Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — это гемолитическая анемия, вызванная нарушением иммунной функции пациента, в результате чего происходит выработка аутоантител и/или комплемента, адсорбированных на поверхности эритроцитов, что приводит к повышенной скорости разрушения эритроцитов.
Причина выработки аномальных антител до сих пор не ясна, и анемия может быть вызвана жизнеспособными аутоантителами (80-90%), неактивными антителами или конъюгированными антителами. Эту анемию можно разделить на две основные категории: первичный (идиопатический) иммунный гемолиз и вторичный, последний включает лимфомы, лейкемии, заболевания соединительной ткани, некоторые инфекционные заболевания, хронические инфекционные заболевания и фармакогенные факторы.
Во многих случаях то, что первоначально считается первичным, впоследствии оказывается вызванным основным заболеванием. Пациенты положительны на прямые или непрямые антитела к человеческому глобулину ((тест Кумбса), которые могут быть антиэритроцитарными IgM и IgG. Микоплазменная пневмония и инфекционный прокариоз могут вызвать набор антител к конденсату. Эффективна глюкокортикоидная терапия: преднизон 1 мг/кг/день, при наличии тромбоцитопении может быть проведена коррекция тромбоцитов.
I. Эпидемиология
АМСЗ может возникнуть в любом возрасте, но большинство пациентов старше 40 лет, с пиком заболеваемости в возрасте 70-80 лет. Женщин больше, чем мужчин. Существенных различий между расами нет. Семейная агрегация не очевидна, есть единичные сообщения о нескольких пациентах с АМСЗ в одной семье, но все они являются вторичными по отношению к другим аутоиммунным заболеваниям или лимфопролиферативным расстройствам.
Данные о составе заболевших АМСЗ были опубликованы в Шанхае, Тяньцзине и Пекине, Китай, а о популяционной заболеваемости не сообщалось. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, но чаще встречается у взрослых и несколько чаще у женщин, чем у мужчин. Первичные случаи составляют примерно 45% случаев.
Этиология
Болезнь может быть первичной или вторичной по отношению к заболеваниям соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, склеродермия), опухолям кроветворной системы (хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома, миелома), инфекциям (микоплазменная пневмония, инфекционный мононуклеоз), лекарствам (леводопа или метилдопа и др.), язвенному колиту и т.д. Эритроциты пациента обычно считаются нормальными, но на их поверхности в течение длительного времени находятся неполные антитела-Igg и/или адсорбированные. Сенсибилизированные эритроциты не гемолизируются в кровеносных сосудах, а разрушаются макрофагами в системе моноцитов-макрофагов, или же только часть мембраны может быть втянута для переваривания.
Поскольку мембрана постоянно теряется, в конечном итоге она превращается в сферическую клетку, которая удерживается в селезенке и поглощается. Разрушение сенсибилизированных эритроцитов селезенкой может быть ускорено, если на мембране присутствуют как IgG, так и can. Уничтожение аллергенных клеток макрофагами определяется как «прикреплением», так и «поглощением». Рецептор связан с «прикреплением», а «поглощение» зависит от IgG-Fc рецептора. Эти два рецептора оказывают друг на друга синергетическое действие. Если гемолиз наступает сам по себе, он не является серьезным, так как не происходит дальнейшего проглатывания и не приводит к фагоцитозу. Прикрепленные эритроциты чаще разрушаются, задерживаясь в печени, из-за обильного кровотока в печени, в которой больше фагоцитирующих клеток.
III. Патогенез
Патогенез АИЗК включает в себя, главным образом, выработку антител против аутоэритроцитов и возникновение гемолиза.
1. производство антител
(1) Мутация антигена
(2) Аномальная выработка антител
(3) Перекрестный иммунитет
2. возникновение гемолитической реакции
(1) Внесосудистый гемолиз: антитела к собственным клеткам крови (в основном теплые антитела) связываются с эритроцитами (иногда включая лейкоциты и тромбоциты), вызывая изменение конформации Fc-конца антитела и активируя небольшое количество комплемента, чтобы вызвать прилипание определенного количества C3b/C4b к мембране эритроцита. Когда количество разрушенных эритроцитов превышает количество эритроцитов, производимых костным мозгом, организм становится анемичным; когда моноциты выделяют больше метаболитов разрушения эритроцитов — непрямого билирубина — это вызывает нарушения обмена билирубина и гипербилирубинемию (желтуха, повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке крови, повышение уровня уробилиногена или уробилина). Когда этот тип гемолиза происходит неоднократно и в течение длительного периода времени, система мононуклеарных макрофагов реактивно разрастается, происходит увеличение печени и селезенки.
(2) Внутрисосудистый гемолиз: определенные аутоэритроцитарные антитела (в основном холодовые антитела) связываются с эритроцитами в кровеносных сосудах, вызывая их агглютинацию и в то же время связывая и активируя комплемент; комплемент непосредственно разрушает эритроциты, вызывая тем самым внутрисосудистый гемолиз. Когда гемолиз превышает компенсаторные возможности костного мозга, организм становится анемичным. Внутрисосудистый гемолиз также приводит к гиперсвободной гемоглобинемии: увеличение свободного гемоглобина плазмы (FHb), снижение связывания НР, увеличение метаэмоглобина альбумина, снижение метаэмоглобинсвязывающего белка и увеличение связывания метаэмоглобина с метаэмоглобином. Гемоглобинурия и железистая гемоглобинурия возникают, когда повышенное содержание FHb превышает связывающую способность HP, при этом наблюдается положительный анализ мочи на скрытую кровь и положительный анализ мочи на Rous.
Повторяющиеся эпизоды гемоглобинурии могут также вызвать дефицит железа и цинка и еще больше усугубить анемию. FHb, связанный HP, метаболизируется и разрушается в мононуклеарных макрофагах и может вызвать желтуху и гепатоспленомегалию. Конъюгированные с антителами эритроциты в кровеносных сосудах могут также влиять на периферическое кровообращение, вызывая феномен Рейно на коже и т.д. Тип и титр аутоэритроцитарных антител влияют на степень внутрисосудистого гемолиза. Когда холодовые антитела являются холодовыми агглютининами, большинство из них активируют полный комплемент и приводят к внутрисосудистому гемолизу, в то время как лишь некоторые сенсибилизированные эритроциты не активируют комплемент. Если холодовое антитело является антителом D-L (Do-nath-Landsteiner), оно, скорее всего, фиксирует комплемент при низкой температуре и активирует весь комплемент при 37°C, что приводит к более тяжелому внутрисосудистому гемолизу. Разумеется, для одного и того же антитела чем выше титр, тем тяжелее гемолиз.
IV. Клинические проявления
Клинические проявления заболевания разнообразны и различаются по степени тяжести. Начало заболевания обычно медленное, часто проявляется общей слабостью и головокружением, реже — лихорадкой и гемолизом. Острая форма обычно наблюдается у детей, но иногда и у взрослых, часто с перенесенной вирусной инфекцией. Начало заболевания быстрое, с ознобом, высокой температурой, болью в спине, рвотой, диареей и, в тяжелых случаях, шоком, а также неврологическими проявлениями от головной боли, раздражительности до комы.
Бледность кожи и слизистых оболочек и желтуха наблюдаются у 1/3 пациентов. Более чем у половины пациентов наблюдается спленомегалия легкой или умеренной степени, у 1/3 — умеренная гепатомегалия, в некоторых случаях могут быть увеличены лимфатические узлы. К менее распространенным клиническим проявлениям относятся: одышка, желудочно-кишечный дискомфорт, моча цвета соевого соуса, стенокардия, сердечная недостаточность, отеки и др.
V. Клиническое типирование
В зависимости от температуры, необходимой для воздействия антитела на эритроциты, различают три типа: теплый тип антитела, холодный тип антитела и смешанный теплый и холодный тип антитела.
(1) АИГА типа теплых антител: теплые антитела обычно наиболее активны при 37°C, в основном IgG и немного IgM. Существует два типа вторичных причин: идиопатические и вторичные. Вторичные причины включают злокачественные опухоли, заболевания соединительной ткани, вирусные инфекции, гипогаммаглобулинемию, язвенный колит, беременность Rh-положительным плодом у Rh-отрицательных женщин, гиперемезис, дерматомикоз яичников и др.
(2) АМСЗ типа холодовых антител: холодовые антитела наиболее активны при 20°C, в основном IgM. Лектин IgM в основном наблюдается при синдроме холодовых лектинов, которые могут непосредственно вызывать агглютинацию эритроцитов в кровообращении. Синдром холодового агглютинина может быть вторичным по отношению к микоплазменной пневмонии и инфекционному мононуклеозу, а пароксизмальная холодовая гемоглобинурия может быть вторичной по отношению к вирусным инфекциям или сифилису.
(3) Смешанный АИГА теплых и холодных антител: присутствуют как теплые, так и холодные антитела.
VI. Диагностика.
Диагностика заболевания не представляет сложности на основании таких проявлений, как анемия, ретикулоцитоз и положительный прямой тест на античеловеческий глобулин. Однако следует искать основную причину заболевания.
Лабораторные исследования.
Лабораторные анализы на АИЗК часто проводятся в таком порядке.
Определите, есть ли анемия → является ли она гемолитической анемией → является ли она АИГА → является ли она первичной или вторичной. Основные тесты включают в себя общие и специальные тесты.
1. общие тесты
Общие тесты на АМСЗ используются для определения того, является ли пациент анемичным, гемолитическим, имеет ли он признаки аутоиммунитета или других первичных заболеваний. Если пациент страдает от АМСЗ, часто обнаруживаются следующие признаки.
(1) Анализ крови: анемия или со сниженным количеством тромбоцитов и лейкоцитов и повышенным количеством ретикулоцитов (которое может быть значительно снижено в случае ремиттирующего криза).
(2) Картина костного мозга: в основном пролиферативная анемия (красная линия преимущественно средне- и молодо-красная) картина костного мозга; при апластическом кризе могут присутствовать изменения костного мозга при апластической анемии.
(3) Плазма или сыворотка: гипергемоглобинемия и/или гипербилирубинемия.
(4) Моча: высокий уробилиноген или высокий свободный Hb или высокий железосодержащий гематоксилин.
(5) Иммунологические показатели: уровень гаммаглобулина может быть повышен, уровень С3 может быть снижен, могут присутствовать отклонения в показателях анти-О, седиментации, ревматоидного фактора, антиядерных антител, анти-ДНК-антител и т.д.
(6) Другие тесты: включая сердечно-легочные, печеночные и почечные функциональные тесты, различные первичные заболевания могут иметь различные проявления в различных органах.
2. специфические тесты
Для определения наличия у пациента антител к собственным эритроцитам, типа антител и титра антител используются специальные тесты.
(1) Прямой тест Кумбса
(2) Непрямой тест Кумбса
(3) Холодовый агглютининовый тест
(4) Тест Пешка-Лань
(5) Тест на агглютинацию РБК, обработанных ферментом
(6) Специфическое определение антигена группы крови по аутоэритроцитарным антителам
Помимо вышеперечисленных тестов, существуют более чувствительные методы измерения антител с использованием 125I-стафилококкового протеина А, радиоиммуноанализа и иммуноферментного анализа. Эти методы еще не получили широкого распространения, но они важны для уменьшения числа так называемых «отрицательных АИЗК по тесту Кумбса».
Другие вспомогательные исследования: УЗИ, ЭКГ и т.д. являются необязательными в зависимости от клинической картины, симптомов и признаков заболевания.
VII. Лечение.
1.Этиологическое лечение: активный поиск основной причины и лечение основного заболевания.
2. Глюкокортикоиды являются препаратами первого выбора для лечения этого заболевания. Механизм действия заключается в подавлении выработки лимфоцитами антител к собственным эритроцитам, снижении сродства антител к эритроцитам и подавлении способности макрофагов очищать прикрепленные эритроциты. Он одинаково эффективен как во время беременности, так и в небеременном состоянии. Большинство ученых считают, что лучше не использовать его на ранних сроках беременности, а с осторожностью применять в середине беременности, и чтобы он меньше влиял на плод в последние три месяца беременности. Дозу следует начинать адекватно, не снижать слишком быстро и поддерживать в течение длительного времени. В качестве примера возьмем преднизон, доза которого составляет 1-1,5 мг/(кг?сут), разделенная на 3-4 приема внутрь, сначала облегчаются клинические симптомы, а примерно через 1 неделю быстро повышается уровень эритроцитов. Если лечение неэффективно в течение 3 недель, необходимо срочно сменить лечение.
Если препарат эффективен, после прекращения гемолиза и восстановления нормального уровня эритроцитов постепенно и медленно снижайте дозу. Суточную дозу следует снижать на 10-15 мг в неделю, а после того, как суточная доза достигнет 30 мг, суточную дозу следует снижать на 5 мг в неделю или каждые 2 недели до 15 мг в день, а затем на 2,5 мг каждые 2 недели. Длительная ремиссия после прекращения приема гормонов. Если для поддержания ремиссии картины крови ежедневно используется не менее 15 мг преднизона, следует рассмотреть возможность перехода на другие методы лечения.
3. Спленэктомия — орган, вырабатывающий антитела и являющийся основным местом разрушения аллергических эритроцитов. Несмотря на то, что после спленэктомии эритроциты остаются сенсибилизированными, влияние антител на продолжительность жизни эритроцитов значительно снижается. Некоторые насчитали 316 спленэктомированных пациентов с послеоперационной эффективностью 60%. В литературе описано, что спленэктомия может быть более эффективной у тех, у кого отрицательный непрямой тест на античеловеческий глобулин или антитела IgG. Спленэктомия во время беременности предпочтительнее, чем операция в середине беременности. Гормоны по-прежнему эффективны в случаях послеоперационного рецидива.
Иммуносупрессивные препараты не рекомендуются во время беременности, но могут применяться после родов. Обычно используются следующие препараты: азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат и др. В основном они используются в случаях, когда гормональная терапия и спленэктомия не дают ремиссии; когда спленэктомия противопоказана; когда для поддержания требуется преднизон в дозе 10 мг в день или более.
5, другие методы лечения антилимфоцитарный глобулин, антитимоцитарный глобулин, циклоспорин и т.д. все еще находятся на стадии практики. Большие дозы человеческого гаммаглобулина внутривенно или плазмообмен эффективны, но эффект недолговечен.
6. переливание крови не рекомендуется, если анемия не тяжелая; при тяжелой анемии в экстренных случаях можно рассмотреть вопрос о переливании промытых солевым раствором эритроцитов.
VIII. Прогноз
Большинство пациентов с первичным лечением хорошо реагируют на лекарства, и картина крови может прийти в норму через месяц или несколько месяцев, но требуется поддерживающее лечение. Рецидивирующие пациенты имеют плохой исход, от нескольких месяцев до нескольких лет, со смертностью около 50%. Прогноз зависит от исходного заболевания: больные с вторичными инфекциями излечиваются, если инфекция находится под контролем; больные с заболеванием коллагеновой системы или опухолями имеют плохой прогноз, а больные с синдромом Эванса трудно поддаются лечению и могут умереть от кровотечения.