Рак прямой кишки является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований пищеварительной системы во всем мире, его заболеваемость в США в 2010 году оценивалась в 39 670 случаев, что составляет 3-е место среди опухолей пищеварительной системы [1]. После более чем 200 лет развития парадигма лечения рака прямой кишки прошла путь от первоначального хирургического лечения до современной мультидисциплинарной и комплексной парадигмы лечения, основанной на хирургическом лечении, включающем предоперационную неоадъювантную терапию, которая в последние годы достигла значительных успехов. В Китае низкодифференцированный рак прямой кишки (опухоли <6 см от анального края) составляет около 75% всех пациентов с раком прямой кишки и уже находится в местно-прогрессирующей стадии на момент представления. Традиционная концепция лечения - операция Милеса - является "золотым стандартом" для этой группы пациентов, но постоянная аноректальная стома и мочеполовая дисфункция приносили пациентам много трудностей, а качество их жизни было значительно снижено. Неоадъювантная терапия, впервые внедренная в 1990-х годах, дала новую надежду пациентам с низкодифференцированным раком прямой кишки. В этой статье мы рассмотрим развитие и современный статус неоадъювантной терапии при низкодифференцированном раке прямой кишки. Развитие неоадъювантной терапии восходит к первому применению концепции адъювантной радиотерапии в 1980-х годах, когда концепция тотального иссечения мезоректума (ТМЕ) еще не была внедрена, а частота местных рецидивов рака прямой кишки после операции достигала 50% [2]. хорошие результаты [3]. Однако 10 лет спустя в небольшом клиническом исследовании впервые было сообщено о применении радиотерапии до операции и получена эффективность, сопоставимая с послеоперационной радиотерапией, при меньшей токсичности побочных эффектов, что стало первым введением понятия неоадъювантной терапии в истинном смысле этого слова [4]. Европейское исследование EORTC, включившее 466 пациентов, получавших предоперационную лучевую терапию низкими дозами и длительным курсом при раке прямой кишки, показало, что предоперационная лучевая терапия значительно снизила частоту местных рецидивов по сравнению с пациентами, подвергшимися прямой операции, но не улучшила общий прогноз [5]. Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование CR07/C016 показало значительное снижение частоты местных рецидивов и увеличение 3-летней выживаемости без болезни у пациентов с раком прямой кишки, получавших 5дневный короткий курс предоперационной радиотерапии по сравнению с послеоперационной радиотерапией, однако значительного увеличения общей выживаемости не произошло [6]. Недавнее исследование, проведенное в Нидерландах, рандомизировало 1861 пациента с резектабельным раком прямой кишки без отдаленных метастазов на группу только ТМЭ и группу короткого курса предоперационной лучевой терапии + резекции ТМЭ и показало, что предоперационная лучевая терапия снизила 10-летнюю послеоперационную частоту местных рецидивов почти на 50% и улучшила 10-летнюю выживаемость у пациентов с раком прямой кишки III стадии с отрицательными окружными полями [7]. Французское клиническое исследование FFCD 9203 рандомизировало 733 пациента с умеренно распространенным раком прямой кишки на группы предоперационной лучевой терапии и предоперационной лучевой терапии, показав, что в группе предоперационной лучевой терапии была выше частота полной патологической ремиссии и ниже частота местных рецидивов, но 5-летняя выживаемость без болезни, общая выживаемость и частота сохранения анального отверстия не были статистически значимыми. Крупное немецкое исследование 2004 года сравнило клинические преимущества предоперационной комбинированной радиотерапии с послеоперационной радиотерапией и показало, что хотя предоперационная неоадъювантная радиотерапия не улучшила 5-летнюю выживаемость, она значительно уменьшила местный рецидив, и у пациентов было значительно меньше токсических побочных эффектов радиотерапии [9]. Поэтому неоадъювантное лечение рака прямой кишки прошло три стадии развития: послеоперационная радиотерапия, предоперационная радиотерапия и предоперационная комбинированная радиотерапия, и в настоящее время комбинированная радиотерапия стала предпочтительным вариантом неоадъювантного лечения. Неоадъювантная радиотерапия имеет много преимуществ перед послеоперационной адъювантной терапией: 1. Предоперационные пациенты имеют лучшее физическое состояние, более высокую переносимость и меньшую токсическую реакцию. 2. Кровоснабжение и лимфатические сосуды опухолевых поражений не повреждены до операции, поэтому местная концентрация химиотерапевтических препаратов в опухоли высока, а убивающий эффект на опухолевые клетки сильнее. 3. Он может уменьшить первичное поражение и клиническую стадию, а некоторые опухоли могут даже достичь патологического полного ответа (pCR), тем самым увеличивая частоту радикальной резекции и анального сохранения низкого рака прямой кишки. 5. После операции опухоль окутана фиброзным рубцом, а ткани находятся в относительно гипоксическом состоянии, что снижает чувствительность к облучению. Во-вторых, после операции часть тонкой кишки может попасть в полость таза и зафиксироваться спайками, а радиотерапия после операции чревата лучевым энтеритом, в то время как тонкая кишка до операции не попадала в полость таза и имеет хорошую подвижность, которую не так легко повредить радиотерапией. Поэтому неоадъювантная радиотерапия позволяет избежать гипоксии тканей, вызванной операцией, повысить чувствительность опухолевых тканей к радиотерапии и не приведет к лучевому энтериту или даже кишечному свищу из-за спайки тонкой кишки с полостью таза после операции.6. Благодаря предоперационной визуализации и патологическому исследованию образцов хирургической резекции, можно определить чувствительность опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам, что может направлять выбор химиотерапевтических препаратов после операции и осуществлять индивидуализированное лечение. Согласно руководству Национальной всеобъемлющей онкологической сети (NCCN, www.nccn.org) издания 2010 года, в "Руководстве по клинической практике рака прямой кишки (китайская версия) 2010, 1-е издание", которое было выпущено в контексте национальной ситуации в Китае, четко указано, что для большинства пациентов со II (лимфатические узлы отрицательные, опухоль проникает в мышечный слой кишечной стенки) и III (лимфатические узлы положительные, без отдаленных метастазов) стадиями рака. неоадъювантная радиотерапия или неоадъювантная лучевая терапия рекомендуется большинству пациентов со II (лимфатические узлы отрицательные, опухоль проникает в мышечный слой стенки кишечника) и III (лимфатические узлы положительные, отдаленных метастазов нет) стадией рака прямой кишки. Однако проведение только неоадъювантной химиотерапии обычно не рекомендуется. Руководство по лечению Американского общества колоно-ректальных хирургов (ASCRS) также рекомендует неоадъювантную химиотерапию плюс лучевую терапию тазовых органов при раке прямой кишки II и III стадий, основываясь на доказательствах первого уровня. Неоадъювантная лучевая терапия В настоящее время неоадъювантная лучевая терапия должна достигать крестцового отдела выше и анального края ниже, включая периректальные, пресакральные, внутренние подвздошные сосуды и лимфатические узлы, и в основном используются следующие две схемы: (1) Длительный курс лучевой терапии: ежедневная доза 1,8-2 Гр в течение 5 недель, общая доза 45-50 Гр, и операция через 4-8 недель после лучевой терапии. и некоторых европейских странах. (2) Короткий курс радиотерапии: 5 Гр в день в течение 5 дней, общая доза 25 Гр, операция через 1 неделю, в основном используется в Швеции и Нидерландах. Обе схемы имеют свои преимущества и недостатки. Общая доза при длительном курсе радиотерапии выше, в то время как фракционированная доза меньше, а токсические побочные эффекты менее тяжелые. Поскольку некроз и фиброз опухоли наиболее очевидны через 4-8 недель после длительного курса радиотерапии, можно добиться уменьшения опухоли и снижения стадии, поэтому это время обычно рекомендуется как подходящее для хирургического вмешательства. Однако пациенты, которые не чувствительны к предоперационной неоадъювантной радиотерапии, несомненно, откладывают операцию, и прогрессирование опухоли не контролируется эффективно, что влияет на долгосрочный прогноз [10]. Короткодозовая радиотерапия с небольшой общей дозой и большой фракционированной дозой имеет короткую продолжительность и хорошую комплаентность пациента, и может контролировать послеоперационный местный рецидив, но трудно добиться уменьшения опухоли и ее стадирования, и не очень помогает улучшить показатели радикальной резекции и сохранения анального отверстия, и имеет более высокий риск неврологической радиологической травмы и хирургических осложнений, таких как острое повреждение пояснично-крестцового сплетения, послеоперационная инфекция промежностной раны и отсроченная кишечная непроходимость [10-12]. В настоящее время нет однозначного заключения о превосходстве или неполноценности вышеуказанных протоколов, и поиск точных показателей для прогнозирования чувствительности неоадъювантной радиотерапии станет горячей точкой будущих исследований. 2. Неоадъювантная радиотерапия Предоперационная радиотерапия сама по себе не имеет значения в борьбе с системным распространением опухоли, поэтому для компенсации этого ограничения используется предоперационная комбинация системной химиотерапии. Появляются схемы неоадъювантной химиотерапии, причем традиционные схемы в основном используют монотерапию 5-Fu, но с появлением химиотерапевтических препаратов нового поколения, таких как фолиновая кислота кальция (лейковорин, LV), оксалиплатин и иринотекан (CPT-11), современные клинические схемы в основном основаны на 5-Fu в сочетании с тетрагидрофолиевой кислотой и препаратами платины. режимы химиотерапии. Внедрение 5-ФУ препарата 3-го поколения Xeloda (капецитабин, Кселода) открыло больше возможностей для неоадъювантной химиотерапии при раке прямой кишки. Кселода - это пероральный фторпиримидиновый карбамат, который превращается в активный для опухоли 5-Fu под действием фермента тимидинфосфорилазы (TP), который содержится в клетках опухолевой ткани в гораздо большем количестве, чем в нормальных клетках, поэтому концентрация Кселоды в тканях колоректального рака в пять раз выше, чем в соседних тканях, что увеличивает использование химиотерапевтических препаратов. Кроме того, некоторые исследования подтвердили, что радиотерапия может повышать экспрессию тимидинфосфорилазы в опухолевых клетках, поэтому существует синергетический эффект между радиотерапией и Сиродой. Пероральный капецитабин считается таким же эффективным, как инфузионная химиотерапия 5-ФУ, значительно снижает осложнения, связанные с внутривенной химиотерапией, и, как ожидается, в будущем полностью заменит 5-ФУ [13, 14]. Оксалиплатин - это новый противораковый препарат на основе платины, который проявляет более сильную противоопухолевую активность, чем традиционные карбоплатин и цисплатин при лечении колоректального рака, а также обладает радиосенсибилизирующими свойствами. В некоторых исследованиях сообщалось о высоких показателях патологической ремиссии (pCR) при использовании в комбинации с флуороурацилом/формилтетрагидрофолатом (5-Fu/LV) или капецитабином в неоадъювантной лучевой терапии рака прямой кишки [15-17]. Другое клиническое исследование I фазы подтвердило, что комбинация оксалиплатина и топодерма у пациентов с раком прямой кишки стадии Т3 была эффективна в плане улучшения показателей сохранения ануса и снижения послеоперационного рецидива [18], тогда как один только топодерм не принес пользы пациентам [19]. Иринотекан, полусинтетическое производное камптотецина, специфически связывается с топоизомеразой I и вызывает двунитевые разрывы ДНК. В настоящее время считается, что комбинация этого препарата с обычными лекарствами не повышает эффективность и может вызвать токсические побочные эффекты [20], что делает его препаратом первой линии для лечения метастатического колоректального рака или второй линии при неудачной химиотерапии 5-Fu, при этом он обладает сильным радиосенсибилизирующим эффектом. В одном исследовании использовался неоадъювантный режим химиотерапии иринотекан + 5-Fu, что позволило достичь частоты pCR 22% и первоначально показало ингибирование отдаленных метастазов [21]. Кроме того, новые целевые методы лечения, включая ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (бевацизумаб) и ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) (цетуксимаб), как было показано, последовательно подавляют неоваскуляризацию и метастазирование опухоли и были одобрены для клинического применения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Было показано, что бевацизумаб в комбинации с 5-ФУ или капецитабином позволяет достичь удовлетворительных показателей pCR [22, 23], а цетуксимаб показал свою эффективность у пациентов с раком прямой кишки, несущих ген K-ras дикого типа [24-26]. Для дальнейшего подтверждения роли этих препаратов в неоадъювантной терапии необходимы более масштабные клинические исследования. Большое количество исследований показало, что предоперационная неоадъювантная радиотерапия может улучшить частоту сохранения анального канала и снизить частоту послеоперационных местных рецидивов, но вопрос о том, может ли она улучшить общую выживаемость, остается спорным. 5-летняя частота местных рецидивов составила 6% и 13%, соответственно, что статистически не отличалось, а 5-летняя выживаемость составила 76% и 74%, соответственно, что существенно не отличалось. Мета-анализ 14 рандомизированных контролируемых клинических исследований показал, что предоперационная адъювантная радиотерапия снижает смертность от рака, частоту местных рецидивов и улучшает 5-летнюю выживаемость [28]. Однако некоторые исследования пришли к выводу, что пациенты с раком прямой кишки II стадии с факторами низкого риска рецидива не получают пользы от неоадъювантной терапии [29]. Исследование NSABP R-03 из США показало, что предоперационная неоадъювантная лучевая терапия отличалась от послеоперационной адъювантной лучевой терапии только в плане 5-летней выживаемости без болезни, но не продлевала 5-летнюю выживаемость, не снижала частоту местных рецидивов и не увеличивала вероятность сохранения сфинктера [30]. Weiser et al [31] обнаружили, что неоадъювантное лечение значительно увеличило частоту сохранения сфинктера в 148 случаях низкого рака прямой кишки в 6 см от ануса, пролеченного предоперационной химиотерапией + длительной лучевой терапией. В отличие от этого, хотя предоперационная короткокурсовая радиотерапия может контролировать местный рецидив, она не может достичь таких же результатов, как длительная радиотерапия в плане уменьшения объема опухоли, стадии и сохранения анального сфинктера [9, 32]. Кроме того, лапароскопическая резекция низкодифференцированного рака прямой кишки, подвергшегося неоадъювантному лечению, может дать такой же общий результат, как и открытая операция [33, 34]. V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Несомненно, неоадъювантная терапия предлагает новые возможности и надежду в стратегии лечения низкодифференцированного рака прямой кишки, и ее результаты обнадеживают. Пациенты с местно-прогрессирующим раком прямой кишки обычно получают пользу от предоперационной неоадъювантной радиотерапии, но в контексте национальной ситуации в Китае в практической клинической работе необходимо разрабатывать индивидуальные планы лечения с учетом различных факторов, таких как физическое состояние пациента, локализация опухоли, размер, предоперационная стадия, скорость прогрессирования и патологические особенности. С другой стороны, продолжаются фундаментальные и клинические исследования, связанные с неоадъювантной терапией. Некоторые из наиболее важных рандомизированных контролируемых исследований с большой выборкой включают EORTC (сравнение эффективности только капецитабина и капецитабина в комбинации с оксалиплатином), NSABP R-04 (сравнение эффективности 5-Fu, капецитабина и оксалиплатина по отдельности или в комбинации), Stockholm III (исследование эффективности короткого курса лечения). Результаты этих исследований и дальнейшие исследования проводятся для определения чувствительности неоадъювантного лечения рака прямой кишки, таких как гены P21 и P53, белки, связанные с путем апоптоза, и EGFR. Результаты вышеуказанных исследований и последующих углубленных исследований, как ожидается, дадут ряд ответов на горячие и трудные вопросы неоадъювантного лечения рака прямой кишки, и, как ожидается, приведут к новой главе в комплексном лечении рака прямой кишки!