Во второй половине 20-го века стремительное развитие молекулярной биологии значительно углубило понимание людьми природы жизни и подняло понимание опухолей на беспрецедентный уровень. Исследования онкогенов, антионкогенов, генов и белков, связанных с циклом, генов и молекул, связанных с апоптозом, сигнальных систем, генов, связанных с метастазированием, генов, связанных с лекарственной устойчивостью, и даже проект «Геном человека» процветали, позволяя наблюдать и понимать опухоли с разных сторон на молекулярном уровне. Быстрый прогресс в информатике и веб-технологиях сделал возможным доступ к огромному количеству литературы одним щелчком мыши. Однако, несмотря на это, понимание природы рака и способов лечения этого недуга еще не достигло качественного скачка, и некоторые умозаключения остаются гипотетическими. Общепринятое объяснение этого заключается в том, что технологическое развитие и понимание молекулярных мутаций в опухолевых клетках еще не достигли того уровня, на котором должны быть. Второе объяснение, которое пока не так легко принять, заключается в том, что исследования были направлены в неправильное русло. Как выразился Д. Ханахан, американский онколог: «Несколько человек думали, что первые несколько десятилетий этого века мы будем продолжать изучать опухолевый генез и лечение так же, как и в предыдущие десятилетия, при этом все более сложная научная и техническая литература будет продолжать нагромождаться в и без того чрезвычайно сложную кучу, но нас ожидал совершенно другой подход к исследованиям». …… Следует признать, что это изменение зависит в первую очередь от достижений в технологии, но основное и самое фундаментальное изменение также зависит от обновления концепций.» [1] Хотя он не уточняет, о каком «концептуальном обновлении» идет речь, некоторые открытия в области молекулярной биологии опухолей позволяют предположить, что мышление и образ мыслей последних нескольких десятилетий, возможно, были ошибочными. Исходя из убеждения, что опухолевый генез происходит из специфических для клеток генетических изменений, что механизм опухолевого генеза в конечном итоге должен быть объяснен на генетическом уровне, и что контроль над опухолью в конечном итоге должен быть достигнут путем генетического вмешательства, большинство исследований опухолей в последние десятилетия были посвящены поиску мутаций или аномалий в экспрессии генов в раковых клетках. Несмотря на все более широкое использование крупномасштабных, высокопроизводительных методов генетического анализа, не всегда легко выявить действительно значимые, распространенные, но специфичные для опухоли изменения из тысяч мутаций из-за крайне нестабильной геномной структуры опухолевых клеток, которые всегда подвержены зависящим от времени, пространства и индивидуальных особенностей изменениям. Удивление от каждого нового открытия часто сопровождается противоречиями и путаницей, которые следуют за ним. Эйнштейн считал, что важным признаком правильности теории является ее логическая простота. Теория генетических мутаций столкнулась с неизбежными противоречиями в объяснении причин возникновения опухолей из-за своей растущей сложности и противоречивости. Мы твердо убеждены, что должен существовать универсально значимый и лаконичный механизм опухолевого генеза, объясняющий различные биологические явления опухолей, который не обязательно должен объясняться громоздкими и изменчивыми генетическими мутациями, но в который могут быть включены генетические мутации. Важно то, что это понимание неявно предполагает лучший способ думать о решении проблемы опухолей. Как Коперник продолжал бы бороться за понимание астрономии в условиях птолемеевского геоцентризма, если бы не предложил гелиоцентризм, а Эйнштейн продолжал бы бороться за понимание пространства-времени в условиях ньютоновской классической механики, если бы не предложил относительность, так и в онкологических исследованиях настало время концептуальных изменений. От открытия онкогенов в 1960-х годах к открытию антионкогенов с помощью генного анализа и сравнительного анализа в конце 1970-х годов; от открытия филадельфийской хромосомы в 1960 году к углублению понимания хромосомных эктопических и слившихся генов в развитии и классификации лейкемии и лимфомы после дальнейшего совершенствования методов определения хромосомных полос; от относительно специфических генных мутаций в солидных опухолях к более глубокому пониманию. От относительно специфических генных мутаций в солидных опухолях до анализа последовательности генных мутаций в колоректальном канцерогенезе; от аномалий в экспрессии генов до изменений в амплификации генов, метилировании генов и других генных модификаций — все это создало впечатление, что опухоли являются молекулярным заболеванием и результатом генетических изменений. Этот вывод также определил основное направление исследований в области онкологии с прошлого века до настоящего времени, когда люди пытались найти ответы на генетическом уровне, как в отношении механизмов развития опухолей, так и в отношении лечения. Эта теория образования опухолей, основанная на генетических изменениях, может быть названа теорией мутаций. Генетические изменения включают аномалии в количестве и структуре хромосом (эктопии, потери, точечные мутации, амплификация и микросателлитная нестабильность и т.д.). Теория утверждает, что: внутриклеточные серии генетических мутаций лежат в основе опухолей, и поэтому опухоли являются моноклональными, а потомство нормальных клеток, малигнизирующихся в опухолевые клетки, может быть только опухолевым; опухоли возникают на основе дефектов в механизмах контроля клеточной пролиферации и апоптоза на генетическом уровне, и специфические генетические мутации вызывают парадоксальный дисбаланс между пролиферацией и апоптозом, причем мутации в генах сигнальной трансдукции и генах, связанных с циклом, апоптозом. Мутации в генах, связанных с сигнальной трансдукцией и циклом, апоптозом; почти все характеристики опухолевых клеток, включая гиподифференцированное состояние, автономную пролиферацию, инвазивное метастазирование и множественную лекарственную устойчивость, можно объяснить аномалиями в конкретных генах; почти все канцерогенные факторы (физические, химические, биологические) действуют на конкретные гены и действуют путем индуцирования мутаций; наиболее перспективным путем борьбы с раком является генетическое вмешательство. -коррекция мутировавших генов или введение генов-самоубийц. В объяснении генеза опухолей мутационная теория имеет ряд несоответствий и неизбежных противоречий. Геномы опухолевых клеток отличаются крайней нестабильностью, постоянно изменяясь во времени и пространстве [2, 3]. Хотя некоторые генетические изменения являются репрезентативными, например, относительно специфические хромосомные эктопии и мутации в генах K-ras и P53 при лейкемии и лимфоме, опухоли одного и того же органа демонстрируют различный спектр мутаций в разных группах и даже у разных людей одной группы; различные раковые клетки в пределах одной опухолевой ткани также демонстрируют различные цитогенетические и молекулярно-генетические фенотипы [3]. Хотя можно объяснить эту нестабильность неправильной работой механизмов контроля и ввести понятие генов-мутаторов, таких как мутировавший ген Р53 [4], мы обнаружили в солидных опухолях, что большинство мутаторов на самом деле присутствуют на прогрессивных или поздних стадиях опухолевого генеза. Эксперименты на животных показали, что трансплантация клеток тератокарциномы в эмбрионы животных ранних стадий может привести к получению химерных мышей с нормальным развитием, что позволяет предположить, что раковые клетки могут участвовать в развитии нормальных особей. Аналогично, трансплантация опухолевых клеток нормальным взрослым животным может привести к отсутствию опухолей, и было обнаружено, что опухолевые клетки участвуют в формировании нормальных органов. Вмешательство во внеклеточный матрикс опухолевых клеток также может привести к изменению злокачественного фенотипа опухолевых клеток, а химические вмешательства, как было показано, вызывают дифференциацию злокачественных клеток в нормальные клетки как в экспериментах in vitro, так и in vivo. И наоборот, трансплантация генотипически нормальных эмбриональных стволовых клеток в брюшинную полость гомозиготных мышей может привести к образованию чрезвычайно злокачественных опухолей, а трансплантация нормальных эпителиальных клеток в аномальное микроокружение или модификация микроокружения клетки также может привести к образованию опухолей, которые могут быть лишены каких-либо генетических изменений. Более того, почти все «злокачественные» особенности злокачественных клеток, такие как инвазивное метастазирование и индукция ангиогенеза, не являются уникальными для опухолевых клеток, а также присутствуют в нормальных клетках на определенных этапах индивидуального развития и во взрослом возрасте, и для их объяснения не требуются генетические мутации. Более того, многие физико-химические факторы с явным канцерогенным эффектом действуют не через гены, а скорее интерстициальные компоненты клетки являются мишенями их действия. История развития медицины научила нас тому, что объяснение болезней может быть достигнуто на разных уровнях, включая популяционный, индивидуальный, органный, тканевый, клеточный, субклеточный и молекулярный. Например, инфекционные заболевания можно объяснить на уровне органов и тканей, митохондриальные миопатии требуют объяснения на субклеточном уровне, а серповидно-клеточная анемия — на молекулярном. Полученные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что опухоли возникают в результате нарушений на тканевом и клеточном уровнях, и что опухоли, по сути, являются нарушениями аномальной структуры ткани, при этом сопутствующим условием могут быть генетические изменения. Независимо от того, насколько дезорганизованной может быть опухоль, поскольку опухоль также является разновидностью ткани, правильное понимание того, как возникают опухоли, требует понимания естественного процесса производства тканей в человеческом организме. Из эмбрионального развития ясно, что нормальное производство тканей — это очень упорядоченный процесс. Степень пролиферации клеток в ткани и направление их дифференцировки зависят от постоянного обмена информацией между клетками и их окружением. Каждая дифференцированная или частично дифференцированная клетка индуцирует или ингибирует пролиферацию и направление дифференцировки других клеток, вырабатывая определенные мессенджеры, и сама находится под влиянием других клеток или мезенхимальных структур. Другими словами, в «тканевом морфогенетическом поле» клетки постоянно обмениваются информацией, «читая» и «будучи прочитанными» специфическими сигнальными молекулами. «Другими словами, в «морфогенетическом поле ткани» клетки постепенно приобретают морфологию и функцию своего дифференцированного состояния путем постоянного обмена информацией, «читая» и «будучи прочитанными» специфическими сигнальными молекулами, чтобы сформировать и поддерживать полную структуру ткани. Хотя дифференциация тканей проявляется в упорядоченной экспрессии и выключении генов, упорядоченная экспрессия и выключение генов не возникает спонтанно, а облегчается обменом информацией от клетки к клетке и от клетки к окружающей среде. У людей зрелого возраста требуется частая регенерация и восстановление клеток тканей из-за непрерывного старения и гибели зрелых соматических клеток в сочетании с неожиданными заболеваниями и травмами. Как глобальные, так и местные факторы в организме играют важную роль в поддержании регенерации клеток и восстановлении тканей. На данный момент целостность «поля организации ткани» все еще зависит от постоянного обмена информацией между клетками и внешней микросредой. Если нефизиологическое повреждение тканей и потеря клеток происходят неоднократно, как, например, при хроническом гепатите, хроническом гастрите и энтерите, хроническом трахеобронхите, то результат продолжающегося повреждения и регенерации тканей часто сопровождается разрушением структуры тканей и образованием аномальных тканевых структур, таких как гепатосклероз, атрофия или гиперплазия железистого эпителия и хемоз, так что большинство наблюдаемых опухолей сопровождается хроническим повреждением и ремоделированием тканей. Измененная структура ткани обеспечивает неблагоприятную микросреду для пролиферации и дифференцировки клеток внутри ткани. В аномальной микросреде регенерирующие клетки все еще подвержены влиянию внешней информации для уровня пролиферации и направления дифференцировки. Из-за нарушения структуры микроокружения сигнальные молекулы, вызывающие созревание и дифференцировку клеток, могут больше не вырабатываться, или вырабатываться в уменьшенных количествах, или сигнальные молекулы могут не достигать клеток-мишеней; или присутствие онкогенных факторов (например, различных онкогенных соединений) может нарушить ключевые этапы сигнализации, от инактивации лиганда и закрытия рецептора до вмешательства во внутриклеточные сигнальные пути, и в этот момент организм не имеет функциональных клеток из-за неспособности пролиферирующих клеток дифференцироваться и созревать. Этот парадокс позволяет организму постоянно генерировать стимулирующие пролиферативные сигналы, тем самым поддерживая незрелые дифференцированные клетки в пролиферативном состоянии. В этом случае злокачественная пролиферация неизбежна. Таким образом, аномалии в микроструктуре тканей и/или наличие канцерогенов, нарушающих нормальную коммуникацию между клетками ткани и их микроокружением, является одной из предпосылок для возникновения опухоли. Это несколько напоминает «полевую теорию структуры ткани» канцерогенеза, предложенную К. Зонненшайном [5]. Это объяснение канцерогенеза начинается с изменения микроструктуры ткани и клеточного микроокружения, при этом внеклеточный мезенхимальный компонент является первой мишенью для различных канцерогенных факторов, а аномальная межклеточная и межмезенхимальная сигнализация, возникающая в результате этого изменения, обосновывает бесконтрольную пролиферацию клеток. Ключевой особенностью опухолевых клеток, помимо их злокачественной пролиферации и инвазивного метастазирования, является их гиподифференцированное состояние. Независимо от тканевого происхождения опухоли, опухоль всегда демонстрирует более низкую степень дифференцировки, чем ее тканевый аналог, варьируя от недифференцированного состояния до высокодифференцированного. Короче говоря, опухоль — это ткань, образованная клетками, находящимися в частично дифференцированном состоянии. Дифференциация, как и пролиферация, является одной из универсальных характеристик опухолевой ткани. Однако, поскольку злокачественная пролиферация и инвазивное метастазирование опухолей становятся относительно более заметными, больше внимания уделяется изучению генов, связанных с пролиферацией и апоптозом. Некоторые дифференциальные гены опухолевых клеток, полученные с помощью методов сравнительного анализа, на самом деле являются дифференцированными генами, соответствующими опухолевым клеткам на определенном уровне дифференцировки, и рассматриваются как потенциальные онкогены только потому, что они не экспрессируются в нормальных тканях или экспрессируются на низком уровне. Учитывая, что большинство злокачественных характеристик опухолевых клеток на самом деле являются также характеристиками нормальных клеток в гиподифференцированном состоянии, вопрос о том, как правильно понять гиподифференцировку опухолевых клеток, как раз и подразумевает понимание природы опухолей. Согласно биологии развития, существует только два источника опухолевых клеток: де-дифференцировка зрелых дифференцированных клеток и дис-дифференцировка стволовых клеток, уже присутствующих в организме или ткани на определенном уровне дифференцировки. Исходя из структурных и биохимических характеристик ткани, вероятно, логично предположить, что опухолевые клетки являются результатом де-дифференцировки зрелых соматических клеток в ходе злокачественного процесса, из-за сходства опухолевой ткани с первичной тканью и мутационной теории, согласно которой природа опухоли является результатом генетической мутации в соматических клетках. Однако, действительно, есть некоторые факты, которые дают нам основания полагать, что опухоли могут возникать в результате нарушения дифференцировки стволовых клеток, а не в результате дедифференцировки зрелых клеток. Во-первых, согласно мутационной теории, после воздействия канцерогенного фактора на ткань-мишень чувствительные клетки приобретают пролиферативную активность и/или антиапоптотические свойства за счет генетических изменений и переходят в состояние позитивной экспансии. Однако теория и опыт говорят нам, что зрелым клеткам, таким как гепатоциты, не нужно возвращаться в гиподифференцированное состояние (т.е. дедифференцироваться), чтобы войти в активное пролиферативное состояние, стимулируемое пролиферативными сигналами, и им не нужно восстанавливать активность теломеразы, чтобы уничтожить хозяина в пределах их ограниченной способности к делению; клетки без активности теломеразы могут продолжать пролиферировать в течение 50 поколений. Другими словами, если рассматривать только генетические эффекты на пролиферацию и апоптоз, злокачественным клеткам не нужно дедифференцироваться и приобретать теломеразную активность. Во-вторых, смешанные опухоли, хотя и не очень распространенные, встречаются в различных тканях и органах, таких как печень, легкие, толстая кишка, матка, кровь и нервная система. Смешанная опухоль — это опухоль, в которой в опухолевой ткани присутствует более одного компонента опухолевых клеток, например, эпителиальная и мезенхимальная карциносаркома, эпителиальная и эпителиальная смешанноклеточная карцинома печени, аденосквамозная карцинома легкого, мезенхимальная и мезенхимальная эритролейкемия. Согласно мутационной теории, различные опухолевые клетки являются поликлональными в том смысле, что они злокачественные и смешанные из различных клеточных компонентов. Однако последние исследования показывают, что большинство смешанных опухолей также являются моноклональными, при этом различные клеточные компоненты фактически происходят из одних и тех же раковых клеток-предшественников [6] в результате дифференцировки стволовых клеток в аномальном микроокружении. Это явление трудно объяснить дедифференцировкой. В-третьих, злокачественные опухоли всех тканей и органов имеют дифференцировочный ряд от гипо- до гипердифференцированных, часто даже в пределах одной опухоли, и они фактически являются проявлением стволовых клеток, которые блокированы от дифференцировки на разных уровнях дифференцировки, что затрудняет понимание того, как «недифференцированные карциномы» могут возникнуть в результате дедифференцировки зрелых клеток. В-четвертых, эмбрио-ассоциированные антигены — это дифференцировочные антигены, экспрессируемые конкретными клетками на определенных стадиях эмбрионального развития, т.е. на незрелых стадиях формирования тканей. Зрелые соматические клетки не экспрессируют эмбрио-ассоциированные антигены, а некоторые ткани вновь обретают такую способность после злокачественной трансформации. В течение многих лет считалось, что эта способность связана с развитием канцерогенеза, а также является результатом клеточной дедифференцировки после злокачественной трансформации. Эти экспрессирующие АФП нераковые клетки, как и экспрессирующие АФП раковые клетки в раковых тканях, на самом деле являются частично дифференцированными стволовыми клетками, которые играют компенсаторную пролиферативную роль. Разница заключается в том, что АФП-экспрессирующие стволовые клетки в нераковых тканях печени все еще индуцируются к дифференцировке своим микроокружением, в то время как АФП-экспрессирующие стволовые клетки в раковых тканях блокируются от дифференцировки своим микроокружением. Аналогичная ситуация может наблюдаться с карциноэмбриональным антигеном (CEA), простат-специфическим антигеном (PSA) и фетальным желудочным гликопротеином серы. Пятым, наиболее показательным, являются различные лейкемии. Различные типы лейкемии проявляются как блокировка дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток на разных стадиях развития, и эти лейкемические клетки обильно пролиферируют на разных уровнях дифференцировки, что также трудно понять с помощью теории дедифференцировки. Аналогичным образом, химические воздействия на лейкемические клетки продемонстрировали in vitro и in vivo, что их можно индуцировать к дифференцировке в сторону зрелости, что хромосомы, характерные для маркеров дифференцировки, исчезают, что гетероплоидный кариотип имеет тенденцию к преобразованию в нормальный кариотип, и что процесс дифференцировки характеризуется переходным состоянием, то есть морфологическим переходом между наивными и зрелыми клетками, что проявляется в маркерах клеточной поверхности в виде антигенов дифференцировки как наивных, так и зрелых клеток. маркеры клеточной поверхности показывают антигены дифференцировки как наивных, так и зрелых клеток, в то время как после завершения индукции дифференцировки экспрессируются только антигены дифференцировки зрелых клеток. В-шестых, растет объем теоретических и экспериментальных исследований стволовых клеток, которые позволяют предположить, что стволовые клетки с разнонаправленным потенциалом дифференцировки существуют у взрослых людей. Например, МСК костного мозга и гемопоэтические стволовые клетки могут дифференцироваться в различные зародышевые слои тканей, клетки печени могут быть получены из стволовых клеток костного мозга, а стволовые клетки костного мозга могут быть получены из нейральных стволовых клеток [7, 8, 9]. При хронических патологических состояниях, когда микроокружение не индуцируется из-за нарушения и изменения структуры ткани (например, хроническое воспаление) и действия канцерогенов, стволовые клетки могут быть заблокированы в определенном состоянии дифференцировки. Поскольку незрелые дифференцированные клетки не способны выполнять свои нормальные функции, организм продолжает посылать сильные пролиферативные сигналы в условиях отказа органов, а частично дифференцированные стволовые клетки продолжают пролиферировать, и в этот момент фактически возникает рак. Частично дифференцированные клоны стволовых клеток могут имитировать нормальные тканевые структуры (гипердифференцированные) или формировать аномально дифференцированные, дезорганизованные тканевые структуры (гиподифференцированные), в зависимости от того, в каком состоянии дифференцировки заблокированы стволовые клетки. Однако их объединяют следующие характеристики. Клетки имеют маркеры клеточной поверхности и биохимические характеристики, сходные с таковыми у нормальных стволовых клеток; высокую скорость пролиферации и теломеразную позитивность; пролиферацию, которая сопровождается индукцией ангиогенеза. Важно отметить, что сами ангиогенные клетки также могут быть получены из стволовых клеток, и тогда опухолевые клетки становятся индукторами. Во время формирования опухоли стволовые клетки опухоли также могут участвовать в формировании стенки сосуда [10]. В ситуациях, когда микросреда неблагоприятна для пролиферации, таких как гипоксия и токсичность метаболитов, стволовые клетки могут подвергаться собственному апоптозу, что клинически проявляется чрезвычайно высоким уровнем апоптоза в злокачественных тканях, однако общий уровень апоптоза ниже уровня пролиферации. Из-за чрезмерной скорости пролиферации их геномная структура становится нестабильной. Фагоцитарная способность, которой обладают стволовые клетки опухоли, может также позволить опухолевым клеткам приобретать дополнительные хромосомы. Затем могут возникнуть аномалии кариотипа или мутации в хромосомной микроструктуре. Результатом может быть либо апоптоз, либо дальнейшее автономное клональное доминирование, когда они также могут проявлять активную пролиферативную и инвазивную метастатическую способность независимо от факторов роста. В нормальной крови и лимфатической системе гемопоэтические стволовые клетки требуют перестройки и эктопической хромосомной структуры на определенном уровне дифференцировки, и если онкогенез происходит на этом уровне дифференцировки, то злокачественно пролиферирующие клетки крови примут характерные маркерные хромосомы, которые должны исчезнуть, когда такие клетки будут индуцированы к дифференцировке. Низкая экспрессия молекул адгезии на клеточной поверхности частично дифференцированных стволовых клеток, которые еще не участвовали в гистогенезе, оставляет их в относительно свободном состоянии и делает более восприимчивыми к распространению по лимфатической жидкости и крови. Стволовые клетки, способные к метастатическому росту в отдаленном месте, сохраняют свое частично дифференцированное состояние и имеют структурные и биохимические признаки, сходные с тканями их происхождения. Однако способность расти в метастатических тканях-мишенях по-прежнему зависит от специфического выбора сигнальных молекул окружающей среды, т.е. «приживутся» они или нет, зависит от специфического распознавания микроокружения органа-мишени и является избирательным. В заключение следует отметить, что с точки зрения генезиса, развития и дифференцировки нормальных тканей, образование опухолей на самом деле является процессом незрелой дифференцировки уже существующих в организме стволовых клеток. Важной предпосылкой для этого является нарушение или изменение структуры микроокружения ткани, ингибирование альтернативной пролиферации зрелых клеток и вмешательство индукционных сигналов под действием различных канцерогенов, что делает возможной незрелую дифференцировку стволовых клеток. Большинство злокачественных свойств, которыми обладают опухолевые клетки, на самом деле являются теми же свойствами, которыми обладают стволовые клетки, когда они незрело дифференцированы, о чем свидетельствует либо высокая, либо низкая экспрессия определенных генов. Кариотипические изменения и генетические мутации могут быть сопутствующими явлениями при возникновении опухолей. Суть статуса дифференцировки раковой ткани заключается во внешнем проявлении доли стволовых клеток разной степени дифференцировки, которые она содержит. Высокодифференцированная форма обусловлена тем, что большинство стволовых клеток претерпело ту или иную степень дифференцировки, тогда как низкодифференцированная форма обусловлена преобладанием стволовых клеток и их частично дифференцированных дочерних клеток по сравнению с дифференцированным компонентом. Устранение или индуцирование дифференцировки Борьба человечества с раком насчитывает более двух тысяч лет истории. В последние столетие или два хирургические процедуры развивались с применением методов анестезии. В частности, развитие микрохирургии, минимально инвазивной хирургии и трансплантационной хирургии в последние десятилетия привело к тому, что онкологическая хирургия перешла от теории к практике. Радиотерапия также имеет более чем столетнюю историю. С развитием компьютерных технологий методы радиотерапии развились до трехмерного отображения, стереотаксической и гиперсегментационной радиотерапии. Полвека назад применение и разработка препаратов для химиотерапии опухолей сделали возможным системное лечение опухолей, и выживаемость пациентов значительно увеличилась, а некоторые солидные опухоли, такие как лейкемия, лимфома и хориокарцинома, были излечены. Эти три традиционных метода лечения, которые представляют собой основное направление современного лечения опухолей, а также иммунотерапия, генная терапия, терапия ингибиторами ангиогенеза, интервенционная терапия и химиотерапия с поддержкой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, созданные позднее, имеют общий руководящий принцип: опухолевая ткань и опухолевые клетки должны быть удалены или убиты в максимально возможной степени. Однако, в силу биологических особенностей опухолевых клеток, ограничения этого руководящего принципа очевидны: неполнота, не говоря уже об акценте на местной хирургии и радиотерапии, даже химиотерапии в целом трудно полностью уничтожить опухолевые клетки и их метастазы; серьезные побочные эффекты, при уничтожении опухолевых клеток, функциональная нормальная пролиферирующая клеточная популяция организма также сильно страдает, не говоря уже о некоторых других. Проблема рецидива, когда устойчивость к химиотерапии приводит к остаточным раковым клеткам, является одним из аспектов, но новые раковые очаги также могут возникнуть в любое время под продолжающимся действием онкогенных факторов, таких как первичная гепатоцеллюлярная карцинома; новые технологические подходы, включая терапию наведения, иммунотерапию, генную терапию, ингибиторы ангиогенеза и новые целевые методы лечения с ингибиторами теломеразы и ингибиторами фарнезилинтрансферазы, кажутся трудно избежать и этого парадокса. Причины этого просты: опухолевые антигены недостаточно специфичны; опухолевые стволовые клетки часто являются компонентами, присутствовавшими на определенном этапе эмбриогенеза, и поэтому организм изначально толерантен к опухолевым клеткам; и каждая опухолеспецифическая мишень, которую предполагается использовать, присутствует в нормальных тканях и должна выполнять свою функцию, когда это необходимо. Причина этого ограничения также проста. Из-за бессистемного кариотипа и многочисленных генетических мутаций внутри опухолевых клеток, а также из-за того, что методы трансфекции генов могут превращать неопухолевые клетки в злокачественные, считается само собой разумеющимся, что суть опухоли — это генетическое отклонение и что лечение может быть достигнуто только путем удаления или уничтожения опухолевых клеток. Если сущность опухоли не является генетической мутацией, то в результате понимания этого явления как сущности люди, с одной стороны, продолжают увеличивать бессмысленные инвестиции, а с другой — попадают в фаталистическую трясину перед лицом чрезвычайного количества генетических мутаций в опухолевых клетках. Поскольку рак может возникнуть в результате аномальной дифференцировки стволовых клеток, поиск способов вызвать или «манипулировать» дифференцировкой раковых клеток в нормальные клетки путем изменения микроокружения может стать основой для лечения рака и источником надежды. Еще в 1970-х годах К. Иллменси обнаружил, что пересадка клеток тератокарциномы в бластоцисты нормальных гомологичных животных приводит к появлению химерных мышей, у которых не растут опухоли. В 1990-х годах WB. Coleman пересадил клетки гепатоцеллюлярной карциномы в ткань печени гомозиготных взрослых животных и обнаружил, что раковые клетки могут участвовать в обновлении клеток нормальной печени; аналогичным образом, изменяя микроокружение внеклеточного матрикса, клетки рака молочной железы могут подвергаться реверсии злокачественного фенотипа. Было показано, что соединения A обладают хорошим эффектом, вызывающим дифференцировку в лейкемии человека. Накоплено много лабораторных и клинических опытов по индукции дифференцировки в солидных опухолях, подтверждающих, что опухолевые клетки могут быть индуцированы к дифференцировке под воздействием окружающей среды [11]. Большинство современных исследований по индукции дифференцировки связаны с химическим воздействием на опухолевые клетки. К химическим веществам, способным вызывать дифференцировку, относятся винкристин, диметилсульфоксид, витамин D и масляная кислота. Некоторые вещества со значительными эффектами, вызывающими дифференцировку in vitro, ограничили в использовании из-за их высокой токсичности для человека. Кроме того, рецидив после индукции и развитие толерантности после повторного применения индукторов также являются вопросами, требующими дальнейшего изучения, и поиск высокоэффективных и менее токсичных химических индукторов станет одним из направлений будущих исследований. Другой областью, которая еще не была рассмотрена, является поиск веществ в нормальных тканях, способных индуцировать дифференцировку стволовых клеток. Поддержание нормальной структуры тканей зависит от строгой пространственной и временной регуляции организма; регенерация тканей печени, заживление переломов и восстановление ран являются прекрасными примерами этого. Возможное присутствие молекул поддержания морфологии ткани (морфостатов) [12] должно играть директивную роль в пролиферации и дифференцировке опухолевых стволовых клеток. Наиболее перспективные индукторы дифференцировки, вероятно, будут получены из эмбриональных тканей. Во время развития тканей в эмбрионе гистоморфогенные молекулы (морфогены) [12], определяющие степень пролиферации клеток и направление дифференцировки, могут оказывать выраженный эффект преобразования нормальных клеток в нормальные на опухолевые. Это было продемонстрировано в экспериментах на животных, а специфические экстракты эмбриональных тканей человека также показали многообещающие результаты при некоторых прогрессирующих злокачественных опухолях. В постгеномную эру, с интенсивными исследованиями в области протеомики и технологий белковых микрочипов, могут появиться большие возможности и удобства для поиска молекул со специфическими эффектами, вызывающими дифференцировку, в гистоморфогенетическом поле эмбриональных тканей и в гистоструктурном поле взрослых тканей. Человечество вступило в 21 век. Медицинское сообщество признает, что самой главной целью исследований в области онкологии является снижение заболеваемости и смертности. Однако, с точки зрения широкой общественности, эта цель должна быть обусловлена одним — огромные медицинские расходы должны быть значительно снижены при одновременном облегчении физических и душевных страданий. Это зависит от качественного скачка в понимании рака. Какими бы сложными ни были причины рака, о которых сейчас говорят, за ними должен стоять наиболее универсальный механизм, чтобы сложные биологические, физико-химические и генетические факторы, лежащие в основе развития рака, объединились в единое целое, и под руководством этого механизма был достигнут скачок в лечении рака. Концепция исследования рака должна быть обновлена. Именно результаты современных исследований в области молекулярной и клеточной биологии привели нас к пониманию того, что рак должен быть понят с новой точки зрения. Сочетание теории микроструктуры тканей и теории стволовых клеток дает логическое объяснение возникновения рака и обеспечивает основу для углубленного изучения теории индуцированной дифференцировки — области, которая, как мы считаем, приведет нас к рассвету терапии рака. Мы видим, как говорит Ханахан, что изучение биологии рака и терапии рака сегодня представляет собой лоскутное одеяло из клеточной биологии, генетики, гистопатологии, биохимии, иммунологии и фармакологии. Мы надеемся, что однажды она станет совершенной наукой с полной концептуальной структурой и логической последовательностью, сравнимой с современной химией и физикой [1].