1. Введение
Процесс свертывания крови связан с системой коагуляции, фибринолитической системой и агрегацией тромбоцитов. Антикоагулянты оказывают антикоагулянтное действие путем вмешательства в определенные звенья системы свертывания крови. Выбор антикоагулянтов во время беременности может быть основан на 5 категориях классификации риска лекарств для беременности (A, B, C, D, X), принятых Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США FDA, в порядке возрастания риска, как подробно описано в Лекции 3, и на препарате с наименьшим влиянием на плод.
2. Показания к применению антикоагуляции при беременности
Показания к применению антикоагуляции при беременности можно кратко разделить на две категории: неакушерские факторы и акушерские факторы.
2.1 Показания к применению неакушерских факторов
К ним относятся.
(1) Те, у кого в анамнезе были тромбоэмболии;
(2) Послеоперационное восстановление или замена сердечного клапана;
(3) Поражения митрального клапана с фибрилляцией предсердий;
(4) Наследственный дефицит антитромбина III;
(5) Наследственный дефицит протеина С.
Антикоагуляционная терапия необходима во время беременности, особенно во втором триместре, если заболевание возникло незадолго до беременности. В середине и конце беременности беременные женщины находятся в гиперкоагуляционном состоянии, а пациентки с сочетанными заболеваниями сердца чаще отдыхают в лежачем положении, что способствует образованию тромбов. Поэтому пациентки с заболеваниями сердца при беременности, особенно осложненной фибрилляцией предсердий, требуют повышенного внимания к антикоагуляции.
2.2 Показания к применению акушерских факторов
ДВС в основном провоцируется акушерскими факторами, такими как синдром мертворождения, синдром тяжелой гестационной гипертензии, ранний отрыв плаценты, эмболия околоплодными водами или инфицированный абортивный сепсис, пренатальный или постнатальный геморрагический шок.
3. Применение антикоагулянтов
3.1 Гепарин
FDA классифицирует как класс C. Гепарин — это мукополисахарид сульфат с молекулярной массой около 20 000. Гепарин синтезируется в тучных клетках, которых особенно много в легких. Дозы гепарина чаще всего выражаются в единицах U. Фармакопея США определяет, что минимальное эффективное количество сухого гепарина, выделенного из ткани легких, составляет 120 Ед/мг. 1 мг сухого гепарина, произведенного в Китае, эквивалентен 125 Ед. Антикоагулянтный эффект гепарина проявляется в течение нескольких минут после внутривенного введения, а период полувыведения составляет от 1 часа до 2 часов.
Антикоагулянтный эффект гепарина заключается главным образом в усилении и активации плазменного антитромбина III (ATIII), который является нормальным компонентом плазмы организма, он может связываться с центром активации факторов свертывания II, Ⅸ, Ⅺ, Ⅻ и т.д. для инактивации этих факторов свертывания.
Гепарин имеет большой молекулярный вес и обычно не проходит через плаценту, поэтому не оказывает неблагоприятного воздействия на плод. Сообщений о пороках развития плода в результате приема гепарина не поступало. Однако было высказано предположение, что гепарин может косвенно вызывать дефицит кальция у эмбриона и плода из-за своего хелатирующего действия на кальций. Также сообщалось об остеопорозе у беременных женщин при длительном применении гепарина, но обычно это происходит у пациентов с дозами гепарина более 20 000 ед/сут и курсом более 4 месяцев, поэтому беременным женщинам, длительно принимающим гепарин, следует с осторожностью принимать добавки кальция и витамина D.
Хотя токсичность гепарина низкая, дозировку бывает трудно контролировать, а передозировка может вызвать спонтанное кровотечение, включая кровотечение из слизистых оболочек, ран, суставов и головного мозга, поэтому необходимо регулярно контролировать и регулировать дозировку. Осложнения, связанные с длительным применением гепарина: (1) асептические абсцессы; (2) кровотечения из суставов и органов; (3) тромбоцитопения; (4) остеопороз и выпадение волос. Гепарин следует применять с особой осторожностью при: (1) ЦМВ вследствие отрыва плаценты; (2) тяжелой гиперемии со средним артериальным давлением, превышающим 18,7 кпа (140 мм рт.ст.); (3) позднем ЦМВ; (4) беременным женщинам, собирающимся рожать; (5) незаживших хирургических разрезах или ранах; (6) лицам с уже существующим сильным кровотечением (включая легочное кровохарканье, язвенное кровотечение, кровоизлияние в мозг и т.д.); (7) уже существующей дисфункции кроветворения костного мозга; (8) (8) Плохая выработка тромбоцитов.
Передозировка гепарина может быть компенсирована приемом фисетина. Рыбий белок содержит большое количество остатков аргинина, которые связываются с гепарином посредством ионных связей и делают его неактивным. На каждый 1 мг фисетина можно нейтрализовать 1 мг гепарина. Из-за быстрого метаболизма гепарина дозировка должна быть уменьшена вдвое, если требуется прием фисетина через полчаса после приема. Гепарин не выделяется в грудное молоко и не оказывает влияния на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
3.2 Низкомолекулярный гепарин
Низкомолекулярный гепарин изготавливается из неполяризованного гепарина путем анализа, химической модификации или ферментативной деградации, со средней молекулярной массой 4000-5000, включая: эноксапарин натрия, классифицируемый FDA как класс B, далтепарин натрия (дипептид гепарина натрия, фарнезамин, классифицируемый FDA как класс B), тиклопидин (препарат для быстрого предотвращения свертывания крови, классифицируемый FDA как класс B). Высокомолекулярный гепарин обладает сильной антитромбиновой активностью и высокой силой связывания с тромбоцитами, поэтому оказывает значительное антикоагулянтное действие, а низкомолекулярный гепарин обладает сильной антифакторной активностью Xa и высокой силой связывания с эндотелиальными клетками, поэтому оказывает очевидное антитромботическое действие.
Хотя эноксапарин натрия является низкомолекулярным гепарином, его фактическая молекулярная масса все еще велика, в среднем 4500, поэтому ему трудно пройти через плаценту, и в большинстве литературных источников сообщается, что этот препарат не оказывает тератогенного действия на плод. Имеется 61 случай женщин с различными тромбоэмболическими заболеваниями, в их 69 беременностях все они применяли эноксапарин натрия в первые 3 месяца беременности, у их плодов не было пороков развития. Неизвестно, вызывает ли длительное применение низкомолекулярного гепарина остеопороз, и в литературе сообщалось, что первый реже вызывает остеопороз по сравнению с применением неизолированного гепарина. Неизвестно, попадает ли низкомолекулярный гепарин в грудное молоко, но из-за большого молекулярного веса этого препарата он, как правило, редко попадает в грудное молоко, и он не оказывает активного действия в желудочно-кишечном тракте, поэтому не вызывает неблагоприятного воздействия на молочные железы.
3.3 Кумарины
Этот класс препаратов представлен бис-кумарином, который оказывает медленное и длительное антикоагулянтное действие in vivo после перорального приема и неэффективен in vitro. К аналогичным препаратам относятся этил-бис-кумарин (новый бис-кумарин), варфарин и винбластин-кумарин (новый антикоагулянт). Они имеют схожую базовую структуру и одинаковые принципы действия антикоагулянтов, и все они классифицируются FDA как класс X. Поскольку их химическая структура очень похожа на структуру витамина К, они могут препятствовать утилизации витамина К путем конкурентного антагонизма с ним, тем самым блокируя синтез протромбина и факторов свертывания III, IX в печени.
Кумарины могут пересекать плаценту, и их применение во время беременности может вызвать пороки развития плода и кровотечение. Применение кумаринов на ранних сроках беременности, особенно на 6 и 12 неделях гестации, может привести к развитию синдрома варфарина у плода (FWS), который характеризуется гипоплазией носа и точечными эпифизами, в дополнение к дефектам центральной нервной системы и глаз. Была собрана литература, обобщающая 263 случая беременных женщин, использовавших кумарины на ранних сроках беременности, в результате которых родилось 167 нормальных детей, 41 случай самопроизвольного аборта, 17 случаев мертворождения или неонатальной смерти, 27 случаев ФЭС и 11 случаев пороков развития центральной нервной системы или других пороков. Частота выкидышей и аномалий плода достигала 37%.
Из 208 беременных женщин, подвергшихся воздействию препарата в середине беременности, 175 родили нормальных детей (87%). Кумарины редко попадают в грудное молоко и не оказывают никакого влияния на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и Американская академия педиатрии считает, что лактация может продолжаться у женщин, принимающих кумарины.
3.4 Производные индандиона
Индандионы — это пероральные антикоагулянты длительного действия, которые действуют аналогично кумаринам, таким как анизодон и бензиндандион, которые FDA относит к классу X. Бензиндандион может иметь серьезные токсические побочные эффекты (например, дефицит гранулоцитов, желтуха, нефропатия) и в некоторых случаях может даже вызвать смерть, поэтому в настоящее время он используется редко. Поэтому его следует применять только людям с непереносимостью препаратов на основе кумарина.
Эти препараты могут проходить через плаценту и, вероятно, оказывать неблагоприятное воздействие на плод, а информация о безопасности для плода недостаточна. Американская академия педиатрии считает, что грудное вскармливание должно быть противопоказано кормящим матерям из-за способности этих препаратов проникать в молочные железы и вызывать обширные мошоночные гематомы у младенцев мужского пола.
Гепарин безопасен для матери и ребенка и должен быть препаратом первого выбора. Однако гепарин не эффективен при пероральном приеме, поэтому в случаях, когда требуется долгосрочная профилактическая антикоагуляция во время беременности, гепарин можно использовать на ранних сроках беременности и ближе к полному сроку беременности, а антикоагулянты на основе кумарина можно давать в период с 14 по 36 неделю беременности, при этом семья должна быть проинформирована о возможных побочных эффектах и тератогенном воздействии на плод.
3.5 Аспирин
Также известен как ацетилсалициловая кислота, классифицируется FDA как класс С. Аспирин используется в акушерстве не только для профилактики тромбоэмболической болезни, но и для профилактики гиперемезиса и лечения антифосфолипидного синдрома. Это нестероидный противовоспалительный препарат, оказывающий ингибирующее действие на простагландин синтазу в тромбоцитах. Он полностью и быстро всасывается перорально. Начало действия наступает быстро после приема препарата, пик концентрации в плазме достигается через 2 часа.
Аспирин подавляет агрегацию тромбоцитов в основном за счет двух процессов: во-первых, он снижает синтез и высвобождение тромбоксана А2, который является основным веществом, вызывающим агрегацию тромбоцитов; во-вторых, он ацетилирует гликопротеины мембраны тромбоцитов и подавляет функцию тромбоцитов.
Для профилактики тромбоза во время беременности требуется всего 25-100 мг перорального аспирина ежедневно. Некоторые недавние исследования показали, что небольшие дозы аспирина (50-80 мг/день) эффективны для предотвращения гиперемезиса и внутриутробной задержки роста плода. В литературе сообщалось о терапевтическом эффекте низких доз аспирина при выкидышах и внутриутробных мертворождениях, вызванных антифосфолипидным синдромом.
Аспирин пересекает плаценту, и концентрация препарата в крови плода может превышать концентрацию в материнской крови при использовании аспирина беременными женщинами. Вопрос о том, является ли аспирин тератогенным для плода, является дискуссионным. В настоящее время считается, что он не является тератогенным для плода, если применяется в небольших дозах. По данным Национальной программы перинатального сотрудничества США, обследование 14 864 беременных женщин, употреблявших аспирин на ранних сроках беременности, и 32 164 беременных женщин, употреблявших аспирин на всех сроках беременности, не выявило тератогенного воздействия на плод.
Однако длительное применение этого препарата в высоких дозах может вызвать нарушение функции свертывания крови у матери и ребенка, повысить заболеваемость и смертность в перинатальном периоде и даже привести к порокам развития плода. Применение аспирина, особенно до и после родов, может привести к внутричерепному кровоизлиянию у новорожденного и должно использоваться с клинической осторожностью.
Аспирин может попадать в грудное молоко в небольших количествах, и Американская академия педиатрии считает, что грудное вскармливание может быть продолжено у кормящих женщин, однако следует проявлять осторожность в отношении возможного неблагоприятного воздействия на младенца.
3,6 Дипиридамол
Также известен как пансентин и дипиридамол, классифицируется FDA как класс B. Помимо ингибирования агрегации тромбоцитов, дисульфирам обладает сосудорасширяющим действием и применяется в клинической практике у пациентов со стенокардией. Его можно использовать для профилактики тромбоза у беременных женщин, подвергающихся сердечной вальвулопластике или протезированию клапанов. Частота гиперемезиса, заболеваемость плода и новорожденных и смертность ниже, чем у аспирина. До настоящего времени не было сообщений о пороках развития плода, вызванных применением данного препарата. Дипиридамол редко попадает в грудное молоко, поэтому кормящие матери могут продолжать грудное вскармливание, используя этот препарат.
3.7 Индометацин
Также известен как противовоспалительный болеутоляющий препарат, отнесенный FDA к классу B. Несмотря на ингибирование агрегации тромбоцитов, индометацин реже используется в клинической практике для профилактики тромбоэмболических нарушений и в основном применяется в акушерской практике для лечения преждевременных родов и избытка амниотической жидкости.
В литературе сообщалось, что длительное и высокодозное применение этого продукта или его использование после 34 недель беременности и после того, как вес плода превысит 2000 г, может привести к преждевременному закрытию артериального протока плода, первичной легочной гипертензии у новорожденного и нарушению функции почек плода.
Поэтому в целях безопасности краткосрочное применение данного препарата в настоящее время рассматривается только до 32 недель беременности и при наличии противопоказаний к применению других препаратов. В исследованиях на животных у беременных крыс наблюдалось сращение ребер, аномалии позвонков и другие деформации костей, однако о подобных эффектах у людей не сообщалось. Индометацин может попадать в грудное молоко, и были сообщения о судорогах у кормящих матерей, которые продолжали кормить грудью после приема больших доз (200 мг/день) этого препарата. Американская академия педиатрии считает, что кормящие женщины могут продолжать грудное вскармливание при приеме обычных доз этого препарата, но должны знать о возможном неблагоприятном воздействии на младенца.
3,8 Стрептокиназа
FDA классифицирует как класс C. Молекулярная масса этого препарата составляет 47 000, поэтому его прохождение через плаценту крайне маловероятно, и он не окажет фибринолитического действия на плод.
Теоретически, применение тромболитической терапии до 12 недель беременности может помешать имплантации плаценты, но это не подтверждено в клинической практике. В литературе 166 случаев лечения стрептокиназой беременных женщин с различными тромбоэмболическими заболеваниями в период с 9 по 38 неделю беременности не выявлено тератогенного воздействия на плод, а также прерывания плаценты или предродового кровотечения. Поэтому его безопасно использовать у беременных женщин, когда показана тромболитическая терапия.
Из-за высокой молекулярной массы стрептокиназы вероятность ее попадания в грудное молоко очень мала.
3,9 Урокиназа
FDA классифицирует как класс B. Молекулярный вес этого препарата превышает 30 000, поэтому он редко проходит через плаценту. Имеется несколько сообщений о беременных женщинах с тромбоэмболией легочной артерии, которые прошли курс лечения урокиназой и родили полноценных здоровых детей. На сегодняшний день зарегистрировано менее 200 случаев применения тромболитической терапии при беременности, причем в большинстве случаев использовалась стрептокиназа, и настоящие данные позволяют предположить, что риск для плода маловероятен. Неизвестно, попадает ли урокиназа в грудное молоко, но большой молекулярный вес этого препарата делает маловероятным его попадание в грудное молоко, и предполагается, что влияние на плод кормящих матерей маловероятно. Хотя влияние тромболитических средств на плод маловероятно, применение данного препарата до или в течение 1 недели после родов может вызвать тяжелое маточное кровотечение, а при применении до 18 недель беременности существует риск отрыва плаценты.