Метастазы в печени чрезвычайно часто встречаются у пациентов с колоректальным раком, и хирургическое вмешательство по-прежнему является единственным доступным способом лечения. Однако большинство метастазов печени (80-90%) не могут быть радикально резецированы на начальной стадии, что делает метастазы печени основной причиной смерти пациентов с колоректальным раком. В последние годы были достигнуты различные успехи в лечении метастазов печени при колоректальном раке, появилось много новых методов лечения, что в определенной степени повысило уровень лечения метастазов печени при колоректальном раке в Китае.
В целях стандартизации диагностики и комплексного лечения метастазов в печень колоректального рака в Китае, при финансовой поддержке проекта Министерства здравоохранения по ключевым клиническим дисциплинам, группа хирургии желудочно-кишечного тракта и группа колоректальной и анальной хирургии Китайского общества медицинской хирургии и комитет по специализации колоректального рака Китайской противораковой ассоциации инициировали совместную подготовку проекта руководства по диагностике и комплексному лечению метастазов в печень колоректального рака в 2008 году, который был пересмотрен и выпущен в 2010 году. В 2013 году Руководство было вновь пересмотрено с учетом передового опыта и последних достижений в стране и за рубежом. В новой версии Руководства основное внимание уделяется следующему содержанию.
I. Акцент на генетическом тестировании, связанном с метастазированием в печень при колоректальном раке
С развитием молекулярной биологии было обнаружено все больше биомаркеров, связанных с колоректальным раком. Добавление молекулярно-направленных препаратов к лечению пациентов с метастатическим колоректальным раком может принести пользу некоторым пациентам и значительно повысить шансы на излечение от метастазов в печени у этой группы больных. Поэтому вопрос о том, как обследовать эту группу пациентов, стал важной темой, вызывающей большой интерес в настоящее время.
Мутации в гене KRAS, предсказывающие устойчивость к анти-EGJFR терапии, в основном расположены в кодонах 12 и 13 экзона 2, и тесно связаны со статусом гена KRAS в опухолевой ткани.
В ходе исследования PRIME были дополнительно изучены экзоны 3 и 4 гена KRAS и экзоны 2, 3 и 4 гена NRAS у 639 пациентов с метастатическим колоректальным раком без мутаций в экзоне 2 гена KRAS и было показано, что у 17% пациентов были другие мутации RAS, а анализ выживаемости показал, что эта группа пациентов не получила пользы от анти-EGFR терапии (панитумумаб). Результаты показали, что 17% пациентов имели другие мутации RAS, а анализ выживаемости показал, что эта группа пациентов не выиграла от анти-EGFR терапии (панитумумаб).
В исследовании FIRE-3 сравнивалась эффективность бевацизумаба или цетуксимаба в сочетании с режимом FOLFIRI в первой линии лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком KRAS дикого типа. Результаты стратифицированного анализа данных показали, что у пациентов с двойным диким типом генов KRAS и NRAS медиана общей выживаемости была значительно выше в группе цетуксимаб плюс FOLFIRI, чем в группе бевацизумаб плюс FOLFIRl ( 33,1 месяца против 25,6 месяцев, P=O,011), в то время как у пациентов с любой мутацией гена RAS медиана общей выживаемости была сопоставима в обеих группах (20,3 месяца против 20,6 месяцев, P=0,600).
Аналогичные результаты были получены в исследовании 20050181, где у пациентов с двойным диким типом генов KRAS и NRAS общая выживаемость (16, 2 месяца против 13, 9 месяцев, P=0, 077) и выживаемость без прогрессирования (6, 4 месяца против 4, 4 месяцев, P=0, 006) была продлена путем добавления лечения панитумумабом, в то время как среди пациентов с мутациями генов RAS, с панитумумабом или без панитумаба Различия в их общей выживаемости (11, август против 11, январь, P=0, 345) и выживаемости без прогрессирования (4, август против 4, 0 месяцев, P=0, 144) не были статистически значимыми.
Эти исследования позволяют предположить, что тестирование на NRAS обогащает группу пациентов, более эффективно получающих анти-EGFR терапию. Поэтому статус мутации генов KRAS и NRAS в настоящее время является предиктором эффективности анти-EGFR лечения и используется для руководства индивидуализированным клиническим лечением.
Современные исследования также показывают, что мутации гена BRAF не определяют эффективность, но ассоциируются с плохим прогнозом заболевания у пациентов с метастатическим колоректальным раком с генами KRAS дикого типа. Более того, мутация гена PI3KCA и делеция гена PTEN также могут быть использованы в качестве предикторов прогноза.
II. Акцент на роли мультидисциплинарных команд в диагностике и лечении метастазов в печень при колоректальном раке
С постепенным пониманием процесса лечения злокачественных опухолей традиционная однодисциплинарная модель лечения трансформировалась в комплексную модель лечения с участием множества дисциплин. Мультидисциплинарная команда (МДК) — это фиксированная команда врачей из нескольких смежных дисциплин, которые проводят регулярные и периодические клинические обсуждения на основе определенных руководящих принципов или консенсусных мнений для разработки и реализации стандартизированных и индивидуальных планов лечения пациентов.
В настоящее время Руководство рекомендует, чтобы все пациенты с метастазами в печень при колоректальном раке входили в модель лечения MDT. MDT при колоректальном раке ориентирована на пациента и должна включать врачей из области желудочно-кишечной хирургии, хирургии печени, медицинской онкологии, радиотерапии, радиологической визуализации и других смежных специальностей. Его важная роль проявляется в более точном стадировании заболевания, меньшей путанице и задержке в лечении, более персонализированной системе оценки, лучшей артикуляции лечения, улучшении качества жизни, оптимальных клинических показателях и выживаемости.
MDT классифицирует пациентов с метастазами в печень при колоректальном раке на следующие четыре различные группы путем проведения комплексной оценки состояния пациентов и постановки различных целей лечения
1. пациенты группы 0: их метастазы в печени полностью Ro резектабельны, и целью лечения этой группы пациентов является достижение излечения. Неоадъювантная или (и) адъювантная терапия должна быть подобрана с учетом хирургического лечения, чтобы снизить риск рецидива после операции.
2. пациенты 1-й группы: у которых метастазы в печени нерезектабельны, но ожидается, что при определенном лечении они окажутся Ro резектабельными, и общее состояние которых таково, что они могут перенести резекцию метастазов и интенсивное лечение. Основной целью лечения этой группы пациентов является минимизация размера опухоли или увеличение объема остаточной печени, при этом следует использовать наиболее агрессивную комбинацию вариантов лечения.
Для этой группы пациентов рекомендуется интенсивная комбинированная схема лечения тремя препаратами, чтобы минимизировать продолжительность лечения и тем самым получить наилучший процент ответа опухоли, с последующей хирургической резекцией. Что касается конкретных схем лечения, то цетуксимаб в сочетании с FOLFOX или FOLFIRI рекомендуется для пациентов с KRAS дикого типа; бевацизумаб в сочетании с двух- или трехлекарственной химиотерапией рассматривается для пациентов с KRAS-мутантом, и как только метастазы переходят в резектабельные, их следует подвергнуть агрессивной хирургической резекции.
3. пациенты группы 2: у которых метастазы в печени могут быть никогда не резецированы, а также быстро прогрессируют (или есть риск быстрого прогрессирования) и/или имеют сопутствующие симптомы, но их системное состояние позволяет проводить более интенсивное лечение. Цель лечения этой группы пациентов — как можно быстрее уменьшить размер опухоли или, по крайней мере, контролировать прогрессирование заболевания, при этом следует использовать более агрессивную схему комбинированной терапии.
4. пациенты группы 3: у которых метастазы в печени могут остаться нерезектабельными и протекают бессимптомно или с риском быстрого прогрессирования, или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, исключающими интенсивное лечение. Их лечение направлено на остановку дальнейшего прогрессирования заболевания и должно поддерживаться низкоинтенсивным и низкотоксичным режимом.
Распределяя пациентов по группам и уточняя различные цели лечения каждой группы, пациенты получают наиболее рациональное обследование и наиболее подходящий комплексный план лечения.
III. Сроки операции при одновременном метастазировании в печень метастазов колоректального рака
Полное хирургическое удаление метастазов печени по-прежнему является лучшим способом лечения метастазов печени при колоректальном раке. Оптимальная стратегия хирургического лечения колоректального рака в сочетании с метастазами в печень на момент постановки диагноза является спорной. Мета-анализ 14 исследований с участием 2204 пациентов показал, что одновременная одноэтапная резекция первичного очага и метастазов имела сходное оперативное время (p=0,16) и интраоперационное кровотечение (p=0,10); однако одновременная одноэтапная резекция имела более короткое пребывание в больнице (p<0,01) и более низкий уровень осложнений (p<0,01), а разница в долгосрочной выживаемости между двумя группами составила не была статистически значимой. < p="">
Другой мета-анализ, включающий 2880 пациентов, также показал, что общая выживаемость (p=0,64) и выживаемость без рецидивов (p=0,79) были схожи между одноэтапной одновременной резекцией и двухэтапной поэтапной резекцией, в то время как одноэтапная одновременная резекция имела более низкую частоту послеоперационных осложнений (p=0,0002), а разница в 60-дневной послеоперационной смертности не была статистически значимой между двумя группами. Поэтому у правильно отобранных пациентов одноэтапная одновременная резекция является безопасной и надежной и может быть методом выбора.
Пациенты, которые не могут быть оценены до операции для одновременной резекции на одном этапе, могут быть пролечены путем хирургической резекции сначала первичного поражения колоректальным раком, а затем поэтапной резекции метастазов печени в два этапа. Альтернативная модель поэтапной резекции (резекция метастазов печени с последующей резекцией первичного колоректального рака, также известная как «обратная модель» или подход «сначала печень») привлекла большое внимание.
Резекция метастазов печени вначале снижает риск прогрессирования метастазов в печени и связанного с химиотерапией поражения печени, а лечение первичного очага (в основном рака прямой кишки) проводится до радикальной резекции. Исследование, включавшее 121 пациента в трех обсервационных исследованиях и одном ретроспективном когортном исследовании, показало, что у 112 пациентов (93%) сначала были удалены метастазы печени, при этом послеоперационные осложнения и смертность составили 20% и 1%, соответственно, и, наконец, у 89 пациентов (74%) был удален первичный колоректальный рак, при этом послеоперационные осложнения и смертность составили 50% и 6%, соответственно, а медиана общей выживаемости составила 40 (19-… 50) месяцев и частота рецидивов 52%, что свидетельствует о безопасности и целесообразности данной модели.
Минимально инвазивное хирургическое лечение метастазов печени при колоректальном раке — направление будущего
Минимально инвазивные операции — это направление будущего развития хирургии. В настоящее время лапароскопическая хирургия стала стандартным протоколом хирургического лечения колоректального рака. По сравнению с традиционной открытой операцией, она позволяет ускорить восстановление функций желудочно-кишечного тракта пациентов после операции, сократить продолжительность пребывания в стационаре и не влияет на долгосрочную выживаемость. В исследовании, включавшем более 300 пациентов с метастазами в печень при колоректальном раке, проведенном в четырех исследованиях, общая 5-летняя выживаемость после лапароскопической гепатэктомии составила 46-64%, что было сопоставимо с таковой после открытой гепатэктомии, и имело преимущество в виде меньших разрезов, меньшей боли, меньшей потребности в анестезии и более короткого пребывания в больнице.
Это также свидетельствует о том, что лапароскопическая хирургия печени также является безопасной и выполнимой. Однако имеется мало сообщений о лапароскопической колоректальной хирургии в сочетании с лапароскопической хирургией печени, и по имеющимся ограниченным данным, комбинированная лапароскопическая хирургия представляется безопасной и выполнимой. В последние годы внедрение роботизированных хирургических систем произвело революцию в минимально инвазивной хирургии. Технические преимущества этой системы в плане большей интуитивности, точности, удобства и дистанционного манипулирования отражают будущие тенденции в минимально инвазивной хирургии.
Мета-анализ, включавший в общей сложности 217 пациентов из 19 исследований, показал, что роботизированная хирургия печени чаще всего выполняется для клиновидной резекции и сегментарной резекции печени, при этом частота оперативных осложнений составляет 4,6%, частота послеоперационных осложнений — 20,3%, чаще всего перитонеальный выпот, время операции — 200-507 мин, интраоперационное кровотечение — 50-660 мл, среднее время пребывания в больнице после операции — 5,5-. 11,7 d. Результаты последующего наблюдения показали, что безболезненная выживаемость пациентов, перенесших роботизированную операцию, была сопоставима с выживаемостью пациентов, перенесших лапароскопическую операцию.
В настоящее время роботизированная хирургическая система еще не продемонстрировала достаточных преимуществ перед лапароскопической хирургией, но по мере накопления клинических данных и обновления роботизированных хирургических систем, будущее роботизированных хирургических систем многообещающе.
V. Вопрос о целесообразности удаления первичных очагов при нерезектабельных метастазах в печени до сих пор не решен
Для больных колоректальным раком с неоперабельными метастазами в печень, если первичные очаги не имеют таких симптомов, как кровотечение, перфорация или обструкция, существует серьезное разногласие по поводу того, следует ли назначать химиотерапию непосредственно или после хирургического удаления первичных очагов.
В проспективном исследовании 233 пациентов с нерезектабельным метастатическим колоректальным раком только 16 пациентам (7%) потребовалась экстренная операция по поводу обструкции или перфорации первичной опухоли после химиотерапии первой линии, а 10 пациентам (4%) потребовались нехирургические вмешательства, такие как стентирование или радиотерапия для устранения симптомов, связанных с первичной опухолью, при этом медиана выживаемости для всей группы составила 18 месяцев. Наиболее подходящим методом лечения является химиотерапия без необходимости удаления первичного поражения.
Также было высказано предположение, что при сочетании химиотерапевтических агентов и целевых препаратов первичное поражение кишечника будет хорошо контролироваться и поэтому не потребуется хирургическая резекция из-за развития симптомов первичного поражения.
Однако другие исследования поддерживают хирургическое удаление первичного очага колоректального рака. Мета-анализ, включающий восемь ретроспективных исследований с общим количеством 1062 пациентов, показал, что у пациентов с неоперабельным колоректальным раком, которые были бессимптомными или имели слабосимптомные метастазы в печени, резекция первичного поражения увеличивала выживаемость пациентов на 6,0 месяцев (P
Дальнейший систематический обзор, включавший 21 исследование, показал, что большинство из них свидетельствуют о том, что пациенты могут выиграть в выживаемости от паллиативной резекции первичного очага: многофакторный анализ также показал, что нагрузка на опухоль и физический статус пациента были основными независимыми прогностическими факторами. Однако эти исследования были ретроспективным анализом и могут быть необъективными с точки зрения отбора пациентов, поэтому для оценки ценности хирургии первичного очага все еще необходимы проспективные, рандомизированные контролируемые исследования.
VI. Разработка молекулярно-направленных препаратов
Эффективность добавления молекулярно-направленных агентов к лечению пациентов с неоперабельным колоректальным раком с метастазами в печень была широко продемонстрирована. В настоящее время считается, что химиотерапия в сочетании с применением молекулярно-направленных препаратов является наиболее перспективным методом лечения для улучшения частоты резекции метастазов печени.
В ходе многочисленных рандомизированных контролируемых исследований пациентов с метастазами в печень только колоректального рака было установлено, что цетуксимаб в сочетании с химиотерапией имеет лучшие показатели конверсионной резекции. Мета-анализ, включающий 484 пациента с KRAS дикого типа и изначально нерезектабельным метастатическим колоректальным раком, показал, что комбинация цетуксимаба или панитумумаба значительно увеличила общую частоту ответов (ОР: 1, 67, p<0, 01), частоту резекций с 11% до 18% (ОР: 1, 59, p=0, 04) и выживаемость без прогрессирования по сравнению с химиотерапией. продлевалась (rr: 0, 68, p<0, 01), в то время как общая выживаемость существенно не улучшалась (p=0, 42). < p="">
Результаты рандомизированного исследования в больнице Чжуншань Фуданьского университета, включавшего 138 пациентов с первичной целью — частотой трансляционной резекции, показали, что добавление цетуксимаба к химиотерапии mFOLFOX6 или FOLFIRI значительно улучшило частоту резекции Ro по сравнению с химиотерапией только mFOLFOX6 или FOLFIRI (25,7% против 7,4%, p<0,01), и значительно улучшило частота опухолевого ответа, общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования у пациентов. < p="">
Дальнейший анализ пациентов, сгруппированных в зависимости от того, была ли у них ранняя регрессия опухоли, т.е. уменьшение опухоли на 20% или более на 8 неделе химиотерапии или таргетной терапии, показал, что комбинация таргетной терапии увеличила шансы пациентов достичь ранней регрессии опухоли по сравнению с химиотерапией, и что у пациентов с ранней регрессией опухоли выживаемость была значительно лучше, чем у пациентов без ранней регрессии опухоли.
Мета-анализ химиотерапии плюс цетуксимаб для трансляционной терапии, проведенный на Европейском конгрессе по онкологии 2013 года и включавший в общей сложности четыре рандомизированных контролируемых исследования пациентов с колоректальным раком только с метастазами в печени, показал, что частота резекций R. была значительно выше в группе с добавлением цетуксимаба в трех из исследований (исследование CRYSTAL, 5,6% против 13,2%; исследование OPUS, 4,3% против 16,0). 0%: исследование NCT01564810, 7,4% против 25,7%), но разница не была статистически значимой в остальных l исследованиях (исследование COIN, 13,2% против 14,9%, p>0,05).
Поэтому в Руководстве рекомендуется трансляционная терапия, при которой цетуксимаб в сочетании с химиотерапией предпочтительнее для пациентов с диким типом KRAS.
В последние годы несколько исследований бевацизумаба показали, что бевацизумаб в сочетании с несколькими режимами химиотерапии может улучшить выживаемость у пациентов с метастатическим колоректальным раком.В исследование BEAT были включены 1914 пациентов с неоперабельным метастатическим колоректальным раком, получавших химиотерапию в сочетании с бевацизумабом, причем режимы химиотерапии включали FOLFOX (29%), FOLFIRI (26%), XELOX ( 18%) и монотерапии флуороурацилом (16%), при этом медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости достигла 10, 8 месяцев и 22, 7 месяцев соответственно.
Исследование ML18147 оценивало влияние статуса гена KRAS на лечение бевацизумабом и показало, что статус мутации KRAS не влияет на эффективность бевацизумаба в комбинации с FOLFOX или FOIFIRI.
Результаты исследования CAIRO3, в котором сравнивалась поддерживающая терапия капецитабином в сочетании с бевацизумабом (группа поддерживающего лечения) с последующим наблюдением (группа наблюдательного лечения), при котором химиотерапия в сочетании с бевацизумабом проводилась до 2-го прогрессирования при прогрессировании заболевания, в случаях без прогрессирования после индукционной химиотерапии в сочетании с бевацизумабом, показали, что группа поддерживающего лечения значительно увеличила первую выживаемость без прогрессирования (7, апрель по сравнению с 4 , 1 месяц, P
Более того, пациенты с одновременными метастазами в печень с резецированными первичными очагами значительно выиграли от поддерживающей терапии, медиана общей выживаемости составила 18,0 месяцев (группа наблюдения) и 25,0 месяцев (группа поддерживающей терапии), соответственно (p<0,01). < p="">
Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование TML, включавшее пациентов с метастатическим колоректальным раком с первым прогрессированием заболевания после применения бевацизумаба в комбинации с химиотерапией первой линии, рандомизированных на получение лечения с бевацизумабом в комбинации с химиотерапией второй линии или без него, показало, что продолжение комбинированного лечения бевацизумабом продлевало общую выживаемость пациентов (рассчитанную от группы рандомизации после прогрессирования белого заболевания, 11,2 месяца по сравнению с 9,8 месяца, P=0,0062), при значительном риске смерти. 0062), значительное снижение риска смерти на 19%, а также снижение риска выживания без прогрессирования на 32% (P<0,0001 в мае и июле против апреля и января с момента рандомизации); таким образом, можно предположить, что перекрестная терапия бевацизумабом может обеспечить определенное преимущество для выживания пациентов. < p="">
Это показывает, что бевацизумаб может использоваться в терапии первой линии, терапии второй линии, поддерживающей терапии и перекрестной терапии при метастатическом колоректальном раке независимо от гена KRAS.
VII. Научный прогресс в местном лечении метастазов печени
Для пациентов с неоперабельными метастазами в печень требуется обсуждение мультидисциплинарной команды для улучшения прогноза пациента с использованием системной химиотерапии, аблативной диссеминации и инфузионной химиотерапии печеночной артерии. Однако клинического консенсуса относительно того, какой метод лечения предпочтительнее, не существует.
Место радиочастотной абляции в лечении метастазов в печень при колоректальном раке остается спорным. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с метастазами в печени, получающих только радиочастотную абляцию, выживаемость лишь незначительно выше, чем у пациентов, получающих другие нехирургические методы лечения, и поэтому в настоящее время они используются только как вариант лечения после неудачи химиотерапии или при рецидиве метастазов в печени после операции. Результаты обзора, включающего 18 исследований, свидетельствуют о том, что радиочастотная абляция значительно улучшает выживаемость пациентов без прогрессирования, в то время как общая выживаемость неубедительна.
Микроволновая абляция относится к тому факту, что микроволны выше 900 МГц заставляют молекулы воды в ткани вибрировать и фрикционно нагревать ткань, что приводит к локальной коагуляции и некрозу, при этом более мощные микроволны создают зону коагуляции около 2 см в течение 1 мин. Микроволновая абляция имеет определенные технические преимущества перед радиочастотной абляцией, например, тот факт, что микроволновая проводимость не ограничена высушиванием и карбонизацией ткани, что позволяет достичь более высоких температур и больших зон абляции в опухоли за более короткий период времени, а также более полного некроза опухолевых клеток.
Сочетание микроволновой абляции у отобранных пациентов с неоперабельными метастазами в печень колоректального рака может улучшить показатели выживаемости более эффективно, чем только химиотерапия. В большом ретроспективном исследовании сообщалось, что частота основных осложнений микроволновой абляции составила всего 2,6%.
Существует также криотерапия, при которой жидкий азот или аргон применяется для быстрого снижения температуры опухолевой ткани до -18°C. Образовавшиеся внутри клеток кристаллы льда вызывают механическое повреждение и некроз клеток по краю зоны абляции из-за обезвоживания или закупорки окружающих мелких кровеносных сосудов. Однако частота осложнений криотерапии достигает примерно 30%, включая кровотечения, инфекцию желчных путей и абсцессы печени, и именно из-за высокой частоты местных рецидивов и осложнений использование криотерапии в настоящее время сократилось.
Объединенное исследование 10 рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих эффективность печеночной артериальной инфузии фторпиримидина с системной химиотерапией при неоперабельных метастазах в печень колоректального рака, выявило более высокую частоту ответа опухоли при использовании только печеночной артериальной инфузии (42,9% против 18,4%, p<0,01), но без существенного преимущества в отношении медианы общей выживаемости (15,9 месяцев против 12,4 месяцев, p=0,24). Поэтому сделан вывод, что текущие клинические данные не поддерживают использование только фторпиримидина для инфузионной химиотерапии печеночной артерии в этой группе пациентов. < p="">
Также было высказано предположение, что инфузионная химиотерапия печеночной артерии с системной химиотерапией или без нее связана с более высокой частотой ответа опухоли и более длительной безпрогрессивной выживаемостью при метастазах в печени по сравнению с системной химиотерапией у пациентов с неоперабельным метастатическим колоректальным раком, но не было определенного преимущества с точки зрения общей выживаемости.
В последние годы появилось несколько новых методов местного лечения. Селективная внутренняя радиотерапия (SIRT) включает в себя введение миллионов радиоактивных микросфер через печеночную артерию в печень с помощью катетера. Эти микросферы избирательно нацелены на метастатическую ткань рака печени и обеспечивают дозу, в 40 раз превышающую дозу обычной радиотерапии, защищая при этом здоровую ткань печени.
Американское многоцентровое ретроспективное исследование 548 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получивших химиотерапию микросферами SIR-Spheres, показало, что у пациентов, получивших один, два или три и более препаратов предшествующей химиотерапии, медиана выживаемости составила 13, 0, 9, 0 и 8, 1 месяцев соответственно. Артериальная инфузионная химиотерапия с использованием бусин, фиксирующих лекарственные препараты (DEB), включает в себя инфузию бусин, фиксирующих химиотерапевтические препараты, в печеночную артерию.
В исследовании, включавшем 70 пациентов с метастазами в печень при колоректальном раке, было установлено, что тройная комбинация FOLFOX, бевацизумаба и иринотекана в бусинах с дургелирующим покрытием значительно улучшила показатели ремиссии по сравнению с FOLFOXl в сочетании с бевацизумабом (79% против 54% в феврале; 83% против 64% в июне; 50% против 24% в декабре), при этом значительного улучшения выживаемости без прогрессирования не произошло (12). месяц против 15 месяцев, P=0,18), что свидетельствует о том, что комбинированная терапия с использованием лекарственных элюирующих шариков безопасна, не приводит к задержке химиотерапии и не увеличивает токсичность химиотерапии.