Лейденская мутация (factorVLeiden,FVL) в факторе свертывания крови V (это чтение 5), Лейден — это город в Нидерландах, где впервые был выявлен аномальный ген. Это одно из редких нарушений кровообращения (Rareinheritedcoagulationdisorders, RICD, что полезно знать для литературы). Но это заболевание также чревато тромбозом. Распространенность этого заболевания очень низкая, поэтому врачам и пациентам важно знать о нем.
FVL — аутосомно-доминантное заболевание (отец или мать являются носителями и обычно не развивают болезнь, она обычно передается по наследству, хотя мутировать ген можно и самому, но очень маловероятно), а 99% FVL гетерозиготны. Диагноз обычно ставится путем проверки факторов свертывания крови на наличие каких-либо отклонений в свертываемости крови.
Заболеваемость
Американское исследование 4047 мужчин и женщин выявило 5,3% заболеваемости ФВЛЖ у белых и 0,45% заболеваемости ФВЛЖ у американцев азиатского происхождения, что, по-видимому, встречается у азиатов реже, чем у белых[2], а исследования заболеваемости ФВЛЖ в Китае отсутствуют. Средний возраст при постановке диагноза составил 7 лет (от рождения до 73 лет) у 294 пациентов, включенных в Регистр редких нарушений кровообращения США [3]. Риск кровотечения при ФВЛ относительно низок по сравнению с другими редкими факторами коагуляции [4].
Какое количество фактора коагуляции достаточно для FVL?
Риск кровотечения такой же, как и в норме, при активности фактора свертывания крови от 20% до 70%. Если жизнеспособность факторов свертывания составляет от 1% до 10%, кровотечение вполне вероятно, но у многих пациентов с жизнеспособностью <1% кровотечение ниже ожидаемого [5].
Взаимосвязь с волчаночными антикоагулянтами
Из 55 детей с продленным АПТТ до операции 71% дали положительный результат на волчаночные антикоагулянты [1]. Положительные антикардиолипиновые антитела должны исключать волчанку в соответствии с критериями EULAR/ACR 2019 года и SLICC 2012 года, а также синдром антикардиолипиновых антител. Волчанка и синдром антикардиолипиновых антител также связаны с повышенным риском тромбоза, а нарушения свертываемости крови часто не корректируются нормальной плазмой.
Тромбоз
Только 5-10% гетерозигот FVL будут иметь венозный тромбоз в течение жизни.
Если имеется дефицит протеина S и протеина C, мутация протромбина G20210A (фактор свертывания крови II), существует повышенный риск тромбоза, и ребенок проверяется на наличие обоих факторов, и повышенный риск тромбоза отсутствует.
Вероятность тромбоза глубоких вен у людей, не имеющих группы крови О (например, А, В или АВ), в 2-4 раза выше, чем у людей с группой крови О [6].
Пациенты не должны принимать противозачаточные таблетки, которые повышают риск тромбоза, а протеинурия, повышенный индекс массы тела и курение также повышают риск тромбоза [7-9].
ФВЛЖ ассоциируется с артериальной тромбоэмболией, хотя данные разноречивы и этот эффект невелик.
ФВЛ может играть роль в некоторых случаях рецидивирующего позднего выкидыша неизвестного происхождения, возможно, из-за тромбоза сосудов плаценты [10,11]. Однако у пациенток с ФВЛЖ вероятность повторных выкидышей ниже по сравнению с другими факторами риска.
Место тромбоза
Наиболее распространенными местами тромбоза при ФВЛЖ являются тромбоз глубоких вен и тромбоз легочной артерии, а также тромбоз в мозговых, брыжеечных или портальных венах [81-83].
Беременность
Гетерозиготы без тромбоза в анамнезе не нуждаются в рутинной тромбопрофилактике. При наличии тромбоза на момент беременности или у пациенток, получающих лечение для профилактики тромбоза, прием низкомолекулярного гепарина обычно начинают в первом триместре беременности при условии отсутствия вагинального кровотечения и невозможности применения варфарина. Тромбопрофилактика возможна при наличии в семейном анамнезе тромбоза глубоких вен, проблем с подвижностью, рака или хирургического вмешательства. Тромбопрофилактика может быть рассмотрена у лиц, которые являются чистыми сородичами или иным образом склонны к тромботическим дефектам, но должна быть индивидуальной. Для гетерозигот, родоразрешенных путем кесарева сечения, в дополнение к стандартной пневматической компрессии во время госпитализации можно рассмотреть вопрос о двухнедельной профилактической антикоагуляции в послеродовой дозе.
Профилактика тромбоза во время путешествий или длительного сидячего образа жизни
Во время авиаперелетов или длительного сидячего образа жизни (более 4-6 часов) рекомендуется часто ходить (каждые один-два часа) и/или растягивать икроножные и бедренные мышцы. При высоком риске тромбоза глубоких вен рекомендуется использовать компрессионные чулки с градуировкой ниже колена, особенно для пациентов с отеками ног. Некоторые пациенты принимают низкие дозы аспирина без доказательной медицинской базы, не поддерживая и не возражая против этого.
Хирургия
Пациенты с ФВЛЖ, которым предстоит хирургическое вмешательство, должны рассматриваться как группа высокого риска с профилактической антикоагуляцией для снижения ТГВ (например, низкомолекулярным гепарином, сульфорафаном или обычным гепарином). У таких пациентов повышен риск кровотечения во время операции [12,13] и им требуются переливания свежезамороженной плазмы (подробности лечения см. в таблице ниже).
Лечение
Для FVL не существует синтетического фактора свертывания V, и можно переливать только свежезамороженную плазму, при этом факторы свертывания размороженной плазмы могут быть менее выражены [14]. Фактор V имеет период полураспада от 16 до 36 часов и обычно поддерживает жизнеспособность фактора свертывания на уровне 20% или более во время процедуры; см. таблицу ниже для лечения [15]. Позже, когда генная терапия станет зрелой, возможно, удастся вылечить пациентов, для которых не существует лекарства. Пероральных эффективных препаратов пока не существует. Некоторые эксперты также выступают за использование трансфузий тромбоцитов, поскольку нормальные тромбоциты содержат фактор V, концентрирующийся в месте кровотечения [16]. Необходимо следить за балансом объема и при необходимости проводить диурез. Употребление риса в течение 3-5 дней при кровотечениях способствует рассасыванию отеков. Генная терапия еще не созрела и является путем вперед.
Замена фактора при кровотечении или хирургическом вмешательстве по поводу ФВЛ
Активность фактора коагуляции V
Сильное кровотечение/операция (лечить до полного заживления)
Незначительное кровотечение/операция (лечение в течение 2-3 дней)
Профилактика
Целевой уровень >20%
Переливание свежезамороженной плазмы: от 15 до 20 мл/кг
Переливание свежезамороженной плазмы: от 15 до 20 мл/кг
Переливание свежезамороженной плазмы: от 15 до 20 мл/кг
Железодефицитная анемия
Если у женщины обильные менструации, это может привести к железодефицитной анемии, которую трудно искоренить и которая требует приема добавок железа в течение нескольких дней в месяц (обычно автор рекомендует количество дней, равное количеству дней менструации, например, 5 дней, данные собираются).
Заболеваемость ингибиторами факторов свертывания крови
У двух пациентов из Регистра редких нарушений кровообращения после лечения развились ингибиторы (3%)[8], один из них — у пациента с FVL, а другой — у пациента с дефицитом фактора свертывания XIII (это чтение 13). При возникновении ингибиторов факторов свертывания крови в ход идут мелфалан, гормоны, иммунодепрессанты и т.д., и для этого нет никаких медицинских показаний, что касается гемофилии А, которая имеет самую высокую частоту встречаемости.
Реакции при переливании крови
В некоторых менее развитых в медицинском отношении районах переливание крови в стационаре требуется в больницах третичного уровня, что увеличивает расходы на здравоохранение и повышает нагрузку на медицинских работников и пациентов из-за страха перед трансфузионными реакциями. Частота побочных эффектов после переливания плазмы в американском регистре редких расстройств кровообращения составляет 2-26% [3]. В случае возникновения побочного эффекта прекратите переливание плазмы, проведите регидратацию и используйте антигистаминные и гормональные препараты. (Врачи — люди, а не боги, и не каждого пациента с анафилаксией можно спасти, поэтому советуйте людям делать меньше переливаний, если это возможно).
Вакцинация
Инфекция способна вызвать снижение активности фактора свертывания крови, поэтому для пациентов важна соответствующая вакцинация [17]. Подкожное введение снижает риск внутримышечной гематомы, но возможность подкожного введения зависит от типа вакцины, например, вакцина против пневмонии, инактивированная вакцина против полиомиелита, вакцина против гепатита А и вакцина против гепатита В могут быть введены подкожно [18]. Все прививки следует делать тонкой иглой (например, 23 калибра или меньшего калибра) с нажимом и без растирания.