Пациент, мужчина, 70 лет, с предшествующей хронической болезнью почек (3 стадия) и дислипидемией, был направлен в клинику гипертонии для исключения рефрактерной гипертонии. Он страдал гипертонией в течение 31 года, и 5-6 лет назад его артериальное давление хорошо контролировалось. Первоначально он принимал телмисартан, гидрохлоротиазид и атенолол. Несмотря на прием препаратов в максимальной дозе, артериальное давление пациента колебалось в пределах 185-210/90-100 мм рт. ст. Впоследствии были добавлены алискирен и амлодипин, но артериальное давление оставалось неконтролируемым, а позже пациентка отказалась от приема амлодипина из-за развития отека нижних конечностей.
Впоследствии рецепт был изменен на: валсартан 160 мг один раз в день; эплеренон 50 мг два раза в день; карведилол 25 мг два раза в день; гидралазин 100 мг три раза в день; колистин 0,1 мг два раза в день; буметанид 1 мг один раз в день, но домашнее самотестирование артериального давления по-прежнему превышало 180/90 мм рт. ст. Пациент не принимал НПВС и растительных добавок, в ежедневный рацион не добавлялась соль, но он регулярно питался в итальянских ресторанах и ранее не страдал бессонницей или храпом. Рутинная почечная ангиограмма 2006 года не выявила стеноза почечных артерий. Он жаловался на хорошее соблюдение режима приема лекарств и не пропускал ни одного приема до амбулаторного визита.
При измерении в положении сидя и стоя артериальное давление в положении сидя составило 180/90 мм рт. ст. и пульс 59 уд/мин; в положении стоя артериальное давление составило 202/91 мм рт. ст. и пульс 54 уд/мин. Пульс на всех конечностях был одинаковым, асцита или наполнения яремной вены не было, не спадающий отек присутствовал в обеих лодыжках, калий сыворотки крови составлял 3,5 ммоль/л, а расчетная скорость гломерулярной фильтрации (eGFR) составляла 48 мл/мин/1,73 м2.
Уровень калия в крови пациента находился на нижней границе нормы, и было решено, что у него первичный альдостеронизм; поэтому перед диагностическим тестом на первичный альдостеронизм медикаменты пациента были снова скорректированы. Среди принимаемых препаратов, известных своим влиянием на уровень ренина и альдостерона в крови, были эплеренон, валсартан и буметанид, которые были отменены и заменены доксазозином, гидразинопразином и карведилолом, а прием колистина был продолжен. Через 6 недель после прекращения приема эплеренона, валсартана и буметанида был проведен скрининговый тест на альдостеронизм.
Тест выявил значительное повышение альдостерона в сыворотке крови до 52 нг/дл (нормальное значение <16 нг/дл, в пересчете на пмоль/л, умноженное на 27, 75). Активность ренина плазмы была подавлена до степени ниже минимально определяемого предела в 1 нг/мл/ч (нормальное значение - 1 нг/мл/ч). Тест с солевой нагрузкой показал, что альдостерон в сыворотке крови оставался на уровне 26 нг/дл, а КТ брюшной полости выявила двусторонние узлы надпочечников размером 8-10 мм без признаков злокачественности. Однако забор венозной крови из надпочечников показал, что секреция альдостерона правым надпочечником была значительно выше, чем левым. После адреналэктомии правого надпочечника артериальное давление пациента значительно улучшилось и могло контролироваться на уровне ниже 140/90 мм рт. ст. с помощью всего двух препаратов. Определение и начало рефрактерной гипертензии Рефрактерная гипертензия определяется JNC7 как артериальное давление, которое не достигает 140/90 мм рт. ст. несмотря на использование соответствующих доз антигипертензивных препаратов, включая 3 или более (в том числе 1 диуретик), а в программном заявлении Американской ассоциации сердца (AHA) 2008 года - как артериальное давление, которое не контролируется по крайней мере 3 антигипертензивными препаратами или контролируется по крайней мере 4 антигипертензивными препаратами. В то время как распространенность рефрактерной гипертензии в США не претерпела значительных изменений за последние несколько десятилетий, распространенность неконтролируемой гипертензии при приеме более 3 препаратов почти удвоилась, а среди лиц, получающих лечение от гипертензии, распространенность рефрактерной гипертензии увеличилась с 16% в 1998-2004 годах до 28% в 2005-2008 годах. По оценкам Национального обследования здоровья и питания 2005-2008 годов, 13% лечащихся и нелечащихся гипертоников соответствовали определению рефрактерной гипертензии, данному JNC 7, а 21% пациентов с гипертензией соответствовали определению рефрактерной гипертензии, данному AHA. Было установлено, что рефрактерная гипертензия увеличивает частоту сердечно-сосудистых заболеваний и связана с эмоциональным стрессом. Патогенез рефрактерной гипертензии остается неясным, но, по-видимому, связан с множеством факторов. Эпидемиологические исследования показали, что пожилой возраст, ожирение, почечная недостаточность и сахарный диабет связаны с рефрактерной гипертонией. Пациенты с рефрактерной гипертензией обычно имеют повышенное системное сосудистое сопротивление и увеличенный объем плазмы, но нормальный сердечный выброс. Механизмы, лежащие в основе этой аномальной гемодинамической картины, остаются неизвестными, но исследования показали, что у большинства пациентов с рефрактерной гипертензией повышен уровень циркулирующего альдостерона и подавлена активность ренина плазмы. В этой статье Ванпен Вонгпатанасин из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета обсуждает многочисленные факторы, связанные с неконтролируемой гипертонией, и анализирует эффективность фармакологических и нефармакологических вмешательств при рефрактерной гипертонии. Полный текст статьи опубликован онлайн в выпуске журнала JAMA от 4 июня. 1. Оценка гипертонии белого халата и псевдогипертонии 1. 1 Эффект белого халата Прежде чем поставить диагноз рефрактерной гипертензии, врач должен исключить эффект белого халата и повышение артериального давления из-за несоблюдения режима приема лекарств. Диагноз рефрактерной гипертензии, основанный только на повышенном офисном артериальном давлении, может привести к тому, что врач поставит неправильный диагноз, если во время лечения антигипертензивными препаратами домашнее самоизмерение артериального давления или 24-часовое амбулаторное артериальное давление в норме. По данным недавнего исследования, до 30% пациентов с повышенным офисным АД, получавших не менее 3 антигипертензивных препаратов, имели гипертонию белого халата, которая обычно определяется как офисное АД ≥140/90 мм рт.ст. при нормальном 24-часовом амбулаторном АД 130/80 мм рт.ст. Несколько популяционных исследований показали, что частота сердечно-сосудистых событий у лиц с "белым халатом" ниже, чем у пациентов с рефрактерной гипертонией, и что частота сердечно-сосудистых событий у них аналогична частоте сердечно-сосудистых событий у пациентов с гипертонией с хорошо контролируемым артериальным давлением. Однако прогноз пациентов с гипертонией белого халата хуже, чем у нормотензивной популяции. Постоянное домашнее самоизмерение артериального давления или повторное амбулаторное мониторирование артериального давления рекомендуется для пациентов с гипертонией белого халата, поскольку последующее наблюдение Через 3-6 месяцев выясняется, что у 20-25% пациентов может развиться истинная рефрактерная гипертензия (офисное АД и 24-часовое АД не контролируются как минимум 3 препаратами). 1,2 Плохая комплаентность Неспособность принимать антигипертензивные препараты по назначению врача является еще одной причиной псевдорефрактерной гипертензии. Соблюдение пациентом режима приема лекарств можно отслеживать на основе самоотчета, количества таблеток и частоты выполнения рецепта. Завышенная самоотчетная приверженность была на 80% выше, чем электронный мониторинг коробок с таблетками (запись даты и времени открытия коробки с таблетками). Аналогичным образом, мониторинг приверженности при подсчете таблеток был лишь на 50-70% точнее, чем электронный мониторинг коробок с таблетками. В исследованиях с использованием анкетных данных или данных аптечных рецептов несоблюдение режима приема лекарств среди пациентов с предполагаемой рефрактерной гипертонией варьировалось в пределах 8-40%. При использовании более чувствительных методов мониторинга сывороточных лекарственных средств несоблюдение режима приема лекарств составляло 50-60%. Поэтому врачи-интернисты должны быть крайне обеспокоены проблемой непринятия лекарств при лечении пациентов с рефрактерной гипертензией. В США сывороточные уровни большинства антигипертензивных препаратов в клинических условиях измеряются с помощью лабораторных тестов, и стоимость этих тестов покрывается большинством планов медицинского страхования. Электронные коробки для таблеток используются только в научно-исследовательских учреждениях и пока не применяются в клинике. Поэтому серологическое тестирование терапевтических препаратов может быть приемлемым вариантом для оценки соблюдения режима приема, когда у пациентов нет с собой картриджа во время визита или когда в аптеках отсутствуют соответствующие данные. После установления факта несоблюдения режима приема лекарств необходимо приложить все усилия для устранения препятствий, мешающих пациенту соблюдать режим приема. Причины плохого соблюдения пациентом режима приема включают побочные эффекты антигипертензивных препаратов (особенно комбинированных), финансовые причины или когнитивные нарушения. Врачи должны разработать соответствующие планы и адаптировать их для пациентов, чтобы улучшить соблюдение ими режима лечения. 2. Вмешательства, связанные с образом жизни 2. 1 Ограничение потребления натрия Улучшение образа жизни рекомендуется всем пациентам с рефрактерной гипертензией для снижения артериального давления. Потребление натрия является одной из основных причин рефрактерной гипертензии. Мета-анализ клинических исследований показал, что ограничение потребления натрия примерно на 1,7 г в день приводит к снижению офисного артериального давления на 5/3 мм рт.ст. у пациентов с мягкой неосложненной гипертензией, а антигипертензивный эффект ограничения натрия был особенно значительным у пациентов с рефрактерной гипертензией. Одно исследование показало, что ограничение натрия до 1,1 г в день снижает 24-часовое амбулаторное артериальное давление на 23/9 мм рт.ст. у пациентов с неконтролируемым артериальным давлением (принимающих 3 антигипертензивных препарата, содержащих диуретики). Однако ежедневное потребление натрия американцами значительно превышает рекомендуемый уровень, достигая 8,5 г в день (ежедневное потребление соли жителями Китая составляет 10,6 г на душу населения). В США около 75% потребляемого натрия поступает из обработанных продуктов питания или ресторанной еды. Около 25% потребляемого натрия получается путем добавления его в пищу. Пациентам следует рекомендовать внимательно читать этикетки продуктов питания, так как это необходимо для ограничения натрия и оптимального контроля артериального давления. 2.2 Физическая активность Более 40% пациентов с рефрактерной гипертензией не проявляют физической активности. Рекомендации рекомендуют людям с гипертонией заниматься аэробными физическими упражнениями не менее 30 минут в день большую часть недели. Недавнее рандомизированное исследование пациентов с рефрактерной гипертонией показало, что участие в программе упражнений на беговой дорожке 3 раза в неделю в течение 8-12 недель значительно снижает амбулаторное артериальное давление на 6/3 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, ведущими сидячий образ жизни. Поэтому аэробные упражнения должны поощряться у большинства пациентов с рефрактерной гипертонией. 3, вторичная гипертензия Вторичная гипертония составляет 5-10% от всех случаев гипертонии. Однако у многих пациентов с вторичной гипертонией вероятность рефрактерной гипертонии выше, чем у пациентов с неосложненной гипертонией. 30%-40% пациентов с гипертонией и 60%-70% пациентов с рефрактерной гипертонией имеют сочетанное обструктивное апноэ сна. 5%-10% пациентов с гипертонией и 7%-20% пациентов с рефрактерной гипертонией имеют первичный альдостеронизм. 3.1 Первичный альдостеронизм Скрининговые тесты на первичный альдостеронизм включают анализ активности ренина плазмы и уровень альдостерона в сыворотке крови. Оба теста можно проводить, пока пациент принимает большинство антигипертензивных препаратов, но тестам должно предшествовать прекращение приема солевых антагонистов кортикостероидных рецепторов и прямых ингибиторов ренина, за исключением тестов с солевой нагрузкой для подтверждения уровня альдостерона после нагрузки, которые следует проводить через 2-3 недели после прекращения приема диуретиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II, тогда как для солевых антагонистов кортикостероидных рецепторов требуется 4-6 недель. Во время исследования калий в крови должен поддерживаться на уровне 4 ммоль/л, поскольку низкий уровень калия может влиять на высвобождение альдостерона и тем самым давать ложноотрицательные результаты. Во время исследования антигипертензивный режим пациента должен быть изменен на препарат, который оказывает наименьшее влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, например, блокаторы кальциевых каналов, гидразопиридазин и альфа-блокаторы. За пациентами необходимо внимательно следить во время смены препарата, чтобы предотвратить резкое повышение артериального давления после отмены антигипертензивных препаратов. Пациенты с подавленным уровнем ренина и повышенным уровнем альдостерона в сыворотке крови (>15 нг/дл) должны пройти дополнительный тест с солевой нагрузкой (2 л физраствора внутривенно в течение 4 часов) или другой подтверждающий тест в соответствии с рекомендациями Эндокринного общества. У пациентов с уровнем альдостерона ≤10 нг/дл после теста с солевой нагрузкой требуется дополнительный забор венозной крови надпочечников, и у этих пациентов КТ или МРТ надпочечников сами по себе не могут четко дифференцировать двустороннюю идиопатическую гиперплазию от одностороннего альдостеронизма. Пациентам с двусторонним гиперальдостеронизмом надпочечников следует назначать спиронолактон или эплеренон. Одно исследование показало, что пациентам с односторонним альдостеронизмом следует проводить хирургическую одностороннюю адреналэктомию, которая позволяет вылечить гипертонию у 50-60% пациентов.
3,2 Обструктивное апноэ сна
В отличие от первичного альдостеронизма, клинические испытания показали, что лечение обструктивного апноэ сна с помощью постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP) привело к небольшому снижению артериального давления примерно на 3-5 мм рт. ст. у пациентов с рефрактерной гипертонией, но к снижению на 7-10 мм рт. ст. у пациентов, которые придерживались регулярной CPAP-терапии. При наличии соответствующих клинических проявлений гипертензии, таких как феохромоцитома, синдром Кушинга и гипертиреоз, следует исключить с помощью анализа на гормоны. Некоторые лекарства, такие как противозачаточные таблетки, также были связаны с рефрактерной гипертензией.
Таким образом, история предыдущего приема рецептурных и безрецептурных лекарств может повлиять на эффективность антигипертензивных препаратов или даже непосредственно повысить артериальное давление.
3,3 Стеноз почечной артерии
Стеноз почечной артерии — еще одна распространенная причина рефрактерной гипертензии, составляющая от 2% до 24% пациентов с рефрактерной гипертензией. Хотя несколько устройств для стентирования почечных артерий были одобрены FDA для клинического применения, реваскуляризация почечных артерий при рефрактерной гипертензии остается спорной. В крупнейшем на сегодняшний день исследовании, в котором приняли участие 947 пациентов с рефрактерной гипертензией с комбинированным стенозом почечных артерий, было установлено, что стентирование почечных артерий снижает систолическое артериальное давление всего на 2 мм рт. ст. и не улучшает сердечно-сосудистые или почечные показатели по сравнению с оптимальной лекарственной терапией.
Эти исследования включали пациентов с атеросклеротическим стенозом почечных артерий, поэтому стентирование остается методом выбора для пациентов с гипертонией, связанной с фибромускулярной дисплазией почечных артерий. Кроме того, в недавно проведенном крупном обсервационном исследовании было выявлено большее преимущество снижения артериального давления при реваскуляризации по сравнению с лекарственной терапией у пациентов с рефрактерной гипертонией, у которых недавно произошло резкое снижение функции почек в сочетании с атеросклеротическим стенозом почечной артерии, однако эти результаты нуждаются в дальнейшем подтверждении в проспективном рандомизированном исследовании.
4. Начало лечения рефрактерной гипертензии
Диуретики должны быть инициированы в фармакологическом управлении пациентов с гипертонией с неконтролируемым артериальным давлением на 3 препаратах. Проспективное обсервационное исследование 3550 пациентов с рефрактерной гипертензией показало, что диуретики улучшают контроль артериального давления в течение 1 года. Хлорталидон, тиазидный диуретик, по крайней мере, в два раза мощнее гидрохлоротиазида и эффективнее леноприла в снижении риска сердечной недостаточности и инсульта у темнокожих пациентов. Поэтому хлоротиазид может рассматриваться в качестве стартового препарата для лечения пациентов с рефрактерной гипертензией.
Консенсусное заявление NICE Великобритании 2011 года рекомендует индапамид вместо гидрохлоротиазида на основании мета-анализа, который выявил более сильный антигипертензивный эффект индапамида (тиазидного диуретика). В отличие от этого, в позиционном заявлении AHA 2008 года хлоротиазид был назван единственным рекомендуемым диуретиком, а в докладе JNC8 2014 года ни один из предпочтительных тиазидных диуретиков не был указан в качестве антигипертензивной терапии. Важно отметить, что в отчете JNC8 2014 года не рассматривается конкретно лечение рефрактерной гипертензии.
4.1 Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы кальциевых каналов
После оптимизации применения диуретиков пациентов с рефрактерной гипертензией следует лечить комбинацией ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов кальциевых каналов. Комбинация этих двух препаратов превосходит комбинацию ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и тиазидных диуретиков по снижению сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Недавнее рандомизированное клиническое исследование показало, что комбинация блокатора рецепторов ангиотензина II и блокатора кальциевых каналов позволила контролировать 60% пациентов, которые не достигли целевого артериального давления, несмотря на предыдущее применение трех препаратов (включая диуретики).
Поэтому комбинация ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и блокатора кальциевых каналов может быть разумной альтернативой для начала лечения рефрактерной гипертонии.
4,2 Антагонисты рецепторов солевых кортикостероидов и α-блокаторы
Исследования фармакотерапии четвертой линии при рефрактерной гипертензии не были широко изучены. В недавнем рандомизированном двойном слепом исследовании (исследование ASPIRANT) спиронолактон 25 мг/сут снизил 24-часовое амбулаторное систолическое артериальное давление на 10 мм рт.ст. по сравнению с плацебо у 117 пациентов с рефрактерной гипертензией (принимавших 3 диуретикосодержащих препарата). В рандомизированном исследовании пациентов с рефрактерной гипертензией и сопутствующим диабетом такое же снижение амбулаторного артериального давления наблюдалось при добавлении спиронолактона к первоначальным 3 препаратам (содержащим ингибиторы ангиотензина или блокаторы ангиотензина II). Обсервационное исследование также показало, что добавление дополнительного спиронолактона быстро подавляло гипертрофию левого желудочка у пациентов с рефрактерной гипертензией.
Эплеренон является более селективным антагонистом солевых кортикостероидных рецепторов без антиандрогенных побочных эффектов спиронолактона, и его применение в качестве препарата четвертого ряда (50 мг дважды в день) привело к снижению 24-часового амбулаторного систолического артериального давления на 10 мм рт. ст. Спиронолактон и эплеренон оказывают гипотензивное действие даже при нормальном уровне альдостерона в сыворотке крови.
Альфа-блокаторы в основном используются в качестве альтернативы спиронолактону, особенно у пациентов, проходящих скрининговые тесты на первичный альдостеронизм, поскольку на уровень альдостерона в сыворотке крови альфа-адренергические рецепторы не влияют. В обсервационном анализе клинического исследования, в котором приняли участие 10 069 пациентов, получавших амлодипин и периндоприл или атенолол и бендрофлуметиазид, соответственно, добавление доксазозина к любой из групп привело к снижению артериального давления на 12/7 мм рт.ст.
без увеличения риска развития сердечной недостаточности. В отличие от солевых антагонистов кортикостероидных рецепторов. Комбинация блокаторов рецепторов ангиотензина II с максимальной дозой ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента приводила лишь к слабому снижению артериального давления у пациентов с рефрактерной гипертензией. В недавнем клиническом исследовании у пациентов с высоким риском сосудистых заболеваний или сахарного диабета комбинация обоих препаратов повышала риск обмороков и почечной недостаточности по сравнению с применением только телмисартана или рамиприла. Поэтому комбинации этих двух препаратов следует избегать.
Аналогичным образом, добавление прямого ингибитора ренина алискирена не оказало существенного влияния на артериальное давление у пациентов, у которых артериальное давление не было достигнуто комбинацией блокатора рецепторов ангиотензина II и диуретика. Кроме того, недавнее исследование у пациентов с сахарным диабетом показало, что алискирен в сочетании с блокатором рецепторов ангиотензина II или ингибитором ангиотензин-превращающего фермента повышает риск гиперкалиемии, почечной недостаточности и несмертельного инсульта.
Бета-блокаторы следует использовать в качестве препаратов пятого ряда, если нет обязательных показаний, таких как застойная сердечная недостаточность или предшествующий инфаркт миокарда в анамнезе. Крупные клинические исследования показали, что кардиопротекторный эффект бета-блокаторов в сочетании с тиазидными диуретиками слабее, чем у блокаторов кальциевых каналов в сочетании с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II в сочетании с тиазидными диуретиками.
5. Аппаратная терапия рефрактерной гипертензии
Симпатическая нервная система играет важную роль в развитии первичной гипертонии и различных вторичных гипертоний, и устройства для лечения рефрактерной гипертонии направлены на симпатическую нервную систему, но степень успеха этих устройств непостоянна. В рандомизированном двойном слепом параллельном клиническом исследовании (n=181) хроническая электростимуляция нерва каротидного синуса (торможение симпатического нерва через рефлекс, чувствительный к давлению) с помощью хирургически имплантированных устройств снизила артериальное давление у 54% пациентов с рефрактерной гипертонией, но аналогично улучшила его у 46% контрольных пациентов (n=81), таким образом, лечение устройствами оказалось неэффективным (P=0,97), но связанная с этим причина неизвестна.
Транскатетерная абляция почечного симпатического нерва — еще одна стратегия лечения рефрактерной гипертензии. Эта методика использует радиочастотную энергию для аблации симпатических нервов в наружной оболочке почечной артерии. Несмотря на то, что раннее исследование этого метода показало многообещающие результаты, последующее рандомизированное контролируемое исследование с мнимой операцией (SIMPLICITY-HTN3) показало незначительное влияние на артериальное давление в кабинете врача и 24-часовое амбулаторное артериальное давление. Является ли симпатическая абляция почек полезной для пациентов с рефрактерной гипертензией, остается неясным.
6. Заключение
Лечение рефрактерной гипертонии, особенно у пациентов, принимающих 5 и более препаратов, остается сложной задачей. Выбор в пользу увеличения дозы антигипертензивных препаратов должен основываться не только на эффективности препарата, но и на соответствующем увеличении стоимости, побочных эффектах препарата и потенциальной пользе для сердечно-сосудистой системы. Среди пациентов с неконтролируемой гипертонией, принимающих 3 и более антигипертензивных препаратов, 50% принимают субоптимальные дозы, и менее 5% пациентов в США получают антагонист солевых кортикостероидных рецепторов. Поэтому назначение антигипертензивных препаратов должно быть оптимизировано до проведения широкого скрининга на вторичную гипертензию.