1. Введение
Антибактериальные препараты являются наиболее широко используемыми в клинической практике. Класс D, который вреден для плода, но очень необходим клинически и альтернативного препарата нет, следует использовать после взвешивания всех «за» и «против»; Класс X, который, как было доказано, обладает тератогенным действием у человека, крайне вреден и запрещен), обсудите рациональное применение противомикробных препаратов при беременности.
2. рациональное применение противомикробных препаратов при беременности
2.1 Пенициллины
К широко используемым пенициллиновым антибиотикам относятся пенициллин, ампициллин, амоксициллин, пенициллин V, бензоциллин, метициллин, клоксациллин, пиперациллин, мелоксициллин и алоксациллин.
Пенициллиновые антибиотики относятся к классу В по классификации FDA и являются более безопасными для применения во время беременности. Учитывая, что во время беременности почечный клиренс этого препарата увеличивается с ростом скорости гломерулярной фильтрации, уровни в крови беременных женщин, как правило, ниже, и может быть рассмотрен вопрос о соответствующем увеличении дозы.
Наиболее изученным на сегодняшний день является пенициллин. Этот препарат используется в клинической практике с 1940-х годов, и результаты ретроспективных исследований в соответствующих группах населения показали, что при использовании пенициллина в первом триместре беременности не было выявлено никаких неблагоприятных последствий для эмбриона или плода. Пенициллин эффективен для лечения матери и защиты плода в случаях комбинированного сифилиса при беременности.
В исследованиях по мониторингу применения лекарственных средств не было выявлено увеличения частоты пороков развития плода, вызванных ампициллином, амоксициллином, пенициллином V и бензатином. Ампициллин, амоксициллин и метициллин имеют низкую степень связывания с белками, легко проходят через плаценту и достигают концентрации препарата в амниотической жидкости в 0,5-1 раз выше, чем в плазме матери; через 90 минут после введения ампициллина матери его концентрация в крови равна концентрации в крови плода, что обусловлено незрелой функцией почек плода. Период полураспада препарата более длительный, и через 200-300 минут концентрация в крови плода в 7 раз превышает концентрацию в крови матери. Ампициллин используется в акушерстве при преждевременном разрыве мембран и для профилактики внутриутробной инфекции.
Пороки развития у новорожденных, рожденных беременными женщинами, были зарегистрированы при применении клоксациллина, но связь с препаратом неясна и может быть связана с заболеванием, перенесенным его матерью во время беременности.
Пиперациллин не легко проходит через плаценту. Он, а также мелоксициллин и аллоксициллин были доступны в течение короткого времени, нет достаточной информации об их безопасности при беременности, и их использование в целом не рекомендуется.
2.2 Цефалоспорины
Большинство цефалоспоринов относятся к классу В, за исключением цефадроксила, который включен в класс С FDA, и безопасны для применения при беременности. Однако цефоперазон, цефметазол и цефадроксил содержат в своей структуре метилтиотетразольные боковые цепи, которые могут снижать протромбиноген и оказывать тестикулярно-токсическое действие в исследованиях на животных, поэтому их следует применять с осторожностью.
Цефалоспорины обычно проходят через плаценту, но их концентрация в организме плода низкая и составляет от одной десятой до одной трети от материнской концентрации, за исключением цефтизоксима, концентрация которого в организме плода беременной женщины, применяющей этот препарат, может достигать двукратной материнской концентрации. Как и в случае с пенициллинами, поскольку во время беременности почечный клиренс этих препаратов увеличивается с ростом скорости гломерулярной фильтрации, концентрация в крови беременных женщин, как правило, ниже, и можно рассмотреть вопрос о соответствующем увеличении дозы.
К широко используемым цефалоспоринам первого поколения относятся цефадроксил, цефазолин, цефалексин и цефрадин.
Цефадроксил проходит через плаценту и используется перорально в акушерстве для лечения инфекций мочевыводящих путей, при этом тератогенного или другого неблагоприятного воздействия на плод не наблюдается. Сердечно-сосудистые пороки развития и расщелина губы и нёба чаще встречаются у плода женщин, применявших препарат в первом триместре, но это может быть связано с заболеванием матери во время беременности и совместным применением препарата.
Цефазолин может проникать через плаценту в кровообращение плода и амниотическую жидкость. В одном из исследований сообщалось, что через 1 час после внутривенного введения 1 г препарата женщине на поздних сроках беременности концентрация препарата в пуповинной крови плода составляла примерно одну треть от концентрации препарата в крови матери.
Цефрадин может быстро проходить через плаценту, и при внутривенном введении на средних и поздних сроках беременности пиковая концентрация препарата в пуповинной крови достигается примерно при 50 и имеет терапевтическую концентрацию.
К широко используемым цефалоспоринам второго поколения относятся цефуроксим, цефметазол и цефаклор. Первые два препарата используются во время беременности для быстрого пересечения плаценты и достижения терапевтических концентраций в кровообращении плода и амниотической жидкости.
К широко используемым цефалоспоринам третьего поколения относятся цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефиксим и цефбутен.
Цефалоспорины разрабатываются очень быстро, и данных о них в исследованиях по мониторингу применения лекарственных средств меньше. Применение цефадроксила во время беременности не было связано с повышенной частотой пороков развития плода; применение цефрадина, цефаклора и цефтриаксона было связано с повышенной частотой неонатальных пороков развития у беременных женщин, но корреляция с препаратами неясна и может быть связана с заболеванием беременной женщины и совместным применением препаратов: безопасность других цефалоспоринов для плода недостаточно хорошо документирована и не должна быть предпочтительной без особых обстоятельств.
2.3 Ингибиторы β-лактамаз
Имипенем, аминотранс и т.д. классифицируются FDA как препараты класса В. Существует недостаток исследовательских данных об их безопасности для плода, и они не должны использоваться без особых обстоятельств.
Клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и другие ингибиторы β-лактамазы также относятся к категории В по FDA. Эти препараты редко используются самостоятельно, в основном они применяются в комбинации с другими антибиотиками.
2.4 Аминогликозиды
Аминогликозиды не являются тератогенными, их воздействие на плод заключается в основном в восьмой нейротоксичности и нефротоксичности мозга. Все они относятся к категории D, за исключением гентамицина, который FDA относит к категории C. Аминогликозиды могут проходить через плаценту, и уровень их содержания в крови плода ниже, чем в крови матери; уровень содержания в крови матери может быть ниже нормы во время беременности и должен контролироваться.
Аминогликозиды нарушают как кохлеарную, так и вестибулярную функцию. Неомицин, канамицин и амикацин в основном влияют на слух, стрептомицин и гентамицин — на вестибулярную функцию, тобрамицин нарушает кохлеарную и вестибулярную функцию примерно в равной степени, а этилвиологен наименее ототоксичен.
Токсичность аминогликозидов для церебрального нерва можно механистически разделить на два типа, один из которых является дозозависимым, когда токсичность возникает в зависимости от дозы, метода введения и курса лечения, и чаще возникает у пациентов с почечной недостаточностью, предположительно из-за постоянно высоких концентраций препарата в лимфатической жидкости внутреннего уха, повреждая внутренние и наружные волосковые клетки кортикального аппарата внутреннего уха. Начальные поражения могут быть обратимыми, но после определенного момента повреждения становятся необратимыми и постоянными;
Другой тип — тип генетической мутации, при котором токсичность не имеет существенной связи с концентрацией препарата в крови или в лимфатической жидкости внутреннего уха, и возникает в основном у пациентов с генетическими мутациями, которые были выявлены в седьмой паре хромосом, причем тип мутации также связан с этнической принадлежностью и наследуется в основном от матери.
Основной очаг поражения почек аминогликозидами находится в проксимальном канальце почки, но не вовлекает гломерулу. Нефротоксичностью обладают в порядке убывания канамицин, цизомицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин и стрептомицин.
2.5 Тетрациклины
Класс D по классификации FDA и запрещен во время беременности. Влияние тетрациклинов на организм матери и ребенка многообразно. Исследования на животных показали, что тетрациклин оказывает эмбриотоксическое действие на ранних сроках беременности, и спорным является вопрос о том, оказывает ли он тератогенное воздействие на плод, например, деформацию пальцев или врожденную катаракту, но средняя и поздняя стадии беременности — это время развития костей и зубов плода. Риск возникновения этого эффекта наиболее высок, начиная с третьего года беременности;
Применение тетрациклинов в течение 6 лет беременности также может вызвать недоразвитие зубной эмали, коричневую пигментацию и пожелтение зубов у плодов и маленьких детей, причем степень обесцвечивания зависит от общего количества использованного препарата и может усугубляться при повторном применении; тетрациклины могут вызвать повреждение печени и оказывать токсическое воздействие на печень беременных женщин и плодов, а беременные женщины с пиелонефритом или почечной недостаточностью особенно восприимчивы к гепатотоксичности, и было много случаев внутривенного применения тетрациклинов у беременных женщин. Имеется много сообщений об острой печеночной недостаточности, вызванной внутривенным применением тетрациклина у беременных женщин, поэтому тетрациклин запрещен к применению во время беременности.
Исследования по применению доксициклина, окситетрациклина, миноциклина и мемантина показали высокую частоту пороков развития новорожденных у матерей, применявших эти препараты во время беременности, поэтому их не следует применять во время беременности. Доксициклин и окситетрациклин вызывают меньшее обесцвечивание зубов, чем другие тетрациклины.
2.6 Хлорамфеникол
Хлорамфеникол относится к классу С по классификации FDA. Хлорамфеникол может проходить через плаценту, и при применении на поздних сроках беременности концентрация препарата в пуповинной крови составляет 30-106% от концентрации в крови матери, и не была признана тератогенной.
2.7 Макролиды
FDA отнесло его к классу С, а препаратом-представителем является эритромицин. Эритромицин не считается тератогенным препаратом, и никаких неблагоприятных последствий для потомства не наблюдалось, но препарат редко проходит через плаценту и не может оказывать терапевтическое воздействие на плод; эритромицин используется для лечения микоплазменных инфекций при беременности и может уменьшить количество выкидышей и снизить количество детей с низкой массой тела при рождении. Эритромицин обладает высокой токсичностью и должен быть противопоказан беременным женщинам.
Нет достаточной информации о безопасности эритромицинов, таких как азитромицин, рокситромицин, кларитромицин и медетомицин, при беременности. Спирамицин широко используется в Европе, и никаких побочных эффектов на плод не наблюдалось. Спирамицин или ацетилспирамицин является предпочтительным средством лечения инфекции Toxoplasma gondii у беременных женщин.
2.8 Сульфасалазин
FDA относит сульфадоксин-пириметамин к классу В. Тератогенных эффектов не обнаружено, но он конкурирует с билирубином за места связывания белков и может вызвать неонатальную желтуху, билирубиновую энцефалопатию и гипербилирубинемию. Его не следует применять на поздних сроках беременности, особенно в перинатальный период.
Сульфаметоксазол (Synthroid) классифицируется FDA как препарат класса С и, согласно исследованиям на животных, является тератогенным у крыс, при этом аналогичные эффекты у кроликов отсутствуют, но может повышать смертность у беременных крольчих, о чем нет достаточной информации у людей.
Мепробамат относится к классу С по классификации FDA, вмешивается в метаболизм фолиевой кислоты и оказывает тератогенное действие на животных. Мепробамат и сульфаметоксазол образуют соединение сульфаметоксазол (котримоксазол), оба из которых проходят через плаценту и имеют концентрацию в крови плода, близкую к уровню концентрации в крови матери. Исследование 2 296 беременных женщин, которые использовали котримоксазол в первые три месяца беременности, показало, что у 126 новорожденных наблюдались большие врожденные пороки развития, что позволяет предположить, что между котримоксазолом и высоким уровнем неонатальных пороков развития может существовать взаимосвязь и что его не следует использовать во время беременности.
2.9 Хинолоны
К широко используемым хинолонам относятся норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, эноксацин, ломефлоксацин и спарфлоксацин, классифицируемые FDA как препараты класса С. В экспериментах на животных тератогенное действие хинолонов не обнаружено, эмбриотоксичность отсутствует, но при высоких дозах наблюдается слабый мутагенный эффект; хинолоны могут вызывать поражение хрящевой ткани несущих суставов у неполовозрелых животных, из которых наиболее чувствительны собаки. В исследованиях на животных ципрофлоксацин был обнаружен в высоких концентрациях в остеоартикулярном хряще, при световой и электронной микроскопии наблюдалось разрушение хрящевой ткани, которая не восстанавливалась после 2 недель после прекращения приема препарата.
Существует мало информации о применении хинолонов при беременности. Из 132 новорожденных, родившихся у беременных женщин, получавших ципрофлоксацин, только 2 родились с дефектами, что меньше ожидаемого риска в 2-3%; ципрофлоксацин медленно проходит через плаценту, и концентрация препарата в амниотической жидкости через 12 часов после введения превышает концентрацию в материнской крови в 10 раз. Также документально подтверждено, что у 35 беременных женщин, получавших норфлоксацин или ципрофлоксацин для лечения инфекций мочевыводящих путей в первые три месяца беременности, родились здоровые дети без уродств и аномалий суставов. Учитывая приведенные выше результаты исследований на животных, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании хинолонов в качестве антибактериальных препаратов у беременных женщин.
2.10 Другие
Ванкомицин классифицируется FDA как препарат класса С и может проходить через плаценту. Ванкомицин может применяться в середине беременности для лечения хориоамнионита в терапевтических концентрациях, тератогенных эффектов не обнаружено, но он может вызвать ототоксичность плода и должен применяться с особой осторожностью.
Фурантоин не оказывает неблагоприятного воздействия на плод. Поскольку он может проходить через плаценту, теоретически он может вызвать гемолитическую анемию у плодов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, но клинических данных об этом не было. О тератогенном действии фуразолидона на плод не сообщалось. У пациенток с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после применения данного препарата может развиться гемолитическая анемия, поэтому его следует с осторожностью применять на поздних сроках беременности.
Клиндамицин обычно используется для лечения лекарственно-устойчивых анаэробных инфекций во время родов, особенно в амниотической жидкости и после родов, он может проходить через плаценту и достигать терапевтических концентраций в тканях плода.
3, Резюме
Выше приведен краткий обзор безопасности противомикробных препаратов при беременности в соответствии с их классификацией. В клинической работе необходимо помнить, что беременность — это особый физиологический период, и при использовании противомикробных препаратов, помимо эффективности препаратов против патогенных бактерий, очень важна безопасность препаратов, и следует максимально избегать неблагоприятного воздействия препаратов на плод для уменьшения врожденных пороков развития.