Лорлатиниб (неофициальная транслитерация китайского названия) — ингибитор ALK/ROS1 третьего поколения с мощными, высокоселективными и проникающими в мозг свойствами, который продемонстрировал исключительный потенциал эффективности у пациентов с ALK- или ROS1-положительным NSCLC, прогрессировавших после лечения.
Малые молекулярные ингибиторы тирозинкиназы (TKI) являются более эффективным и хорошо зарекомендовавшим себя классом таргетных препаратов. Таргетная терапия рака легких, особенно немелкоклеточного рака легких (NSCLC), с мутациями EGFR или вариантами перестройки ALK, может быть очень эффективной при использовании таргетных агентов на основе EGFR-TKI или ALK-TKI.
Перестройки ALK и ROS1 являются уникальными молекулярными подтипами рака легких, а кризотиниб — это ингибитор ALK/ROS1 первого поколения, который является препаратом первой линии для соответствующих требованиям пациентов. Однако у большинства пациентов после определенного периода приема препарата возникает резистентность, а у пациентов, у которых развиваются метастазы в центральной нервной системе, эффективность еще более ограничена.
Церитиниб, эрлотиниб и букатиниб, являющиеся препаратами второго поколения ALK/ROS1, эффективны у 40%-50% пациентов, устойчивых к кризотинибу, но не эффективны при точечных мутациях ALK G1202R. В результате отрасль с нетерпением ожидает появления новых альтернативных препаратов.
Лорлатиниб делает сильное возвращение
Лорлатиниб, ингибитор ALK/ROS1 третьего поколения, является мощным, высокоселективным и проникающим в мозг препаратом, который показал эффективность у пациентов с ALK или ROS1-позитивным НСПК, прогрессирующим после лечения, и в низких дозах показал эффективность у пациентов с точечными мутациями, такими как ALK G1202R и ROS1 G2032A. Исследование было начато в апреле 2017 года.
В апреле 2017 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США присвоило лоратинибу статус прорывного препарата для лечения ALK-положительного NSCLC, прогрессирующего после предшествующего лечения одним или несколькими ингибиторами ALK, а 12 февраля 2018 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США приняло заявку на новый препарат лоратиниб для приоритетного рассмотрения. ЕС и Япония также приняли заявки на новое лекарство для этого препарата.
Эти заявления были в основном основаны на данных предыдущих исследований. В биохимических и клеточных анализах лоратиниб был более эффективен, чем предыдущие ингибиторы ALK. В клиническое испытание I фазы лоратиниба было включено 54 пациента. Результаты показали, что лоратиниб продемонстрировал как системную, так и внутричерепную эффективность у этих ALK- или ROS1-позитивных пациентов с распространенным ННЦЛК, большинство из которых имели метастазы в ЦНС и которым не удалось пройти не менее 2 предыдущих TKI-терапий, и поэтому может быть эффективным методом лечения ALK-позитивных пациентов с ННЦЛК после резистентности к существующим таргетным терапиям.
Лауратиниб попадает в первую линию
В октябре 2017 года были опубликованы полные данные исследования II фазы лоратиниба. В исследовании приняли участие 275 пациентов с НСПК, в качестве контроля использовался кризотиниб. Данные, полученные в ходе исследования, свидетельствуют о том, что.
1. общий показатель ремиссии (ОРР) 90% для лоратиниба у нелеченных ALK-положительных пациентов, с общим внутричерепным показателем ремиссии (IC-ORR) 75% у пациентов с метастазами в мозг
2. для ALK-положительных пациентов, ранее получавших лечение кризотинибом, с химиотерапией или без нее, общий показатель ремиссии составил 69% при лечении лауратинибом и 68% при метастазах в мозг
3. для ALK-положительных пациентов, ранее получавших лечение другими ингибиторами ALK, с химиотерапией или без нее, общий показатель ремиссии составил 33%; общий показатель внутричерепной ремиссии для пациентов с метастазами в мозг составил 48%.
Объективная частота ремиссии у пациентов, прогрессировавших после предыдущего лечения 2-3 ингибиторами ALK, с химиотерапией или без нее, составила 39%, а общая частота внутричерепной ремиссии у пациентов с метастазами в головной мозг составила 48%.
5. общий показатель ремиссии для ROS1-положительных пациентов, с предшествующим лечением или без него, составил 36%. Общий показатель внутричерепной ремиссии у пациентов с метастазами в головной мозг составил 56%.
Исследование также показало, что лауратиниб хорошо переносится, а наиболее распространенными побочными реакциями были гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, отеки, периферическая невропатия и увеличение веса. Большинство побочных эффектов купировались снижением дозы, отсрочкой дозирования или стандартной лекарственной терапией, и не было смертей, связанных с лечением, и только 3% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов, связанных с приемом препарата.
Другое клиническое исследование III фазы, CROWN (NCT03052608), сравнивающее кризотиниб с лоратинибом в первой линии лечения НЦЛК, в настоящее время набирает пациентов. Ожидается, что он предоставит убедительные доказательства в пользу включения лоратиниба в первую линию терапии пациентов с раком легких, в частности, с метастатическим НСКЛК головного мозга.
Резюме и перспективы
Пациенты с ALK-положительным метастатическим NSCLC, ранее получавшие лечение одним или несколькими ингибиторами ALK, в настоящее время практически лишены лекарств и имеют очень низкие показатели пятилетней выживаемости. Исходя из текущих результатов исследований, лоратиниб обладает исключительным потенциалом для применения у ALK-положительных пациентов с NSCLC, которые прогрессируют после лечения, особенно у пациентов с метастазами в головной мозг.