Облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией (BOOP) — это новое название, введенное в 1985 году, и является относительно редким клиническим состоянием. Однако первоначальный диагноз может быть поставлен на основании симптомов, признаков, визуализации и лабораторных исследований. Мы приводим следующий пример для обсуждения и дальнейшего понимания BOOP.
Случай: пациент, 51-летний мужчина, страдал сухим кашлем более 10 месяцев и лихорадкой в течение полугода. 10 месяцев назад у него появился раздражающий сухой кашель без причины, который постепенно ухудшался. Полгода назад у него появилась лихорадка, преимущественно днем, с температурой до 39 °C, без озноба, выделения мокроты и одышки; лихорадка продолжалась 1-2 часа в день и прошла сама по себе. Кровь, моча и кал были в норме, ESR — 120 мм/1 ч, глюкоза в крови — 8,0 ммоль/л, тест на туберкулезные антитела, тест на чистое производное белка (PPD) и тест на набор конденсата были отрицательными, функции печени и почек были в норме, рентгенограмма грудной клетки была диагностирована как микоплазменная пневмония, КТ грудной клетки не выявила никаких отклонений, фиброоптическая бронхоскопия показала слегка расширенные сосуды подслизистой оболочки бронхов, мазок отшелушенных клеток не выявил В бронхоальвеолярной лаважной жидкости были обнаружены эозинофилы и нейтрофилы, и в течение более 3 месяцев проводилось лечение пенициллином, эритромицином и цефалоспоринами без значительного улучшения. При поступлении: температура тела 38,5 ℃, пульс 80 раз/мин, дыхание 20 раз/мин, артериальное давление 16,0/10,0 кПа (1 кПа=7,5 мм рт. ст.), на коже и слизистых оболочках нет желтизны, сыпи или кровоточащих пятен, поверхностные лимфатические узлы не увеличены, глотка слегка переполнена, миндалины не увеличены, дыхание в обоих легких ясное, сухих и влажных звуков нет, печень прощупывается на 1 см ниже ребер, мягкая, без давящей боли. Обычный анализ крови: лейкоциты (WBC) 10,8×109/л, нейтрофилы (N) 0,74, лимфоциты (L) 0,16, моноциты (M) 0,10, эритроциты (RBC) 4,35×1012/л, гемоглобин (Hb) 106 г/л; обычный анализ мочи: WBC 5-6/HP, сахар в моче (++); обычный анализ кала в норме; глюкоза в крови 7,2 ммоль/л, карциноэмбриональный антиген (CEA) 3 мкг/л, ESR 87 мм/1 ч, щелочная фосфатаза (ALP) 366,7 U/L, гамма-глутамил транспептидаза (GGT) 244,3 U, электролиты, азот мочевины (BUN), аланин-аминотрансфераза (GPT), аспартат-аминотрансфераза (GOT) были в норме. Антинуклеарные антитела, антитела против ДНК, антитела против РНП, антитела против SSA, антитела против SSB были отрицательными, поверхностный антиген гепатита В был отрицательным. Фиброоптическая бронхоскопия показала подслизистые воспалительные изменения в бронхах. Он получал изониазид 0,3 г один раз в день, рифампицин 0,6 г один раз в день и этамбутол 0,75 г один раз в день в качестве перорального лечения. На третьей неделе госпитализации пациенту назначили преднизон 60 мг/сут, и температура начала снижаться. Через 3 дня температура снизилась до нормальной, а симптомы кашля постепенно уменьшились. Пациент был выписан из больницы, ему было рекомендовано принимать лекарство в течение длительного времени и находиться под наблюдением.
Клиническая картина пациента соответствовала диагнозу BOOP на основании следующего: (1) у пациента была продолжительная лихорадка и сухой кашель; (2) визуализационное исследование исключало опухоли легких и воспаление легких; (3) в бронхоальвеолярной лаважной жидкости были обнаружены эозинофилы и нейтрофилы; (4) клиническая картина и лабораторное исследование исключали заболевания соединительной ткани и микоплазменную пневмонию; (5) лечение антибиотиками было неэффективным; (6) после применения адренокортикостероидов Клинические симптомы пациента быстро прошли. Однако этому пациенту не была проведена биопсия легких из открытой грудной клетки для подтверждения диагноза.
Возраст начала BOOP в основном составляет от 50 до 60 лет, но может встречаться и у пациентов в возрасте от 21 до 80 лет. Клиническая картина BOOP значительно варьируется, у большинства пациентов начало заболевания подострое, с гриппоподобными симптомами. Общие симптомы включают лихорадку, сухой кашель, одышку (значительно усиливающуюся при активности) с периферическим дискомфортом, анорексию и потерю веса. Менее распространенные симптомы включают повышенное количество бронхиальных выделений, кашель с кровью, боль в груди, артралгию и ночную потливость.
У некоторых пациентов с BOOP при аускультации прослушиваются звуки липучки, грубые звуки в солидных участках легких, иногда слышны бронхиальные дыхательные шумы, цианоз встречается редко, а пальцы пестиков трудно увидеть. Инфильтративные тени: наиболее распространенный и характерный рентгенологический признак грудной клетки. Как правило, это двусторонне распределенные инфильтративные тени, которые являются самодвижущимися, часто одна тень рассеивается или даже полностью исчезает, в то время как другие появляются в других областях. Плотность теней варьируется от грубо-стекловидной до плотной, при этом плотные изменения в легких представляют собой механическую пневмонию. Размер теней варьируется от 3-5 см до всей доли легкого, с нечеткими границами и часто с признаками «воздушной бронхографии» внутри теней; множественные альвеолярные тени в BOOP: эти тени весьма характерны, их путают с обычной интерстициальной пневмонией (UIP) и клинически их следует отличать от альвеолярной карциномы и синдрома альвеолярного кровоизлияния. В частности, его следует отличать от эозинофильной пневмонии. (ii) Двусторонние диффузные асимметричные инфильтративные тени: они часто имеют ретикулярную, узловатую или ретикулонодулярную форму. КТ может показать небольшие круглые или неправильной формы тени. (3) Изолированная очаговая пневмония: Эти изолированные легочные тени часто возникают в легочных полях и часто показывают «воздушные бронхограммы» и иногда полости внутри теней.
За последние 2 года мы диагностировали 3 случая BOOP.
Случай 1: 51-летний мужчина с гипертонией и лимфомой Ходжкина, получивший 3 курса химиотерапии по схеме MOPP (азотистый иприт, винкристин, метилбензилгидразин, преднизон), был представлен с потерей веса и длительной гипотермией. Была проведена трахеоскопическая биопсия, и был поставлен диагноз BOOP.
Случай 2: 41-летний мужчина с острой миеломой, недавно перенесший трансплантацию костного мозга, был госпитализирован с суправентрикулярной тахикардией и получал лечение антиаритмиками. Для диагностики BOOP была проведена трахеоскопическая биопсия.
Случай 3: 70-летняя женщина с историей предшествующей астмы была госпитализирована с кашлем. Рентгенограмма грудной клетки показала инфильтративную тень в левой нижней части легкого, которую лечили антибиотиками, а затем повторили на рентгенограмме грудной клетки. Тонкоигольная биопсия позволила заподозрить опухоль легкого, а открытая биопсия легкого привела к диагнозу BOOP.
Ретроспективное исследование Epler et al. в 1985 году 2500 биопсий легких из открытой грудной клетки с диагнозами криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатический легочный фиброз и генерализованная интерстициальная пневмония выявило 57 случаев BOOP. Патологическая гистология этих случаев представляла собой интерстициальное заболевание легких, характеризующееся окклюзионным тонким бронхоэктазом с различной степенью механизированной пневмонии. Наблюдался хороший клинический ответ на применение адренокортикостероидов. Это явно отличается от обычной интерстициальной пневмонии и фиброза легких и приводит к признанию BOOP как нового заболевания, особого типа диффузного интерстициального заболевания легких, которое часто путают с другими интерстициальными заболеваниями легких.BOOP занимает важное место в интерстициальных заболеваниях легких.
Исходя из возраста, физического состояния и результатов визуализации этих трех пациентов, мы также рассмотрели возможность того, что у пациентов были опухоли, и тонкоигольная биопсия с помощью КТ в случае 3 действительно показала «подозрение на злокачественность», поэтому я считаю, что BOOP следует дифференцировать от опухолей легких.
Дерматомиозит — это заболевание соединительной ткани неизвестного происхождения, характеризующееся пурпурной сыпью, отеками вокруг век и эритемой лица. Как дерматомиозит, так и интерстициальная болезнь легких проявляются диффузным поражением альвеол, поражением мелких дыхательных путей или интерстициальной пневмонией. Связь между этими двумя заболеваниями хорошо описана, но до сих пор сообщалось только о восьми случаях дерматомиозита с BOOP, и адренокортикостероиды эффективны в лечении BOOP. Однако лечение BOOP с дерматомиозитом только гормонами неэффективно. Мы лечили 44-летнюю темнокожую женщину с прогрессирующей сыпью на лице, которая ухудшалась более 2 месяцев, эритемой лица и центростремительным отеком. У пациента легкая головная боль и дисфагия; боли в груди, животе и нарушения функции центральной нервной системы отсутствуют. Физикальное обследование: температура 39,5 °C, дыхание 20/мин, значительная периорбитальная эритема, отек лица и пурпурная сыпь. При аускультации обоих легких не было обнаружено никаких отклонений от нормы, а при обследовании брюшной полости — никаких отклонений. Лабораторные исследования показали, что WBC 17,8 x 109/L, ESR 94 мм/1 ч, альдолаза 300,06 нмоль.с-1.L-1, креатинкиназа (CK) 517 МЕ/L, антинуклеарные антитела 1:5 120, dsDNA 1:20, анти-Sm антитела отрицательные и ревматоидный фактор (RF) отрицательный. Пациенту был поставлен диагноз BOOP с дерматомиозитом и назначен преднизон 30 мг дважды в день и циклофосфамид 50 мг перорально один раз в день. Через 1 месяц у пациента исчезли респираторные симптомы и уменьшилась сыпь на лице.
Благодаря достижениям в клинических исследованиях BOOP, его определение и классификация изменились. BOOP теперь определяется следующим образом: BOOP — это заболевание, вызванное обструкцией просвета мелких дыхательных путей грануляционной тканью, которая иногда может полностью обтурировать мелкие дыхательные пути и распространяться на альвеолярные каналы и альвеолы. Особенности BOOP включают: разрастание соединительной ткани с образованием внутрипросветных полипов; фиброзный экссудат; скопление макрофагов в альвеолах; воспаление альвеолярной стенки; но легочная ткань остается структурно неповрежденной.
BOOP можно разделить на две основные категории.
I. Обструктивный бронхоэктаз: возникает в основном при повреждении мелких бронхов, редко с вовлечением альвеол и альвеолярных протоков, сопровождается различной степенью обструкции мелких бронхов, которая может варьироваться от легкого воспаления мелких бронхов до образования рубцов, центрального фиброза мелких бронхов и формирования подслизистой гранулемы, что приводит к сужению мелких бронхов.
Во-вторых, пролиферативный мелкий бронхит: характеризуется органической экссудацией в трахее, т.е. пролиферативными гранулемами, заполняющими дистальные и респираторные мелкие бронхи, и эти изменения могут распространяться на альвеолярные протоки, иногда достигая дистальных альвеол и формируя механическую пневмонию. В основе этих повреждений лежат: (i) механическое диффузное повреждение альвеол; (ii) обструкция вследствие механической инфекции дистальных дыхательных путей; (iii) механическая аспирационная пневмония; (iv) воздействие токсичных газов; (v) заболевания соединительной ткани; (vi) аллергическая пневмония; (vii) лекарственные реакции; и (viii) трансплантация костного мозга и сердца и легких. Обструктивная форма бронхоэктаза обычно плохо реагирует на гормональную терапию, в то время как пролиферативная форма часто хорошо реагирует на гормональную терапию.
BOOP также можно классифицировать в зависимости от анамнеза, сопутствующих заболеваний, клинической картины и патологических особенностей следующим образом.
1. Идиопатическая КОР: Подавляющее большинство КОР можно классифицировать как идиопатическую КОР, что означает отсутствие клинически очевидной причины. В подавляющем большинстве случаев идиопатического BOOP не удается найти причину или сопутствующее заболевание. Из 112 учтенных случаев БОП идиопатический БОП составил 87% (97 случаев). Остальные 15 случаев были связаны с болезнью соединительной ткани, язвенным колитом и лекарственно-индуцированным заболеванием легких.
2. Постинфекционный БОП: БОП может возникнуть после инфекции, но количество случаев невелико, большинство поражений происходит после вирусной или микоплазменной пневмонии и хорошо реагирует на лечение преднизоном.
3. БООП, связанная с лекарствами: некоторые противовоспалительные препараты и иммуносупрессивные средства связаны с БООП, например, препараты золота, метотрексат и другие препараты, такие как винкристин, этаметоксин и блеомицин. Клиническая картина схожа с идиопатическим BOOP, часто с кашлем, одышкой, гриппоподобными симптомами, увеличением осадка крови и рентгенограммами грудной клетки, на которых видны пестрые тени в обоих легких. Этот тип хорошо реагирует на гормональную терапию.
4. Очагово-узелковый БООП: на рентгенограммах видны изолированные узелковые тени, похожие на «тип пневмонии», с эпизодическими воздушными контрастными признаками или полостями, часто в обоих верхних легочных полях. Это может быть особый тип идиопатического BOOP, который со временем может перерасти в типичную пеструю инфильтративную картину обоих легких. Клинически этот очагово-узелковый BOOP часто требует хирургического вмешательства, но гормональная терапия также показала свою эффективность.
5, заболевание соединительной ткани (или ревматоидное заболевание) BOOP: BOOP может часто встречаться при красной волчанке, полимиозите или дерматомиозите и ревматоидном артрите, и его клинические проявления и рентгеновские проявления грудной клетки такие же, как при идиопатическом BOOP. Хотя этот тип заболевания также можно лечить гормонами, эффективность не такая хорошая, как при идиопатическом BOOP, особенно при активном рецидивирующем заболевании соединительной ткани (например, дерматомиозите), и результаты плохие.
6. КЛОП после трансплантации костного мозга: Характерный КЛОП может возникнуть после трансплантации костного мозга и может быть связан с инфекциями, включая: цитомегаловирус, микоплазму или другие вирусные инфекции. Однако считается, что этот BOOP является проявлением хронической реакции отторжения. Пациенты, получающие трансплантат, часто появляются с кашлем, дыхательной недостаточностью и рентгенограммой грудной клетки, на которой видны пестрые тени в обоих легких. Биопсия из открытой грудной клетки характерна для BOOP.
7, BOOP после трансплантации легких: BOOP может осложниться примерно у 10% пациентов после трансплантации легких.
8, другое: BOOP может осложниться лучевой терапией, что было подтверждено патологически. Гормональная терапия эффективна. У небольшого числа пациентов со злокачественными новообразованиями (например, лимфомой, лейкемией и т.д.) БООП также может осложняться БООП. БООП также иногда наблюдается при хроническом тиреоидите, этаноловом циррозе печени и т.д.
Лабораторные тесты на BOOP включают следующие.
1. легочная функция: часто рестриктивные изменения, иногда нормальные, экспираторный объем за 1 секунду (FEV1) и спирометрия при нагрузке (FVC) остаются нормальными у большинства некурящих пациентов, в то время как у курящих пациентов наблюдается легкое снижение, снижение диффузионной функции во всех случаях, обычно гипоксемия и увеличение альвеолярно-артериальной разницы парциального давления кислорода.
С-реактивный белок может быть повышен, лейкоциты могут быть слабо или умеренно повышены, а нейтрофилы могут быть увеличены. Аутоантитела часто бывают отрицательными или слабоположительными, и поэтому не соответствуют типичному аутоиммунному заболеванию.
3. Бронхоальвеолярный лаваж: извлечение жидкости из бронхов при фиброоптической бронхоскопии является низким. Клеточная классификация показывает уменьшение макрофагов и увеличение лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов, а также характерное «смешанное» увеличение лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов в многоволосковом альвеолярном узоре BOOP. В макрофагах часто наблюдаются «вакуольные» изменения (пенистые макрофаги).
Первоначальный клинический диагноз в некоторых случаях может быть поставлен на основании симптомов, признаков, лабораторных анализов, бронхоальвеолярной лаважной жидкости и визуализации.
1. медленное начало и длительное появление респираторных симптомов (сухой кашель, лихорадка, одышка), звуков липучки и периферических симптомов, потеря веса и периферический дискомфорт.
2. Лабораторные анализы включают повышение уровня лейкоцитов в крови, повышение ESR и положительный С-реактивный белок.
3. КТ и рентгенография грудной клетки показывают множественные пестрые инфильтраты в обоих легких, диффузные ретикулярные интерстициальные тени в обоих легких или альвеолярные инфильтраты в лобарном распределении, с блуждающими тенями в качестве характерного изменения.
4, В бронхоальвеолярном лаваже может наблюдаться увеличение количества лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов.
5, Легочные инфекции, такие как туберкулез, микоплазма и грибки, не имеют клинического подтверждения, а антибиотикотерапия неэффективна.
6, Терапия адренокортикотропными гормонами эффективна.
У пациентов с клинически диагностированным BOOP для подтверждения диагноза заболевания требуется биопсия легких из открытой грудной клетки с патологической гистологией, подтверждающей характерные признаки BOOP. Если используется только трансбронхоскопическая биопсия легких (ТБЛБ), характерные патологические результаты часто не удается получить из-за слишком малого количества образцов легких.
Характерные патологические изменения BOOP заключаются в основном в образовании гранул соединительной ткани в дистальных воздушных пространствах с умеренным интерстициальным вовлечением. Механизированная пневмония играет решающую роль в формировании классического BOOP, как с клинической точки зрения, так и с точки зрения визуализации. Патология механизированной пневмонии характеризуется образованием грануляционной ткани в альвеолах, состоящей из рыхлых коллагенообразующих и миогенных волокон. Состав грануляционной ткани меняется в зависимости от стадии заболевания: от фиброзного экссудата до коллагеновых волокон. На ранних стадиях заболевания в просвете альвеол видны нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты и плазматические клетки. Воспаление присутствует в интерстициальном пространстве легких, но обычно оно слабое и без проявлений сотового легкого.
При травме мелких бронхов в просвете образуются гранулематозные тканевые эмболы, которые составляют «пролиферативный» тип БОП, и эти эмболы обычно более выражены в просвете альвеол и бронхов. В заключение следует отметить, что гранулемы соединительной ткани в просвете альвеол и мелких бронхов являются характерными изменениями BOOP. Поскольку BOOP не является клинически специфичным, дифференциальный диагноз очень важен. Я считаю, что BOOP следует дифференцировать в первую очередь от различных других диффузных заболеваний.
1. идиопатический интерстициальный легочный фиброз (IPF): распространенный тип интерстициальной пневмонии (UIP) при IPF очень похож на BOOP, и важно различать эти два заболевания. С точки зрения клинических проявлений, BOOP протекает тяжелее, чем UIP, с периферическим дискомфортом, потерей веса, лихорадкой и т.д. У пациентов BOOP редко встречаются пестичные пальцы, а на рентгенограммах грудной клетки BOOP в основном альвеолярные аномалии, с блуждающими пестрыми тенями в некоторых случаях и без изменения объема легких, без проявлений сотового легкого; в то время как у пациентов UIP больше и плотнее тонкие влажные звуки, часто встречаются пестичные пальцы, низкий уровень оседания крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости. Лимфоциты невысокие, а рентген и КТ часто показывают интерстициальные изменения, часто с уменьшением объема легких и сотовыми изменениями легких. Реакция на гормональную терапию совершенно разная: BOOP эффективен в ответ на гормональную терапию, симптомы улучшаются, а аномальные рентгеновские снимки грудной клетки могут исчезнуть. UIP, с другой стороны, плохо реагирует на гормональную терапию и не имеет значительной эффективности в хронической фазе.
2. Хроническая эозинофильная пневмония (ХЭП): клинически BOOP и ХЭП схожи тем, что оба хорошо реагируют на гормональную терапию, имеют схожие рентгенологические проявления в грудной клетке и оба характеризуются увеличением количества эозинофилов. Однако увеличение количества эозинофилов при BOOP редко превышает 10%. Кроме того, патология КЭП характеризуется высоким уровнем инфильтрации эозинофилами в альвеолярном пространстве и строме.
3. Экзогенный аллергический альвеолит: клиническая картина и рентгенограммы грудной клетки схожи с таковыми при BOOP, тени в легких также блуждающие, и оба заболевания хорошо реагируют на гормональную терапию. Однако для дифференциации этих двух заболеваний можно использовать анамнез профессиональной деятельности, состояние окружающей среды, тесты на ингаляционные триггеры и серологию комплемента антител.
Лечение BOOP рассматривается ниже. В настоящее время гормоны эффективны в лечении BOOP, но идеальная доза и продолжительность лечения еще не стандартизированы, и сейчас обычно используются следующие схемы.
1, Начальное лечение: Начните с преднизона 1 мг/кг в день в течение 1-3 месяцев; как правило, симптомы и визуализация улучшаются в течение 7-10 дней после приема дозы в большинстве случаев.
2. Период снижения дозы гормона: Преднизон постепенно снижают с начальной дозы до 20-40 мг во время 2-й фазы лечения в течение 3 месяцев.
3. Период поддержания гормональной терапии: поддерживающая доза составляет преднизон 5-10 мг/день, которая впоследствии может быть изменена на преднизон 5 мг каждый второй день.
Полный курс преднизона составляет 1 год. Существует риск рецидива, если прекратить прием преднизона слишком рано. Прогноз при BOOP благоприятный, некоторые случаи разрешаются спонтанно. Поскольку BOOP был открыт всего 10 лет назад, необходимы дальнейшие исследования.