нормальными девочками, а также девочками с чисто преждевременным развитием молочных желез, но не как средство дифференциации от других периферических форм преждевременного пубертата. Яички у мальчиков: объем яичек ≥4 м1 (объем яичек = длина х ширина х толщина см х 0,71) или диаметр длины яичек >2,5 см свидетельствует о пубертатном развитии.
5. правильная оценка функции ВГА для начала работы.
(1) Базальные уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ). ЛГ является более клинически значимым, чем фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), в диагностике ХПП. Однако базальные уровни ЛГ имеют ограниченное значение, поскольку ЛГ выделяется пульсирующим образом; его уровни сильно варьируются в зависимости от метода тестирования; существует недостаток информации о соответствующих нормальных значениях; и примерно у 50% девочек в стадии Таннера 1I базальный ЛГ может находиться на препубертатном уровне.
(2) Тест на стимуляцию ГнРГ: тест на стимуляцию ГнРГ является золотым стандартом диагностики ХПП и важной основой для дифференциации ХПП от периферического преждевременного полового созревания. Однако в клинической практике из-за влияния различных факторов диагноз не может быть поставлен только на основании результатов теста на возбуждение ГнРГ, и при оценке результатов следует обратить внимание на следующие моменты.
ГнРГа в десятки раз сильнее, чем естественный ГнРГ, с пиком в 60-120 мин, и его использование в рутинной диагностике обычно не рекомендуется. Если вместо этого используется ГнРГа, каждая лаборатория должна иметь свою дозу препарата и данные тестов.
②Методы тестирования: диагностический порог варьируется при применении различных методов. Для анализа иммунофлюоресценции (IFMA) пик ЛГ >9,6 Ед/л (мальчики) или >6,9 Ед/л (девочки); для анализа иммунохемилюминесценции (ICMA) пик ЛГ ≥5,0 Ед/л — оба свидетельствуют об инициации гонадной оси. Поэтому нецелесообразно использовать одно и то же пороговое значение для оценки результатов различных анализов. Центрам и лабораториям, имеющим такую возможность, рекомендуется установить свои собственные диагностические значения отсечки.
(iii) Правильная оценка пика ЛГ/пика ФСГ: пик ЛГ/пик ФСГ > 0,6 считается началом полового созревания, но следует позаботиться о том, чтобы также соответствовать пику ЛГ ≥ 5,0 Ед/л. Использование только пика ЛГ/пика ФСГ > 0,6 в качестве диагностического показателя чревато ошибками. Пик ЛГ/пик ФСГ также полезен для дифференциации быстропрогрессирующего и непрогрессирующего ХПП (у детей с быстропрогрессирующим ХПП соотношение пика ЛГ/пика ФСГ выше, чем у детей с быстропрогрессирующим ХПП). Соотношение пик ЛГ/пик ФСГ выше у детей с быстро прогрессирующим ХПП).
④ В тесте стимуляции ГнРГ базальные и пиковые значения ФСГ не являются клинически значимыми для диагностики преждевременного полового созревания.
(5) Кроме того, результаты следует анализировать в контексте полового развития ребенка, прогрессирования половых признаков, а также изменений роста и костного возраста. У некоторых детей с коротким течением заболевания провокационный тест на ГнРГ может быть ложноотрицательным, когда развитие молочных желез происходит рано, когда нет значительного ускорения роста и когда костный возраст значительно не прогрессирует. За такими детьми следует внимательно следить за развитием половых признаков, темпами роста и костным возрастом, а при необходимости повторить тест на стимуляцию ГнРГ.
(3) Уровень половых гормонов: уровень половых гормонов не должен использоваться в качестве диагностического показателя ХПП. Уровень эстрадиола очень изменчив, и низкий уровень эстрадиола не исключает ХПП, но если уровень эстрадиола >367 пмоль/л (100 пг/м1), следует с большой осторожностью относиться к кистам или опухолям яичников.
II. Этиологический диагноз
В зависимости от этиологии ХПП подразделяют на: идиопатические ХПП и вторичные ХПП (вторичные по отношению к аномалиям центральной нервной системы, вторичные по отношению к периферическому преждевременному половому созреванию) (табл. 1). После того как клинический диагноз ясен, необходимо установить этиологию ХПП и провести такие исследования, как МРТ черепа, функция надпочечников и щитовидной железы, в зависимости от состояния, чтобы выяснить, вызвано ли оно поражением центральной нервной системы или другим заболеванием.
Врожденный гипотиреоз
1. краниальная визуализация для исключения неврологических аномалий: ХПП чаще встречается у девочек, из которых 80-90% — идиопатическая ХПП. однако доля девочек с ХПП, у которых половое развитие происходит до 6 лет, составляет около 20% с аномалиями центральной нервной системы, и чем моложе возраст, тем больше вероятность аномалий визуализации. Хотя распространенность мужского преждевременного полового созревания относительно низка, у 25-90% детей оно имеет органические причины, около 2/3 детей имеют неврологические аномалии и около 50% — опухоли ЦНС. Поэтому МРТ черепа следует регулярно проводить у девочек с ХПП в возрасте до 6 лет и у всех мужчин с преждевременным половым созреванием; спорным является вопрос о том, следует ли проводить МРТ черепа всем девочкам с ХПП в возрасте от 6 до 8 лет, но у тех, у кого есть неврологические проявления или быстро прогрессирующая картина, МРТ черепа следует проводить.
2. Исключение других вторичных заболеваний: При диагностике ХПП следует также обратить внимание на то, не является ли преждевременное половое созревание вторичным по отношению к следующим заболеваниям.
(1) Врожденная адренокортикальная гиперплазия Это заболевание, в основном дефицит 21-гидроксилазы, является наиболее распространенной причиной периферического преждевременного полового созревания у мальчиков. Он проявляется в виде увеличения и утолщения полового члена, пигментации мошонки, малого объема яичек или объема яичек, не соответствующего уровню развития полового члена. Ускоряется рост в раннем возрасте, а костный возраст значительно ускоряется. В крови повышается уровень 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата, андростенедиона и тестостерона. Длительное недиагностированное лечение может привести к ХПН.
(2) Синдром МакКуна-Олбрайта, также известный как полиостотическая фиброзная дисплазия, чаще всего встречается у женщин и обусловлен дефектом в гене Gs. Синдром характеризуется триадой: преждевременное половое созревание, кожа цвета кофе с молоком и множественная остеохондродисплазия. У большинства детей может наблюдаться только один или два признака, могут быть эндокринные аномалии гипофиза, щитовидной железы и надпочечников, а также односторонние кисты яичников. Однако процесс полового развития отличается от такового при ХПП тем, что вагинальное кровотечение часто возникает первым; соски и ареолы имеют темную окраску; уровень эстрогена в крови высокий, а уровень гонадотропинов низкий; тест на стимуляцию ГнРГ показывает периферическое преждевременное половое созревание. По мере прогрессирования заболевания некоторые из них могут трансформироваться в ХПП.
(3) Семейное малоограниченное преждевременное половое созревание Это заболевание вызвано мутациями в активации рецептора ЛГ и является семейным. В возрасте 2-3 лет у ребенка развивается увеличение яичек, заметно повышается уровень тестостерона и значительно увеличивается костный возраст, но ЛГ не отвечает на стимуляцию ГнРГ. Заболевание может прогрессировать до ХПП.
(4) Первичный гипотиреоз Это заболевание, вторичное по отношению к ХПП, может быть связано с нарушением регуляции ВГА. При гипотиреозе гипоталамус выделяет повышенное количество TRH. Поскольку клетки, выделяющие TSH, гомологичны клеткам, выделяющим пролактин (PRL), LH и FSH, TRH не только способствует повышению секреции TSH из гипофиза, но также способствует секреции PRL, LH и FSH. Также было высказано предположение, что гликопротеиновые рецепторы для ФСГ и ТСГ имеют сходную структуру и что повышенный ТСГ при низком А может оказывать ФСГ-подобное действие. Могут возникать клинические признаки преждевременного полового созревания, такие как увеличение груди, лактация и вагинальные кровотечения у девочек, но без линейного ускорения роста или ускоренного роста костей. Тяжелые и длительно нелеченые случаи могут перейти в ХПН.
Дифференциальная диагностика
CPP следует отличать от периферического преждевременного полового созревания и неполного преждевременного полового созревания. В частности, КПП у девочек следует отличать от чисто преждевременного развития молочных желез. Преждевременное развитие только молочных желез — это форма неполного преждевременного полового созревания у девочек, обычно у девочек в возрасте до 2 лет. Нет признаков полового развития, кроме развития молочных желез, нет ускоренного роста или раннего развития скелета, а также нет вагинального кровотечения. Показатели эстрадиола и ФСГ в сыворотке крови часто слабо повышены. Развитие преждевременного развития молочных желез обычно считается доброкачественным, самоограничивающимся процессом, но примерно у 15% детей развивается ХПП, поэтому за детьми с простым преждевременным развитием молочных желез следует наблюдать, регулярно контролируя уровень половых гормонов, скорость роста и прогрессирование костного возраста.
Лечение ХПП
I. Этиологическое лечение
При вторичной ХПН следует одновременно уделять внимание лечению этиологии. Хирургия или радиотерапия могут быть рассмотрены при ХПП с поражением центральной нервной системы, например, опухоли в области седла, особенно те, которые сопровождаются неврологическими симптомами, в основном требуют хирургического вмешательства; однако, осторожность рекомендуется при внутричерепных опухолях с непрогрессирующим поражением или врожденными аномалиями, такими как гипоталамические мальформации или арахноидальные кисты. ХПН, вторичная по отношению к другим заболеваниям, должна лечиться одновременно с лечением первичной причины.
II. Лечение ГнРГа
Целью лечения идиопатической ХПП является торможение процесса полового развития, задержка чрезмерного скелетного созревания и улучшение конечного роста взрослого человека, а также предотвращение психологических и поведенческих проблем. В настоящее время ГнРГа широко используется для лечения ХПН в стране и за рубежом и достигла хороших клинических результатов.
1. объем лечения: при лечении ХПП необходимо сначала уточнить объем лечения, не все дети с ХПП нуждаются в лечении ГнРГа. показания к лечению ГнРГа.
(1) CPP (быстропрогрессирующий): у детей с преждевременным половым созреванием значительно ускорено созревание скелета и вторичных половых признаков (более чем линейное ускорение роста);
(2) Нарушенный прогнозируемый рост взрослого: прогнозируемый рост взрослого < 3-го перцентиля или < генетически целевого роста, рост для костного возраста < 2 стандартных отклонений роста (I-2s); (3) Быстропрогрессирующее половое созревание: те, кто начинает половое развитие после возраста, определяемого как преждевременное половое созревание, но чье половое развитие прогрессирует, а скелетное созревание происходит быстро и может повлиять на конечный рост взрослого человека; (4) Развитие психологических поведенческих проблем, непосредственно связанных с преждевременным половым созреванием. Дети с < span="">медленно прогрессирующим преждевременным половым созреванием и дети с ХПП, у которых костный возраст наступает раньше, чем обычно, но темпы роста которых не нарушены в значительной степени с точки зрения прогнозируемого роста взрослого человека, не требуют немедленного лечения и должны регулярно обследоваться на предмет изменений роста и костного возраста, чтобы оценить необходимость лечения в любое время.
Следует отметить, что метод прогнозирования роста по Bayley-Pinneau в настоящее время широко используется в стране и за рубежом, однако данные свидетельствуют о том, что этот метод может завышать прогнозируемый рост детей с преждевременным половым созреванием.
2. Типы препаратов ГнРГа: ГнРГа — это синтетический гормон длительного действия, созданный путем замены 6-й аминокислоты в молекуле природного ГнРГ, а именно глицина, на D-триптофан, D-серин, D-гистидин или D-лейцин. В настоящее время доступны несколько препаратов, таких как трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, гозерелин и гистрелин, которые в 15-200 раз мощнее естественного ГнРГ. Препараты выпускаются в виде 3,75 мг с пролонгированным высвобождением (внутримышечная или подкожная инъекция каждые 4 недели), 11,25 мг.
(вводится каждые 3 месяца) и 11,25 мг пролонгированного действия (вводится каждые 3 месяца). В Китае чаще всего используются препараты трепростинила и леупролида в дозировке 3,75 мг.
Механизм действия ГнРГа заключается в том, что он связывается с рецепторами ГнРГ в гонадотропных клетках передней доли гипофиза и сначала кратковременно увеличивает преходящее высвобождение ЛГ и ФСГ («эффект зажигания»), а затем вызывает снижение регуляции соответствующих рецепторов в клетках-мишенях гипофиза, подавляя гипофиз. Гонадальная ось подавляется, что приводит к снижению секреции ЛГ, ФСГ и гонадотропинов, тем самым контролируя процесс полового развития и задерживая созревание скелета.
3, программа лечения ГнРГа: в отношении дозы ГнРГа и программы дозирования существует отсутствие единых стандартов в стране и за рубежом. В Китае первая доза 3,75 мг рекомендуется как доза с пролонгированным высвобождением, а в дальнейшем доза составляет 80-100ug/(кг・4 недели), или же используется обычная доза 3,75 мг и вводится один раз в 4 недели. В случае подавления функции гонадальной оси могут быть внесены соответствующие коррективы. Выбор дозы варьируется в зависимости от состава препарата. В литературе сообщается о дозах 60-160ug/(кг/4 недели) для трепростинила и 30-180ug/(кг/4 недели) и даже 350ug/(кг/4 недели) для леупролида.
Использование ГнРГа в лечении детей с ХПП подчеркивает принцип индивидуализации. Для лечения ХПП следует использовать препараты, одобренные Государственным управлением по контролю за продуктами и лекарствами, а также применять индивидуальные схемы лечения в зависимости от типа препарата, лекарственной формы и способа введения. Составы могут быть выбраны в соответствии с местной доступностью препарата и опытом работы врача с ним.
Инъекции ГнРГа каждые 4 недели адекватно подавляют функцию ГПГА у большинства детей с ХПП. Отдельным детям с плохим контролем может потребоваться более короткий интервал дозирования или больше стандартной дозы, однако рекомендуется соблюдать осторожность и уделять внимание дальнейшей оценке диагноза и состояния.
4. мониторинг лечения: во время лечения ГнРГа следует контролировать половое развитие, скорость роста, показатель стандартного отклонения роста (HtSDS) и уровень гормонов каждые 3 месяца; костный возраст следует контролировать раз в 6 месяцев. Уровень гонадотропинов и половых гормонов может контролироваться во время лечения, произвольно или после стимуляции, для оценки подавления гонадальной оси, но единого мнения о методе контроля нет.
Дети с ХПП, имеющие четкий диагноз и не нуждающиеся пока в специфическом лечении, все же должны регулярно наблюдаться для выявления изменений в темпах роста и костном возрасте и оцениваться, а при необходимости может быть рассмотрена терапия ГнРГа. Показателями эффективного лечения являются: нормальная или сниженная скорость роста; втягивание ткани молочных желез или отсутствие дальнейшего увеличения их размера; уменьшение или отсутствие дальнейшего увеличения объема яичек у мальчиков; замедленное прогрессирование костного возраста; подавленная ВГА.
Необходимо тщательно оценить диагноз и исключить другие заболевания, если во время лечения возникает любое из следующих состояний (1) Во время лечения ГнРГа возникают вагинальные кровотечения. У некоторых детей с ХПП может наблюдаться вагинальное кровотечение после первой инъекции ГнРГа, что связано с «эффектом зажигания» ГнРГа. Вагинальное кровотечение на поздних стадиях лечения может быть связано с плохим подавлением ВГА, но правильный диагноз также следует пересмотреть, позаботившись об исключении таких заболеваний, как опухоли; (2) значительное снижение скорости роста (≤2SDS); и (3) быстрое прогрессирование костного возраста. Кроме того, появление или прогрессирование лобковых волос обычно представляет собой зарождающуюся функцию надпочечников и не обязательно означает неудачу в лечении. Подавляющий эффект лечения ГнРГа на ВГА хорошо известен, но есть неоднозначные сообщения о пользе лечения ГнРГа для улучшения роста в течение жизни и роста при ХПП. Зарубежные исследования показали большую пользу для роста у девочек с преждевременным половым созреванием, которые начали лечение ГнРГа в возрасте до 6 лет. Однако исследования с долгосрочным наблюдением за ростом в течение всей жизни также не выявили значительной корреляции между ростом в течение жизни или преимуществом роста после лечения и возрастом. Во время лечения ГнРГа у детей наблюдалось снижение скорости роста после шести месяцев лечения и особенно после одного года лечения, а у некоторых детей даже наблюдалось значительное замедление роста. Точный механизм замедления роста неизвестен, но он может быть связан с тем, что ГнРГа вмешивается и подавляет соответствующие уровни регуляции роста, включая изменения в оси гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 (ГР/ИГФЛ); локальные изменения в пластинке роста из-за преждевременного воздействия эстрогена; и влияние ГнРГа на рецепторный путь фактора роста. Из-за отсутствия долгосрочных контролируемых клинических исследований на больших выборках не рекомендуется рутинная комбинированная терапия рекомбинантным гормоном роста человека (rhGH). Использование rhGH может быть рассмотрено для людей с тяжелыми нарушениями роста у прогнозируемых взрослых, но при этом требуется тщательное наблюдение.
5. сроки прекращения приема ГнРГа: зависят от цели лечения. Лечение обычно следует продолжать более 2 лет, если целью является улучшение роста взрослого человека; в возрасте 12-13 лет (12 лет для девочек и 13 лет для мальчиков).
Пожелания ребенка и его родителей могут быть приняты во внимание при прекращении лечения, если это целесообразно, при этом необходима тщательная оценка врача. Однако не существует фиксированных показателей для прекращения лечения, таких как костный возраст, возраст, скорость роста, продолжительность лечения, рост, генетический целевой рост и т.д. Костный возраст не является подходящим единым показателем для прекращения лечения; костный возраст 12 лет может встречаться у детей с ХПП в разном возрасте, а использование костного возраста для оценки преимущества роста после лечения не является надежным.
Схемы лечения ГнРГа должны быть индивидуальными, а при прекращении лечения следует учитывать удовлетворенность ростом, соответствие требованиям, качество жизни и необходимость того, чтобы половое развитие совпадало с половым развитием той же возрастной группы.
6. контроль безопасности: сыпь, гиперемия и головная боль иногда возникают во время лечения ГнРГа, но обычно они преходящие и легкие и не влияют на лечение. у 10%-15% детей может возникнуть местная реакция, но аллергические реакции встречаются очень редко. У некоторых детей может наблюдаться небольшое вагинальное кровотечение через 3-7 дней после первого приема ГнРГа, что связано с преходящим повышением уровня эстрогена, ростом фолликулов и формированием пузырьков из-за «эффекта зажигания» ГнРГа. Профиль безопасности при длительном лечении хороший.
(1) Репродуктивная функция В литературе сообщается, что лечение ГнРГа не влияет на функцию яичников или репродуктивную функцию. После прекращения лечения ГнРГа функция ГПГА быстро восстанавливается, уровень гонадотропинов и эстрогенов повышается, а матка и яичники возобновляют развитие. Первая менструация может наступить через 2-61 месяц (в среднем через 12-16 месяцев) после прекращения приема препарата, и у 60-90% пациенток наблюдаются регулярные менструальные циклы, без существенных отличий от нормальных девочек, и нет зарегистрированных случаев бесплодия. Последнее кросс-секционное исследование на большой выборке показало, что фертильность взрослых пациенток с ХПП, получавших лечение ГнРГа, была схожа с фертильностью нормальных контрольных групп, а естественное зачатие было схоже с нормальным. Напротив, пациентки с ХПП, не получавшие лечения, чаще имеют проблемы с фертильностью в зрелом возрасте и нуждаются в стимулировании овуляции или вспомогательных репродуктивных технологиях значительно чаще, чем нормальный контроль и пациентки с ХПП, получавшие лечение ГнРГа.
(2) Индекс массы тела (ИМТ) Было показано, что раннее развитие или преждевременное половое созревание у девочек связано с избыточным весом и ожирением. У некоторых девочек с ХПП на момент постановки диагноза и лечения ИМТ выше нормы. Длительное лечение ГнРГа не усиливает тенденцию к ожирению, и не наблюдается значительного изменения SDS или перцентиля ИМТ.
У девочек с ХПП со значительным избыточным весом был повышен риск развития диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с обычными девочками, но не в результате лечения ГнРГа. Раннее развитие, особенно наступление менархе в возрасте до 12 лет, повышает риск ожирения, диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых видов рака в зрелом возрасте.
(3) Синдром поликистозных яичников (PCOS) В литературе имеются противоречивые сообщения о возникновении гиперандрогенизма и PCOS после лечения ГнРГа у девочек с ХПП.
Некоторые исследования показали, что лечение ГнРГа может увеличить частоту гиперандрогенизма и ПКОС у пациенток с ХПП. Однако некоторые исследования пришли к выводу, что проявление гиперандрогенизма после лечения ХПП, хотя и выше, чем в контроле, но не является статистически значимым. Быстрый набор веса в младенчестве связан с ранним возрастом наступления менархе и яичниковым гиперандрогенизмом. В отличие от этого, недавние кросс-секционные исследования на больших выборках показали, что гиперандрогенный статус пациентов с ХПП не связан с наличием или отсутствием лечения ГнРГа, и что у пациентов с ХПП, не получавших лечения, более вероятно развитие гиперандрогенных симптомов, таких как акне и гирсутизм с нерегулярными менструациями во взрослом возрасте.
Ультразвуковое исследование органов малого таза девочек с преждевременным половым созреванием показало, что матка и яичники обычно увеличены на момент постановки диагноза у девочек с ХПП; через 3 месяца после начала лечения объем матки и яичников может быть уменьшен до нормального диапазона; после прекращения лечения объем матки и яичников остается в нормальном диапазоне, и никаких признаков поликистоза яичников не обнаружено. Исследование со средним сроком наблюдения 12 лет после прекращения лечения ГнРГа не выявило увеличения частоты возникновения ПКОС у девочек после лечения ХПП по сравнению со здоровыми женщинами.
В общей популяции частота встречаемости ПКОС составляет 5-10%, в то время как частота встречаемости ПКОС у девочек с ХППП составляет 0-12%. Исследование пришло к выводу. Преждевременная функция надпочечников и инсулинорезистентность в детстве являются потенциальными факторами риска развития ПЦОС, и неизвестно, повышают ли эти факторы риска в конечном итоге риск развития ПЦОС, если они присутствуют в сочетании с ХППП. Предполагается, что преждевременное половое созревание также является первым проявлением у некоторых пациентов с ПКОС.
(4) Минеральная плотность костной ткани (МПК) Дети с ХПП часто имеют повышенные показатели МПК на момент постановки диагноза. Во время лечения ГнРГа приобретение минералов костной ткани ограничивается подавлением функции яичников, но показатели BMD остаются неизменными или снижаются незначительно и быстро восстанавливаются после прекращения лечения.
(5) Липидный обмен Хорошо документировано, что уровень инсулина натощак, триглицеридов, ЛПНП и холестерина повышен на момент постановки диагноза у девочек с ХПП, в то время как чувствительность к инсулину и уровень ЛПВП/общего холестерина снижены. Чем раньше возраст начала полового развития, тем более выраженными были эти отклонения в липидном обмене. Нарушения в липидном обмене могут стать более выраженными у некоторых пациентов в процессе лечения, но есть также данные, свидетельствующие о том, что эти изменения могут быть связаны с ожирением как таковым.
(6) Психосоциальные эффекты Эпидемиологические исследования показали, что раннее развитие чаще вызывает функциональные проявления (например, боли в желудке, головные боли, боли в суставах и т.д.), депрессивные симптомы, сексуальные контакты и другие психологические поведенческие проблемы. Девочки чаще сталкиваются со злоупотреблением алкоголем, избыточным весом, сексуальным поведением и т.д. Мальчики более склонны к рискованному или криминальному поведению, например, к употреблению наркотиков. Однако влияние лечения ГнРГа на психосоциальное поведение детей с преждевременным половым созреванием остается неясным.
7. Применение ГнРГа в зонах, не входящих в КПП Следующие условия не рекомендуются для рутинного применения ГнРГа.
(1) Длительное воздействие химиотерапии при злокачественных опухолях может привести к бесплодию. Однако применение ГнРГа во время химиотерапии у детей не рекомендуется для защиты гонадальной функции.
(2) Использование только ГнРГа имеет ограниченный эффект на улучшение конечного роста взрослого человека при идиопатическом коротком росте у детей с нормальным возрастом начала полового развития и у детей младше срока беременности и не рекомендуется.
(3) Эффективность лечения ГнРГа отдельно или в сочетании с рГР при врожденной адренокортикальной гиперплазии, прогнозирующей тяжелое нарушение роста, требует дальнейшего изучения на больших выборках.
Антагонисты ГнРГ
Антагонисты ГнРГ действуют непосредственно на рецепторы ГнРГ в гипофизе и должны иметь хорошее будущее, так как они не обладают «эффектом зажигания» и тормозящее действие на гонадную ось может быть быстро восстановлено после прекращения приема препарата. Он все еще находится в стадии разработки.
В заключение следует отметить, что диагноз ХПП должен основываться на возрасте начала заболевания, симптомах, признаках, лабораторных и визуализационных исследованиях ребенка в соответствии с этапами клинической диагностики, этиологической диагностики и дифференциальной диагностики, среди которых этиологическая диагностика имеет особое значение. Лечение ГнРГа должно проводиться строго по показаниям, индивидуально и под тщательным наблюдением за половым развитием, ростом и безопасностью, чтобы обеспечить эффективность и безопасность препарата.