Внешняя генитальная гендерная дисфория влияет на правильное определение пола и вызывает тяжелую психологическую травму. Клинические проявления разнообразны, а клиническая диагностика и дифференциация сложны. Основываясь на многолетней клинической практике, эти данные представляют некоторые диагностические и дифференциально-диагностические подсказки через анализ этиологии внешней генитальной гендерной дисфории, а также кратко описывают прогресс соответствующих методов лечения. С 1976 по 1996 год в отделении репродуктивной эндокринологии больницы медицинского колледжа Пекинского союза прошли лечение в общей сложности 450 пациентов с различными аномалиями полового развития, в том числе В 105 случаях, что составляет 23,3%, был неясен пол наружных гениталий. В дополнение к общему анамнезу пациента следует обратить внимание на историю приема лекарств матерью во время беременности, а также на историю развития и семейную историю пациента. Помимо общего осмотра и обследования органов малого таза, следует обратить внимание на аномалии вульвы, а у взрослых — на рост и развитие молочных желез. Измеряются лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тестостерон, эстрадиол и 17a-гидроксипрогестерон, периферическая кровь проверяется на кариотип, и при необходимости проводится открытое исследование или лапароскопия. Другие тесты включают генетический анализ периферической крови и гонадального SRY, анализ связывания 5а-редуктазы и андрогенового рецептора в коже вульвы и генетический анализ андрогенового рецептора. Аномалии полового развития, приводящие к гендерной дисфории, в порядке убывания распространенности включали врожденную адренокортикальную гиперплазию (52,4%), синдром неполной нечувствительности к андрогенам (26,7%), истинный гермафродитизм (12,4%), гипоплазию гонад 45,X/46,XY (4,8%), дегенерацию яичек (2,9%) и избыток экзогенных андрогенов во время ранней беременности (1,0%). 1.0%). (Таблица 1) Таблица 1: Классификация 105 случаев двусмысленности пола наружных половых органов: Количество случаев (N) Процент (%) Избыток андрогенов Врожденная адренокортикальная гиперплазия 55 52,4 Экзогенный избыток андрогенов во время ранней беременности 1 1,0 Дефицит андрогенов Неполный синдром нечувствительности к андрогенам 28 26,7 Дегенерация яичек 3 2,9 Аномальная дифференциация гонад Истинный гермафродитизм 13 12,4 45,X/46,XY Гипогонадизм 5 4,8 Итого 105 100,0 I. Гиперандрогенизм 1. Врожденная адренокортикальная гиперплазия: наиболее распространенная причина гендерной двусмысленности женских наружных половых органов. 55 случаев в этой группе — аутосомно-рецессивное расстройство с половыми хромосомами 46,XX и нормальными яичниками с маткой и фаллопиевыми трубами в гонадах. Оно обусловлено главным образом дефицитом определенных ферментов в синтезе стероидных гормонов в коре надпочечников и выработкой избыточного количества андрогенов, среди которых часто встречается дефицит 21 и 11 гидроксилазы. Наружные половые органы демонстрируют различную степень мужественности, и Прадер классифицировал вульву на пять типов в зависимости от степени мужественности, начиная от слегка увеличенного клитора в легких случаях до развитого пениса и мошонки, напоминающей мужскую, но без яичек в мошонке[1]. У мужчин врожденная адренокортикальная гиперплазия проявляется как гомосексуальное преждевременное половое созревание. 2. Избыток экзогенных андрогенов во время ранней беременности: в этом случае у пациента была хромосома 46,XX, и мать принимала высокие дозы андрогенов во время ранней беременности из-за желания иметь ребенка мужского пола[2]. У пациента был короткий половой член, сросшиеся половые губы и отсутствие гонад в мошонке (рис. 1). Степень маскулинизации наружных половых органов связана со сроками, типом, дозой и продолжительностью употребления наркотиков во время беременности. Наружные гениталии маскулинизируются до дифференциации наружных гениталий плода, а при сильном действии андрогенов и высоких дозах маскулинизация также будет тяжелой. 1. Синдром неполной андрогенной нечувствительности: эта группа из 28 случаев является относительно распространенной моногенной аномалией мужского пола с кариотипом 46,XY, двусторонними гонадами — яичками, секреция тестостерона в норме, но нормальное действие андрогенов полностью или частично утрачено из-за аномалий андрогенных рецепторов. Полная потеря функции андрогенов проявляется в виде женских наружных половых органов, но без матки; частичная потеря наружных половых органов может иметь стадии, напоминающие врожденную адренокортикальную гиперплазию (Рисунок 2). Ген рецептора андрогенов расположен на длинном плече Х-хромосомы (Xq11-12). Различные делеции и мутации в ДНК-связывающей или андроген-связывающей областях гена рецептора андрогенов являются основной причиной синдрома полной нечувствительности к андрогенам [3], тогда как при синдроме неполной нечувствительности к андрогенам большинство молекулярных дефектов в кодирующей области рецептора андрогенов не обнаруживается, и, вероятно, изменения происходят в основном в некодирующей промоторной области, 3′ нетранслируемой области или других областях. Возможно, что изменения происходят в основном в некодирующей промоторной области, 3′ нетранслируемой области или других соответствующих транскрипционных регуляторах. Диагноз синдрома неполной андрогенной нечувствительности зависит от определения связывания рецепторов андрогенов в коже вульвы [4, 5] и анализа генов рецепторов андрогенов и соответствующих транскрипционных регуляторов [6]. Кроме того, мужчины с полным дефицитом из-за дефекта синтеза андрогенов будут иметь полностью женские наружные гениталии; при частичном дефиците они будут иметь дефицит маскулинизации и могут иметь пять ферментов, участвующих в синтезе тестостерона из холестерина. Мы собрали семь случаев дефицита 17α-гидроксилазы, все с наружными гениталиями женского типа и без маскулинизации, все с полным дефицитом [7]. В нашей группе не было случаев частичного дефицита синтеза андрогенов, что может быть связано с тем, что еще не существует специфического метода идентификации определенных ферментов. 2. дегенерация яичек: редко встречающееся явление, в трех случаях в этой группе, с хромосомой 46,XY, наблюдались наружные гениталии, пострадавшие от воздействия тестостерона, с половыми губами, сросшимися с мошонкой, клитором, слегка увеличенным, и уретрой у корня клитора, что является проявлением раннего мужского эмбриона. Любая аномалия, приводящая к задержке, неполной или асимметричной дифференциации яичек, может привести к гендерной двусмысленности наружных гениталий. Истинный гермафродитизм: 13 случаев в этой группе характеризуются наличием гонад с тканями как яичников, так и яичек. Гонады могут быть либо яичниками или семенниками, либо яичниками и семенниками в одной гонаде (омо-тестис). При истинном гермафродитизме яичники и семенники обычно дифференцированы и функциональны, а семенники влияют только на ипсилатеральные гениталии. Если гонада является овотестисом, мюллеровы протоки в большинстве случаев не ингибированы. Морфология наружных половых органов весьма изменчива и обычно представляет собой диспластического мужчину с гипоспадией и односторонней мошонкой и гонадами (рис. 3). При наличии яичек во время эмбриональной жизни большинство рождается самцами из-за наличия полового члена, но во взрослом возрасте у большинства развиваются молочные железы, а у некоторых могут быть менструации или кровь в моче на ежемесячной основе. Кариотип истинного гермафродитизма в 90% случаев 46,XX, но может быть 46,XY или другие химерные типы. Причина истинного гермафродитизма неизвестна, но в качестве возможной причины были предложены мутации или транслокации в гене SRY, однако большинство исследований не подтвердили эту гипотезу. Некоторые исследования предполагают, что характер гонад может определяться гонадами, а не Y-хромосомой периферической крови или SRY [8]. Окончательный диагноз зависит от обнаружения обеих гонадных тканей при кесаревом сечении или лапароскопии. Известно пять случаев гипоплазии гонад 45,X/46,XY: пять пациентов с хромосомой 45,X/46,XY имели гипопластические яички и полосатые гонады, большинство с типичным синдромом Тернера и многие с гипертрофией клитора [9] (рис. 4). У этих пациентов часто наблюдается продукция мюллеровых протоков, что может быть результатом неправильного функционирования или задержки секреции ингибитора мюллеровых протоков (MIS). Хотя у этих пациентов может быть ткань яичек, неясно, почему тестостерона и MIS недостаточно, чтобы вызвать нормальную маскулинизацию наружных половых органов и дегенерацию мюллеровых протоков в это время. Одна из возможностей заключается в том, что при наличии химеризма половых хромосом индукция дифференцировки в яичках настолько задерживается, что тестостерон и MIS не вырабатываются в достаточном количестве, и таким образом упускается оптимальный чувствительный период для дифференцировки внутренних и наружных половых органов. Обсуждение Нормальная половая дифференцировка инициируется геном SRY на Y-хромосоме, который расположен на конце короткого плеча 1A1 Y-хромосомы, присутствует на Y-хромосоме у всех млекопитающих и экспрессируется тканеспецифично в мочеполовом гребне во время гонадальной дифференцировки. Перенос гена SRY самкам крыс приводит к развитию мужских соматических признаков. Транскрипция гена MIS инициируется тканеспецифическим (урогенитальный гребень) и правильно экспрессированным белком SRY, который связывается с промоторной областью гена MIS специфическим для последовательности образом [10]. Поэтому SRY можно сравнить с главным переключателем половой дифференцировки, а MIS является одним из ранних генов-мишеней SRY. Мужская половая дифференцировка требует присутствия MIS и тестостерона, а также действия дигидротестостерона, который преобразуется 5a-редуктазой. В свою очередь, МИС, тестостерон и дигидротестостерон должны пройти через свои рецепторы, чтобы начать действовать. Нарушение любого из этих компонентов приводит к разной степени аномальной дифференциации наружных половых органов. Если диагноз неясен, новорожденного следует как можно скорее направить в опытную больницу, чтобы диагноз был подтвержден как можно скорее. Необходимо тщательно изучить историю приема лекарств во время беременности и семейный анамнез. При физикальном обследовании особое внимание следует уделить размеру клитора, степени сращения половых губ и расположению гонад. Наличие или отсутствие развития молочных желез и нормальный рост у взрослых пациентов являются важными дифференцирующими факторами. Развитие наружных половых органов у мужчин зависит от локализованного дигидротестостерона, который вызывает увеличение половых узлов в пенис, увеличение половых губ и их слияние в мошонку и уретру для формирования пениса, а также дифференцировку мочеполовых синусов в простату. Если действие андрогенов неполноценно, наружные половые органы будут маскулинизированы лишь частично, например, маленький половой член, гипоспадия, частично сросшаяся мошонка или все еще имеется мочеполовой синус. Увеличенный клитор свидетельствует о наличии андрогенного влияния в организме. Напротив, степень слияния лабиально-мошоночной области связана с продолжительностью андрогенного воздействия. Если повышение андрогенов у плода женского пола происходит до 10-12 недель беременности, наружные гениталии маскулинизируются и могут иметь мужской половой член, с влагалищем и уретрой, открывающимися у основания полового члена, и частично сросшейся мошонкой. Если повышение уровня андрогенов происходит после 20 недель беременности, наружные гениталии завершают свою дифференциацию, и единственным мужским проявлением будет увеличенный клитор. Расположение гонад также полезно для диагностики. Поскольку яичники не опускаются ниже наружного пахового кольца, если гонады обнаружены ниже наружного пахового кольца, они являются либо яичками, либо яйцеводами. При врожденной адренокортикальной гиперплазии яичники не входят в мошонку, что помогает в дифференциальной диагностике. У взрослых с неопределенными наружными гениталиями развитие молочных желез при кариотипе 46,XX указывает на эстрогенное действие ткани яичников и может свидетельствовать о врожденной адренокортикальной гиперплазии или истинном гермафродитизме; если кариотип 46,XY, диагнозом может быть синдром неполной нечувствительности к андрогенам. Если рост пациента <150 см, наличие 45,X является предположительным, и диагноз гонадальной дисгенезии 45,X/46,XY должен быть крайне подозрительным. Хромосомное исследование играет ключевую роль в дифференциальной диагностике, например, дегенерация яичек имеет почти такую же картину, как и дисфория наружных половых органов, вызванная избытком экзогенных андрогенов во время ранней беременности, и кариотипирование является единственным методом дифференциации. Кроме того, измерение гонадотропинов, тестостерона/дигидротестостерона, 17-гидроксипрогестерона и электролитов может помочь в диагностике. Тест на стимуляцию хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) полезен при выявлении дефицита 5а-редуктазы, нарушения синтеза андрогенов и синдрома неполной нечувствительности к андрогенам. Тест с дексаметазоном полезен при дифференциальной диагностике врожденной адренокортикальной гиперплазии. УЗИ брюшной полости и мошонки полезно для понимания характера и расположения половых органов. Тестирование и анализ рецепторов SRY, MIS и MIS, рецепторов андрогенов, 5a-редуктазы, 21-гидроксилазы и синтазы андрогенов могут быть проведены, когда это возможно, для обнаружения мутаций в генах, чтобы понять молекулярно-биологическую основу заболевания, а пренатальная диагностика может быть проведена с помощью методов молекулярной биологии для тех, у кого есть семейный анамнез. Лапароскопия и кесарево сечение в сочетании с патологическим исследованием могут прояснить природу гонад и имеют незаменимое значение в диагностике истинного гермафродитизма и других состояний, когда диагноз неясен. Кроме того, помимо аномалий полового развития, следует обратить внимание на дифференциацию от андрогенсекретирующих опухолей, которые, как правило, выделяют значительно более высокие уровни андрогенов. Местоположение и характер опухоли можно определить с помощью хромосомного исследования, определения тестостерона, осмотра таза, УЗИ и различных визуализирующих исследований, а также лапароскопии или кесарева сечения. Цель лечения гендерной дисфории наружных гениталий - придать пациенту наиболее подходящий социальный пол, чтобы он мог вступить в брак и жить половой жизнью, а также, по возможности, оказать помощь в завершении родов. В случае с новорожденными выбор пола основывается на характере причины и конкретной ситуации с наружными гениталиями. У взрослых лечение обычно основано на сохранении прежнего пола. Наиболее распространенной формой врожденной адренокортикальной гиперплазии является дефицит 21-гидроксилазы, на долю которого приходится более 95% случаев [11]. Ген 21-гидроксилазы был клонирован и локализован в локусе антигена лейкоцитов человека на хромосоме 6 [12], и 95% пациентов с врожденной адренокортикальной гиперплазией имеют дефицит гена 21-гидроксилазы. Точечные мутации или делеции теперь можно диагностировать уже на стадии бластоцисты с помощью зондов для полимеразной цепной реакции (ПЦР); ранняя диагностика очень важна, поскольку в противном случае у пациентов с фенотипом потери соли может возникнуть угрожающее жизни состояние. Окончательный диагноз у пациентов с семейным анамнезом может быть поставлен с ранних сроков беременности, а внутриутробные инъекции стероидных гормонов, если они начаты на 6 неделе беременности, очень эффективны для предотвращения маскулинизации наружных половых органов плода женского пола. В будущем в качестве стратегии лечения можно будет использовать обычные методы отбора эмбрионов и имплантации. После рождения выработка АКТГ может быть подавлена путем введения достаточного количества адренокортикотропных гормонов для подавления чрезмерной выработки андрогенов надпочечниками, поддержания электролитного баланса и предотвращения преждевременного заживления эпифиза. Во время лечения необходимо следить за ростом и костным возрастом. Необходима хирургическая коррекция деформаций наружных половых органов, включая уменьшение клитора с сохранением клиторальных сосудов и нервов, а также вагинальную и вульвопластику [13] (рис. 5). Беременность может быть достигнута в зрелом возрасте путем регулирования дозы адренокортикотропного гормона для вызова овуляции. В нашей группе из 32 пациенток с врожденной адренокортикальной гиперплазией 26 были прооперированы, у 19 появились менструации, а из 9 замужних 5 забеременели и родили 3 женщин и 2 мужчин с нормальным здоровьем [1]. Аномально расположенные и недоразвитые яички склонны к образованию опухолей и должны быть удалены после постановки диагноза с последующей заместительной гормональной терапией. При истинном гермафродитизме во время операции следует сохранять нормальные гонады того же пола, а наружные гениталии можно считать ортопедическими в соответствии с полом. В наших 13 случаях истинного гермафродитизма, после удаления яичек и сохранения яичников, 3 случая были женаты, 2 случая имели детей, а остальные еще не достигли детородного возраста. У пациентов с андрогенным дефицитом или синдромом неполной андрогенной нечувствительности выбор пола определяется степенью порока развития наружных половых органов и степенью ответа на андрогены. В стимулированном состоянии средняя длина полового члена у новорожденных составляет 3,5 ± 0,5 см, в 34 недели - 2,8 ± 0,5 см, а средняя ширина - 1,1 ± 0,2 см [14]. Если пенис <1,5 см X 0,7 см, то обычно рекомендуется воспитывать ребенка как женщину. Если пенис ребенка меньше стандартного и не реагирует на андрогены, рекомендуется жить как женщина, с ранним уменьшением клитора, вульвопластикой и двусторонней орхиэктомией, заместительной терапией эстрогенами, начиная с периода полового созревания, и вагинопластикой при необходимости в зрелом возрасте. Для детей с половым членом определенной длины, которые реагируют на высокие дозы андрогенов, половой член может быть увеличен путем введения андрогенов и понимания степени чувствительности к андрогенам, а позже может быть скорректирован крипторхизм и реконструкция наружных половых органов. В заключение следует отметить, что для пациентов с неясным полом наружных половых органов необходимо стремиться к ранней и точной диагностике причины и своевременному лечению, чтобы предотвратить возникновение и развитие осложнений. Следует также уделять внимание защите частной жизни пациента и психологическому лечению пациента и его семьи.