Недавно Американское общество инфекционных болезней (IDSA) опубликовало новые рекомендации по лечению кандидоза [Clinical Infectious Diseases (Clin Infect Dis) 2009, 48(5):503], заменив ими версию 2004 г. С 2004 г. появились новые противогрибковые препараты, такие как эхинокандины и новые триазолы, и были опубликованы соответствующие работы. В новых рекомендациях эти результаты использованы для ответа на 15 распространенных вопросов в лечении кандидоза. Мы предложили экспертам проанализировать некоторые из наиболее важных вопросов. 1 Варианты лечения кандидемии у лиц без дефицита нейтрофилов a Для начального лечения большинства взрослых пациентов используются флуконазол [нагрузочная доза 800 мг (12 мг/кг), затем 400 мг (6 мг/кг), ежедневно] или эхинокандины (каспофунгин: нагрузочная доза 70 мг, затем 50 мг/сут; микафунгин: 100 мг/сут; анидулафунгин: нагрузочная доза 200 мг, затем 100 мг/сут). 200 мг, затем 100 мг/сут). Эхинокандины рекомендуются пациентам с инфекциями средней и тяжелой степени тяжести или с недавним воздействием азолов в анамнезе; флуконазол — пациентам с инфекциями легкой и средней степени тяжести и без недавнего воздействия азолов в анамнезе. Схема лечения детей такая же, как и взрослых (с коррекцией дозы). b Флуконазол может быть использован вместо эхинокандинов, если результаты культивирования выявили чувствительную к азолам Candida (например, Candida albicans), а состояние пациента стабильно. c При гладких кандидозных инфекциях рекомендуется использовать эхинокандины. Флуконазол или вориконазол не рекомендуются, если они не подтверждены тестами на чувствительность к препаратам. Для пациентов, у которых первоначальное лечение проводилось флуконазолом или вориконазолом, при улучшении клинических симптомов и отрицательных результатах повторных посевов крови можно продолжить курс азолами. d При инфекциях Candida, протекающих почти без осложнений, рекомендуется использовать флуконазол. Для пациентов, первоначально лечившихся аналогами эхинокандинов, при улучшении клинических симптомов и отрицательных результатах повторных посевов крови курс может быть продолжен до конца с использованием этого препарата. e Если пациент не переносит эти препараты или не имеет доступа к ним, можно использовать амфотерицин В [0,5-1,0 мг/(кг・сут)] или его липосомы [3-5 мг/(кг・сут)]. Флуконазол может быть использован вместо амфотерицина В или его липосомальной формы, если результаты культивирования показывают наличие азолочувствительной Candida (например, Candida albicans), а состояние пациента стабильно. f Вориконазол [400 мг (6 мг/кг) в сутки, затем 200 мг (3 мг/кг) в сутки] эффективен, но не превосходит флуконазол при кандидемии. Вориконазол выбирается в качестве пероральной поддерживающей терапии только у пациентов с инфекциями Candida krusei или чувствительными к вориконазолу гладкими кандидамикозами. g У пациентов с кандидемией без серьезных сопутствующих заболеваний курс поддерживающей терапии составляет 2 недели после получения отрицательных результатов посева крови и значительного клинического облегчения. h Настоятельно рекомендуется удаление центральной венозной канюли. Пациенты с дефицитом нейтрофилов i Большинству пациентов рекомендуется применение эхинокандинов (каспофунгин: нагрузочная доза 70 мг, затем 50 мг/сут; микафунгин: 100 мг/сут; анидулафунгин: нагрузочная доза 200 мг, затем 100 мг/сут) или липосомального амфотерицина В [ 3-5 мг/(кг/сут)]. j У пациентов с легкой и средней степенью тяжести инфекции и без недавнего опыта применения азолов можно использовать флуконазол [нагрузочная доза 800 мг (12 мг/кг), затем 400 мг (6 мг/кг), ежедневно]. Если у пациента предполагается сопутствующая инфекция микобактериями, используйте вориконазол [400 мг (6 мг/кг), в первый день; затем 200 мг (3 мг/кг), в день]. k При гладкой кандидозной инфекции рекомендуются эхинокандины. Липосомальный амфотерицин В не менее эффективен, но более дорог и потенциально токсичен. У пациентов, получавших лечение вориконазолом или флуконазолом, азолы могут быть использованы для завершения курса, если клинические симптомы улучшаются, а повторные посевы крови отрицательны. l При инфекциях, близких к кандидозу, рекомендуется начальное лечение флуконазолом или липосомальным амфотерицином В, а у пациентов, уже принимающих эхинокандины, они могут быть использованы для завершения курса терапии, если клиническое состояние стабильно и посевы крови отрицательны. При инфекциях, вызванных Candida krusei, можно использовать эхинокандины, липосомальный амфотерицин В или вориконазол. m Для пациентов с кандидемией, не имеющих серьезных сопутствующих заболеваний, курс сохраняется в течение 2 недель после получения отрицательных результатов посева крови, значительного разрешения клинических симптомов и ремиссии дефицита гранулоцитов. n Рекомендуется удалить центральную венозную канюлю. Комментарий Для пациентов с кандидемией, как с дефицитом гранулоцитов, так и без него, новые рекомендации склоняются в пользу эхинокандинов в качестве препаратов первого выбора. Подавляющее большинство Candida чувствительны к препаратам этого класса in vitro, и лишь некоторые виды Candida, близкие к гладким, устойчивы к ним. У пациентов без дефицита гранулоцитов предпочтительнее использовать флуконазол, однако он, как правило, применяется у пациентов с легкой формой заболевания и отсутствием в анамнезе воздействия азолов. У лиц с дефицитом гранулоцитов флуконазол обычно используется для профилактики, что снижает его ценность в качестве терапевтического средства. У лиц с дефицитом гранулоцитов предпочтительнее использовать липосомальный амфотерицин В, а у лиц без дефицита гранулоцитов амфотерицин В или его липосомы используются только в качестве заменителя. В руководстве сделан акцент на выборе препаратов по результатам культивирования вида, что свидетельствует о необходимости идентификации до уровня вида при инфекциях, передающихся через кровь патогенными бактериями. Однако главным основанием для подбора препарата должно быть клиническое улучшение и микологический клиренс, а результаты определения лекарственной чувствительности in vitro должны использоваться только в качестве справочного материала. 2 Схема эмпирического лечения при подозрении на инвазивный кандидоз у лиц без дефицита нейтрофилов a Эмпирическое лечение такое же, как и подтвержденное. В качестве начальной терапии рекомендуется использовать флуконазол [нагрузочная доза 800 мг (12 мг/кг), затем 400 мг (6 мг/кг), ежедневно] или эхинокандины (каспофунгин: нагрузочная доза 70 мг, затем 50 мг/сут; микафунгин: 100 мг/сут; анидулафунгин: нагрузочная доза 200 мг, затем 100 мг/сут). Эхинокандины рекомендуются пациентам с умеренно тяжелыми инфекциями или недавним опытом применения азолов, а также при инфекциях Candida smooth/candida krusei. b Если пациенты не переносят вышеуказанные препараты или не имеют доступа к ним, можно использовать амфотерицин В [0,5-1,0 мг/(кг・сут)] или его липосомы [3-5 мг/(кг・сут)]. c Эмпирическая терапия должна быть направлена только на тяжелобольных пациентов с факторами риска инвазивного кандидоза с лихорадкой без известной причины и должна основываться на клинической оценке факторов риска, серологических маркерах инвазивного кандидоза и/или результатах культивирования из нестерильных мест. Лица с дефицитом нейтрофилов d Рекомендуется применение липосомального амфотерицина B [3-5 мг/(кг・сут)], каспофунгина (нагрузочная доза 70 мг, затем 50 мг/сут) или вориконазола (6 мг/кг, в сутки; затем 3 мг/кг, в сутки). e В качестве альтернативы можно использовать флуконазол [нагрузочная доза 800 мг (12 мг/кг), затем 400 мг (6 мг/кг), ежедневно] и итраконазол [200 мг (3 мг/кг), в сутки]. f Амфотерицин В также является одним из вариантов, но он более токсичен. g Если азолы использовались для профилактики, их не следует применять эмпирически. Комментарий Существует большой разброс между вариантами эмпирического лечения пациентов без дефицита гранулоцитов и пациентов с дефицитом гранулоцитов. В первом случае предпочтение отдается флуконазолу и эхинокандинам, а в качестве альтернативы — амфотерицину В или его липосомам. Определить клинические критерии для эмпирического лечения этих пациентов сложно, и решение должно основываться на факторах риска, результатах серологических исследований, эффективности антибиотиков широкого спектра действия и колонизации Candida, чтобы избежать чрезмерного применения, приводящего к токсичности и лекарственной устойчивости. В последнем случае, хотя эмпирическое лечение может снизить смертность при грибковых инфекциях, количество пациентов, получающих эмпирическое лечение, также должно быть сведено к минимуму, и необходимо в полной мере использовать серологические и визуализационные методы диагностики, чтобы эмпирическое лечение могло быть переведено в целенаправленную терапию. У таких пациентов наряду с кандидозной инфекцией следует рассматривать возможность микобактериальной инфекции и выбирать препараты, способные воздействовать на обе инфекции, включая липосомальный амфотерицин В, каспофунгин или вориконазол. Амфотерицин В более токсичен, а флуконазол имеет узкий антимикробный спектр, и оба препарата не следует выбирать. Опыт применения микафунгина, анидулафунгина и позаконазола меньше. 3 Профилактика у пациентов с высоким риском развития кандидоза a Для пациентов с трансплантацией печени, поджелудочной железы и тонкой кишки рекомендуется послеоперационная профилактика флуконазолом [200-400 мг (3-6 мг/кг), ежедневно ] или липосомальным амфотерицином В [1-2 мг/(кг・сут)] в течение как минимум 7-14 дней. b У пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, рекомендуется профилактический прием флуконазола [400 мг (6 мг/кг), ежедневно]. c Для пациентов с дефицитом гранулоцитов, вызванным химиотерапией, в постхимиотерапевтическом периоде дефицита гранулоцитов рекомендуется профилактическое применение флуконазола [400 мг (6 мг/кг), qd], позаконазола (200 мг, tid) или каспофунгина (50 мг/сут). В качестве альтернативы можно использовать пероральный итраконазол (200 мг/сут), но он хуже переносится пациентами. d Пациентам, перенесшим трансплантацию стволовых клеток в период дефицита гранулоцитов, рекомендуется профилактический прием флуконазола [400 мг (6 мг/кг), ежедневно], позаконазола (200 мг, ежедневно) или микафунгина (50 мг/сут). Комментарий Инвазивный кандидоз широко распространен среди реципиентов трансплантатов печени, поджелудочной железы и тонкого кишечника, причем наибольшему риску подвержены реципиенты трансплантатов печени. Несмотря на отсутствие научных данных, эксперты считают, что профилактическое лечение должно проводиться и у пациентов, перенесших трансплантацию тонкого кишечника. Для пациентов, перенесших трансплантацию других твердых органов, профилактика не требуется. Профилактика значительно снижает частоту инвазивного кандидоза у пациентов отделений интенсивной терапии, но не показала преимущества в улучшении выживаемости пациентов. У пациентов, проходящих химиотерапию и трансплантацию стволовых клеток, профилактическая противогрибковая терапия должна проводиться в фазе дефицита гранулоцитов с использованием флуконазола, позаконазола и эхинокандинов. 4 Значение выделения Candida из секрета дыхательных путей a Рост Candida в секрете дыхательных путей редко свидетельствует об инвазивном кандидозе, поэтому таким пациентам не следует назначать противогрибковую терапию. Многочисленные проспективные и ретроспективные исследования, включая аутопсии, показали, что при инвазивном кандидозе культура дыхательных секретов (включая бронхоальвеолярную лаважную жидкость) с ростом Candida имеет минимальное прогностическое значение и не должна служить основанием для начала противогрибковой терапии. Комментируемые кандидозные пневмонии и абсцессы легких встречаются крайне редко. Для постановки диагноза необходимо гистологическое подтверждение. Исследования подтвердили, что Candida часто могут быть выделены из секрета дыхательных путей и являются колонизаторами дыхательных путей или ротоглотки, не имеющими патогенного значения. В новых рекомендациях четко указано, что не следует начинать противогрибковую терапию только на основании выделения Candida из секрета дыхательных путей. Такие пациенты не должны получать противогрибковую терапию. 5 Другие соображения a Все пациенты с кандидемией должны проходить офтальмологическое обследование, обычно после купирования заболевания или коррекции дефицита гранулоцитов. Это необходимо для того, чтобы своевременно выявить эндофтальмит и принять соответствующие меры, предположить наличие или отсутствие тканевой диссеминации, а также определить необходимость длительного курса терапии. b Начало противогрибковой терапии в течение 24 часов после получения положительного результата посева крови снижает смертность пациентов. v Посевы крови следует повторять ежедневно или через день после начала лечения до получения отрицательных результатов.