Обзор
Сухой синдром (синдром Сьогрена, СС) — это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, которое в основном поражает экзокринные железы. Оно также известно как аутоиммунное воспаление эпителиальных клеток экзокринных желез или аутоиммунная экзокринопатия, поскольку иммунная воспалительная реакция проявляется в основном в эпителиальных клетках экзокринных желез. Помимо сухости во рту и глазах из-за снижения функции слюнных и слезных желез, в процесс вовлекаются и другие экзокринные железы и другие органы вне желез, что приводит к мультисистемному повреждению. Заболевание характеризуется наличием разнообразных аутоантител и гипериммуноглобулинемией в сыворотке крови. Заболевание делится на две категории: первичное и вторичное, первое относится к сухому синдрому без другого четко диагностированного заболевания соединительной ткани (ЗСТ). Вторичный относится к сухому синдрому, возникающему при другом заболевании соединительной ткани с четким диагнозом, таком как системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит и так далее. В данном руководстве в основном описывается первичный сухой синдром.
Первичный сухой синдром является глобальным заболеванием, распространенность в нашей популяции составляет 0,3%~0,7%, а распространенность в пожилом населении — 3%~4%. Заболевание чаще встречается у женщин, соотношение мужчин и женщин составляет 1:9~20. Возраст начала заболевания в основном составляет от 40 до 50 лет. Заболевание также встречается у детей.
Клинические проявления
Начало заболевания коварно, и большинству пациентов трудно сказать, когда началось заболевание. Клинические проявления разнообразны. Тяжесть заболевания сильно варьирует.
1. местные проявления
(1) Синдром сухости во рту: из-за поражения слюнных желез недостаток слюнного муцина вызывает следующие общие симптомы.
(1) От 70% до 80% пациентов жалуются на сухость во рту, но она не всегда является первым симптомом или основной жалобой. В тяжелых случаях слизистая оболочка полости рта, зубы и язык становятся липкими, поэтому необходимо часто пить воду при разговоре, запивать водой или жидкой пищей при приеме твердой пищи, а иногда приходится вставать и пить воду ночью.
Распространенный кариес зубов является одной из характеристик этого заболевания. Примерно у 50% пациентов наблюдается множественный кариес, развитие которого трудно контролировать, и он проявляется в том, что зубы постепенно чернеют, затем отпадают маленькие кусочки, и, наконец, остаются только остатки корней.
(iii) При паротите у взрослых у 50% пациентов наблюдается периодически чередующаяся болезненная припухлость околоушной железы, односторонняя или двусторонняя. Большинство из них проходят самостоятельно примерно через 10 дней, но иногда увеличение железы сохраняется. У некоторых больных увеличивается подчелюстная железа и, реже, подъязычная железа. Некоторые из них сопровождаются лихорадкой. У некоторых из них наблюдается стойкое увеличение околоушной железы, и их следует предупредить о возможности злокачественной лимфомы.
④ На языке отмечается болезненность языка, сухой и потрескавшийся язык, атрофированные и гладкие сосочки языка.
⑤ Слизистая оболочка полости рта выглядит изъязвленной или вторично инфицированной.
(2) Сухой кератоконъюнктивит
Это заболевание связано с уменьшением количества муцина, выделяемого слезной железой, и проявляется такими симптомами, как сухость глаз, ощущение инородного тела, небольшое количество слез, а в тяжелых случаях — болезненный плач без слез. У некоторых пациентов наблюдаются рецидивирующие гнойные инфекции края век, конъюнктивит и кератит.
(3) В процесс могут быть вовлечены другие поверхностные области, такие как нос, твердое нёбо, трахея и ее ветви, слизистая оболочка пищеварительного тракта и экзокринные железы слизистой оболочки влагалища, что приводит к снижению секреции и соответствующим симптомам.
2. Системные проявления Помимо сухости во рту и глазах, у пациентов могут наблюдаться системные симптомы, такие как слабость и низкая температура. Примерно у 2/3 пациентов наблюдаются системные поражения.
(1) Кожа
Патологической основой поражения кожи является локализованный васкулит. Он имеет следующие проявления
(1) Аллергическая пурпуроподобная сыпь: В основном наблюдается на нижних конечностях, представляет собой красную папулу с четкими границами размером с рисовое зерно, которая не исчезает при надавливании и появляется партиями. Продолжительность каждой партии составляет около 10 дней, и она может самостоятельно исчезать с коричневой пигментацией.
②Erythema nodosum встречается реже. (3) Феномен Рейно не является серьезным и не вызывает изъязвления конца пальца или атрофии соответствующей ткани.
(2) Скелетная мускулатура
Артралгия встречается чаще. Лишь небольшой процент суставов опухает, но большинство из них несерьезны и преходящи. Разрушение суставных структур не является характерным признаком заболевания. Миозит наблюдается примерно у 5% пациентов.
(3) Почки
В Китае поражение почек отмечается примерно у 30%-50% пациентов, в основном с поражением дистальных канальцев, и проявляется в виде гипокалиемического паралича мышц вследствие почечного канальцевого ацидоза I типа, а в тяжелых случаях — кальцификации почек, почечных камней и хондромаляции. Нефрогенная дизурия, проявляющаяся в виде полигидрамниоза и полиурии, также часто встречается у пациентов с тубулярным ацидозом. Субклиническая форма почечного тубулярного ацидоза может наблюдаться примерно у 50% пациентов при проведении теста с нагрузкой хлоридом аммония. Проксимальное повреждение почечных канальцев встречается реже. У небольшой части пациентов наблюдается более выраженное гломерулярное повреждение с клиническими проявлениями массивной протеинурии, гипоальбуминемии и даже почечной недостаточности.
(4) Легкие
У большинства пациентов нет респираторных симптомов. У пациентов с легкой формой поражения наблюдается сухой кашель, а у пациентов с тяжелой формой поражения — одышка. Основной патологией легких являются интерстициальные поражения, у некоторых развивается диффузный интерстициальный легочный фиброз, который в меньшинстве случаев может привести к дыхательной недостаточности и смерти. Ранние интерстициальные поражения легких не видны на рентгеновских снимках легких и могут быть обнаружены только при КТ легких с высоким разрешением. У небольшого процента пациентов развивается легочная гипертензия. У пациентов с легочным фиброзом и тяжелой легочной гипертензией прогноз плохой.
(5) Пищеварительная система
В желудочно-кишечном тракте могут наблюдаться неспецифические симптомы, такие как атрофический гастрит, снижение желудочной кислоты и диспепсия из-за поражения экзокринных желез в слизистом слое. Примерно у 20% пациентов наблюдается поражение печени, причем клинический спектр варьируется от желтухи до отсутствия клинических симптомов при нарушении функции печени. Патология печени разнообразна, при этом выделяют такие изменения, как инфильтрация стенок мелких внутрипеченочных желчных протоков и окружающих их лимфоцитов, разрушение пограничной пластинки. Хронический панкреатит также не является редкостью.
(6) Нервы Частота поражения нервной системы составляет около 5%. Наиболее часто встречается поражение периферических нервов, причем с васкулитом связано либо центральное, либо периферическое поражение нервов.
(7) Гематологическая система
Заболевание может проявляться лейкопенией или/и тромбоцитопенией, а в тяжелых случаях при низком уровне тромбоцитов могут возникать кровотечения. Частота возникновения лимфомы при этом заболевании примерно в 44 раза выше, чем в нормальной популяции. В Китае имеются сообщения об ангиоиммунобластоме лимфаденопатии (с макроглобулинемией), неходжкинской лимфоме, множественной миеломе и т.д. у пациентов с первичным сухим синдромом.
Ключевые моменты диагностики
1. Симптомы и признаки
(1) Симптомы в полости рта
(1) Сухость во рту каждый день в течение более 3 месяцев, необходимость часто пить воду, просыпаться среди ночи, чтобы попить воды и т.д;
(2) Рецидивирующее или постоянное увеличение околоушной железы после зрелого возраста;
③ Трудности при глотании сухой пищи, при которых необходимо запивать водой;
④ Распространенный кариес, сухой и потрескавшийся язык, а также инфицирование полости рта микобактериями;
(2) Глазные симптомы
① Ежедневная невыносимая сухость глаз, продолжающаяся более 3 месяцев;
(2) Повторяющееся ощущение попадания «песка» в глаза или ощущение замерзания;
(3) Необходимость использования искусственных слез три или более раз в день;
(3) Другие симптомы, такие как сухость влагалища, сухой зуд кожи, клинический или субклинический почечный тубулярный ацидоз или другие системные симптомы, упомянутые выше.
2. Вспомогательное обследование
(1) Офтальмология
(1) Тест Ширмера (фильтровальная бумага) (+), т.е. ≤5 мм/5 мин (>5 мм/5 мин у нормальных людей);
② окрашивание роговицы (+), с >10 точками окрашивания в каждом глазу;
③ время фрагментации слезной пленки (+), т.е. ≤10 секунд (>10 секунд у нормальных субъектов);
(2) Полость рта
① скорость потока слюны (+), т.е. только естественный отток слюны ≤1,5 мл за 15 минут (у нормальных людей >1,5 мл);
② Контрастность околоушной железы (+), т.е. вытекание контрастного вещества из терминальной железы видно в виде точечной или шаровидной тени;
④ Нуклидное исследование слюнных желез (+), т.е. слабое поглощение, концентрация и выделение нуклида из слюнных желез;
⑤ Гистологическое исследование биоптата слезной железы (+), т.е. 50 лимфоцитов, объединенных в 4 мм2 ткани, называется очагом, а любой очаг с лимфоцитами ≥1 — очагом (+).
(3) Многократное определение PH мочи >6 необходимо для дальнейшей проверки показателей, связанных с почечным тубулярным ацидозом.
(4) Анализ периферической крови может выявить низкий уровень тромбоцитов или иногда гемолитическую анемию.
(5) Иммунологические тесты сыворотки крови
(1) Анти-SSA антитела являются наиболее распространенными аутоантителами при этом заболевании и наблюдаются у 70% пациентов;
② Анти-SSB антитела считаются маркерными антителами при данном заболевании и наблюдаются у 45% пациентов;
(3) Гипериммуноглобулинемия, обе поликлональные, наблюдаются у 90% пациентов.
(6) Другие методы, такие как легочная визуализация, измерение функции печени и почек, позволяют выявить пациентов с соответствующими системными повреждениями.
3. Диагностические критерии
Международные критерии классификации (диагностики) сухого синдрома в 2002 году выглядят следующим образом.
Таблица 1 Пункты критериев классификации сухого синдрома
I. Оральные симптомы: 1 или более из 3 пунктов
1.Ощущение сухости во рту ежедневно в течение более 3 месяцев;
2.Рецидивирующее или постоянное увеличение околоушных желез в зрелом возрасте;
3.Проглатывание сухой пищи с помощью воды.
II. Глазные симптомы: 1 или более из 3 пунктов
1.Непрекращающаяся сухость глаз ежедневно в течение более 3 месяцев;
2.Повторяющееся ощущение песка в глазах или зернистости;
3.Необходимость использования искусственных слез 3 или более раз в день.
III. Глазные признаки: Положительный результат любого 1 или более из следующих тестов
1. Тест Ширмера I (+) (?5 мм/5 баллов);
2. Окрашивание роговицы (+) (?4 по шкале ван Бийстервельда).
IV. Гистологическое исследование: патология нижней слезной железы показала очаги лимфоцитов ? 1 (определяется как очаг с не менее чем 50 лимфоцитами, агрегированными в интерстиции слезной железы в 4 мм2 ткани).
V. Повреждение слюнной железы: Положительный результат любого 1 или более из следующих тестов;
1. Скорость потока слюны (+) (?1,5 мл/15 мин);
2. Ангиография околоушной железы (+);
3. Изотопное исследование слюнных желез (+).
VI, аутоантитела: анти-SSA или анти-SB (+) (метод двойной диффузии).
Таблица 2 Специфическая классификация вышеперечисленных пунктов
1.Первичный сухой синдром: Без какого-либо основного заболевания диагноз ставится при наличии следующих 2 пунктов.
a. Выполнены 4 или более пунктов из Таблицы 1, но они должны содержать пункт IV (гистологическое исследование) и/или пункт VI (аутоантитела);
b. Положительный результат по любым 3 из 4 пунктов III, IV, V, VI.
2.Вторичный сухой синдром: У пациента есть основное заболевание (например, любое заболевание соединительной ткани), при этом он отвечает любому 1 из пунктов I и II таблицы 1 и любым 2 из пунктов III, IV, V.
3. Необходимо исключить: лучевую терапию шейного отдела головы и лица, инфекцию вируса гепатита С, СПИД, лимфому, узловую болезнь, заболевание ГВГ, а также применение антиацетилхолиновых препаратов (например, атропин, скополамин, бромопамин тайленол, белладонна и т.д.).
4. Данное заболевание следует дифференцировать от следующих заболеваний
(1) Системная красная волчанка
Сухой синдром наблюдается в основном у женщин среднего и пожилого возраста, лихорадка, особенно высокая, бывает редко, скуловая сыпь отсутствует, сухость во рту и глазах очевидна, почечный тубулярный ацидоз является распространенным и основным поражением почек, гиперглобулинемия очевидна, гипокомплементемия встречается редко, прогноз хороший.
(2) Ревматоидный артрит
Симптомы воспаления суставов при сухом синдроме гораздо менее очевидны и тяжелы, чем при ревматоидном артрите, редко наблюдается разрушение костей суставов, деформация и функциональное ограничение. Анти-SSA и анти-SB антитела редко встречаются у людей с ревматоидным артритом.
(3) Сухость во рту при неаутоиммунных заболеваниях, таких как старческое снижение функции экзокринных желез, диабетическая или связанная с лекарствами сухость во рту, зависит от истории болезни и индивидуальных особенностей каждого заболевания для дифференциации.
Варианты и принципы лечения]
Лекарства от этого заболевания не существует. Основными мерами являются улучшение симптомов, контроль и задержка прогрессирования повреждения тканей и органов, вызванного иммунным ответом и вторичной инфекцией.
1. Улучшение симптомов
(1)
Уменьшить сухость во рту трудно, поэтому прекратите курить, употреблять алкоголь и избегайте приема лекарств, вызывающих сухость во рту, например, атропина. Следите за чистотой полости рта, регулярно полоскайте рот, уменьшите вероятность развития кариеса и вторичной инфекции полости рта. За рубежом для стимуляции секреции слюнных желез, которые не были разрушены, чтобы улучшить симптомы сухости во рту, можно принимать парасимпатические ацетилхолиновые стимуляторы, такие как таблетки пилокарпина и подобные препараты. Они обладают определенной эффективностью, но имеют и более неблагоприятные эффекты, такие как потливость и частое мочеиспускание.
(2)
Сухой кератоконъюнктивит можно лечить каплями искусственной слезы, чтобы уменьшить симптомы сухого глаза и предотвратить повреждение роговицы. Некоторые глазные мази также можно использовать для защиты роговицы. За рубежом некоторые люди используют самостоятельную сыворотку, обработанную глазными каплями.
(3) Нестероидные противовоспалительные препараты и гидроксихлорохин можно использовать при болях в мышцах и суставах.
Гипокалиемия: Коррекция гипокалиемических эпизодов паралича может быть проведена с помощью внутривенного введения калия (хлорида калия), а после стабилизации состояния переходят на пероральный раствор калийной соли или таблетки, которые некоторым пациентам необходимо принимать пожизненно, чтобы гипокалиемия не повторилась. Большинство пациентов могут нормально жить и работать после коррекции гипокалиемии.
Системные повреждения следует лечить в зависимости от тяжести поврежденного органа. Адренокортикотропный гормон следует назначать в тех же дозах, что и при других заболеваниях соединительной ткани, в случаях сочетанного неврологического, гломерулонефрита, интерстициального поражения легких, поражения печени, низкого содержания клеток крови, особенно тромбоцитов, и миозита. Иммуносупрессивные средства, такие как циклофосфамид и азатиоприн, могут использоваться в сочетании с другими препаратами при быстро прогрессирующем заболевании. Комбинированная химиотерапия рекомендуется тем, у кого злокачественная лимфома протекает агрессивно и своевременно.
Прогноз
Прогноз при этом заболевании хороший. У большинства пациентов с висцеральным поражением после соответствующего лечения можно добиться ремиссии, но болезнь может рецидивировать после прекращения лечения. Среди висцеральных повреждений пациенты с прогрессирующим фиброзом легких, центральной нейропатией, гломерулярным повреждением с почечной недостаточностью и злокачественной лимфомой имеют плохой прогноз, в то время как остальные системные повреждения в большинстве случаев находятся в стадии ремиссии и даже возвращаются к повседневной жизни и работе после соответствующего лечения.