Аннотация: Эндометриоз — распространенное доброкачественное клиническое гинекологическое заболевание, этиология и патогенез которого до сих пор неясны. Большое количество исследований показало, что возникновение эндометриоза тесно связано с нарушениями в системе иммунного ответа организма. Изучение микроокружения брюшной полости и иммунных механизмов у пациенток с эндометриозом стало актуальной темой. В данной статье представлен краткий обзор исследований роли иммунных аномалий в патогенезе эндометриоза за последние годы.
Ключевые слова: эндометриоз; клеточный иммунитет; гуморальный иммунитет; цитокины
Эндометриоз (ЭМ) является распространенным и частым заболеванием у женщин репродуктивного возраста. Большое количество исследований показало, что ЭМ связаны с аномальными иммунными реакциями. Пациенты с ЭМ часто имеют отклонения в местных или системных клеточных и гуморальных иммунных функциях, особенно в связи с дефектами в собственных функциях иммунного надзора и защиты организма, в основном в количестве и функции иммунных клеток, выработке аутоантител и изменениях в содержании и активности цитокинов. Прогресс иммунологических исследований этого заболевания в последние годы рассматривается следующим образом.
1. ЭМ и клеточный иммунитет
1.1 Аномалии Т-лимфоцитов
Развитие ЭМ свидетельствует об успешной эктопической имплантации клеток эндометрия, которая наиболее тесно связана с ростом клеток и имплантацией с помощью клеточной иммунной функции Т-лимфоцитов, которые можно разделить на Т-клетки-киллеры, Т-клетки-помощники и Т-клетки-супрессоры в соответствии с их функциональной зрелостью. В нормальных условиях субпопуляции Т-лимфоцитов — хелперные Т-клетки (CD4) и супрессорные Т-клетки (CD8) — поддерживают определенное соотношение, они взаимно индуцируются и регулируются, а образованная ими сеть Т-клеток играет важную роль в регуляции иммунного ответа и поддержании стабильности иммунного «я». Если соотношение CD4/CD8 нарушено, иммунный ответ организма может быть слишком низким или слишком высоким, что приводит к иммунодефициту из-за плохого очищения от чужеродных антигенов или аутоиммунному заболеванию из-за повреждения собственных тканей организма при очищении от чужеродных антигенов.
Было установлено, что в перитонеальной жидкости пациентов с ЭМ снижена доля активированных Т-лимфоцитов и увеличено соотношение CD4/CD8, что свидетельствует о нарушении иммунной регуляции у пациентов с ЭМ с повышением функции хелперных Т-клеток и снижением функции супрессорных Т-клеток, что приводит к чрезмерной активации лимфоцитов и высвобождению активных медиаторов, что является одним из факторов, ведущих к образованию эктопического эндотелия. Однако Gallinelli et al[1] сообщили, что у пациентов с ЭМ снижена клеточная активность Т-лимфоцитов и соотношение CD4/CD8, и что пациенты с ЭМ в основном характеризуются низкой клеточной иммунной функцией.
Две субпопуляции Т-лимфоцитов, Th1 и Th2, связаны с патологическими механизмами ЭМ. Было установлено, что баланс между Th1 и Th2 клетками изменяется в пользу Th2, возможно, потому что нарушается механизм иммунной защиты ЭМ. Результаты исследований изменений в субпопуляциях Th у пациентов с ЭМ противоречивы, и связь между Th1/Th2 клетками и ЭМ еще предстоит изучить.
1.2 Нарушения в естественных клетках-киллерах (NK-клетки)
Способность ткани эндометрия эктопически расти и широко распространяться подобно опухолевым клеткам может быть связана с аномальной активностью NK-клеток в организме. Сообщалось, что количество NK-клеток периферической крови существенно не изменяется у пациентов с ЭМ, но их активность значительно снижается и отрицательно коррелирует с тяжестью поражения, в результате чего активные клетки эндометрия не удаляются из полости брюшины и растут в ней, что может быть важной причиной ЭМ.
Недавние исследования показали, что снижение активности NK-клеток связано с интерлейкином (IL)-12, киллерными ингибирующими рецепторами на NK-клетках и молекулой межклеточной адгезии-1 (ICAM-1).
IL-12 является наиболее мощным активатором NK-клеток и оказывает значительное биологическое воздействие на NK-клетки и Т-клетки, способствуя пролиферации NK-клеток и Т-клеток и усиливая киллинговую активность NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. Гетеродимерная структура является основной молекулярной структурой для выполнения IL-12 своей биологической функции. Сайт связывания с рецептором расположен на субъединице P40, поэтому свободная субъединица P40 может связываться с рецептором IL-12, но не проявляет биологической активности после связывания.
Это было подтверждено Gazvani et al[2], которые обнаружили значительно более высокие уровни свободных субъединиц P40 в перитонеальной жидкости пациентов с ЭМ, чем в контроле, предполагая, что дисрегуляция системы IL-12 связана со снижением активности NK-клеток.
Киллинговые ингибирующие рецепторы — это группа гликопротеиновых рецепторов, экспрессируемых в основном на поверхности NK-клеток и некоторых Т-клеток, которые специфически распознают и связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC)-класса I на поверхности клеток и проводят сигналы отрицательного ответа, тем самым подавляя цитотоксическую активность клеток-киллеров. Экспрессия килл-ингибиторных рецепторов на NK-клетках тесно связана с активностью NK-клеток, и было обнаружено, что экспрессия килл-ингибиторных рецепторов на NK-клетках была значительно выше в периферической крови и перитонеальной жидкости пациентов с ЭМ, чем в контрольной группе, что согласуется с результатами исследования Maeda et al[3], которые подтвердили, что повышенная экспрессия килл-ингибиторных рецепторов приводит к снижению функции NK-клеток у пациентов с ЭМ, что может привести к развитию ЭМ. .
ICAM-1 является естественным лигандом для лимфоцитарного функционально-ассоциированного антигена (LFA)-1, члена семейства β2 интегринов, который экспрессируется на всех лейкоцитах. Связывание ICAM-1 с LFA-1 имеет фундаментальное значение для осуществления различных иммунных функций организма, включая NK и активированную лимфокинами NK-клеточно-опосредованную цитотоксичность. Было установлено, что экспрессия ICAM-1 на эндотелиальных клетках секреторной фазы у пациентов с ЭМ снижена по сравнению с эндотелием пролиферативной фазы и контролем [4]. Этот периодический дефект экспрессии ICAM-1 может привести к снижению способности NK-клеток связываться с эндотелием секреторной фазы, ретроградно поступающим в брюшинную полость, а затем к соответствующему снижению его распознавания и клиренса NK-клетками, что может привести к развитию ЭМ.
В результате удаления ICAM-1 с поверхности клетки образуется растворимая форма, растворимый ICAM-1 (sICAM-1), который имеет ту же внеклеточную структуру, что и ICAM-1, и может конкурировать с ним за связывание лигандов, но не проявляет биологической активности, тем самым ингибируя ICAM-1/LFA-1-опосредованную межклеточную адгезию и препятствуя распознаванию клеток-мишеней иммунными клетками. Было установлено, что уровень sICAM-1 в периферической крови и перитонеальной жидкости пациентов с ЭМ выше, чем в нормальном контроле. Таким образом, sICAM-1 играет важную роль в уклонении от иммунного надзора эктопическими эндотелиальными клетками, что приводит к развитию ЭМ [5.6].
1.3 Аномалии макрофагов (МФ)
Являясь основным компонентом абдоминального неспецифического иммунитета, МФ представляют собой первую линию защиты в удалении антигенов из брюшной полости и играют важную роль в поддержании стабильной абдоминальной среды. Исследования показали увеличение количества и активности МФ в перитонеальной жидкости пациентов с ЭМ, а также увеличение продукции факторов роста и цитокинов [7]. Роль факторов роста и цитокинов, продуцируемых МФ в развитии ЭМ, также широко изучалась в течение последних 20 лет, предполагая, что они стимулируют рост клеток или тканей эндометрия, усиливают функцию закрепления эктопического эндометрия путем регулирования матриксных металлопротеиназ и усиливают ангиогенез эктопического эндометрия. Аналогичным образом, активированные МФ играют важную роль в развитии ЭМ посредством высвобождения цитокинов и факторов роста.
2. ЭМ и гуморальный иммунитет
Исследования выработки аутоантител у пациентов с ЭМ показали, что иммуноглобулины (IgG, IgA, IgM) в периферической крови пациентов с ЭМ повышены, поликлональные В-клетки активированы, а различные аутоантитела, такие как антиэндометриальные антитела и аутоантитела к тканям яичников, присутствуют в значительно более высоких титрах. Причинно-следственная связь между этими аутоантителами и развитием ЭМ остается спорной. О связи между антиэндометриальными антителами и ЭМ было много сообщений, причем антиэндометриальные антитела IgM значительно выше у пациенток с ЭМ, чем в контрольной группе. В заключение следует отметить, что антиэндометриальные антитела высоко выражены у пациенток с ЭМ, но их этиологическая и патофизиологическая роль в развитии ЭМ требует дальнейшего изучения.
3. ЭМ и цитокины
3.1 IL
Биологическая функция IL-1 опосредована связыванием с соответствующими высокоаффинными рецепторами, и имеются многочисленные сообщения о повышенном уровне IL-1 у пациентов с ЭМ, особенно на I и II стадиях. Кроме того, ЭМ связаны с воспалительной реакцией, а внутрибрюшинный МФ стимулирует выработку IL-1β, который играет важную роль в формировании неоваскуляризации в эктопических поражениях при ЭМ [8]. IL-8 является важным МФ-секретируемым фактором роста сосудов, который участвует в патологическом процессе ЭМ, способствуя формированию неоваскуляризации.
Mulayim et al [9] обнаружили, что IL-8 увеличивает адгезию между стромальными клетками эндометрия и внеклеточным матриксом (ECM), предполагая, что IL-8 играет важную роль в имплантации эктопического эндометрия.Iwabe и Selam et al [10,11] сообщили, что IL-8 в перитонеальной жидкости как потенциальный аутокринный фактор может способствовать росту стромальных клеток в эктопическом эндометрии.Песня Szyllo et al [12] сообщили, что уровень IL-6 в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у пациентов с ЭМ положительно коррелировал со стадией заболевания и значительно снижался по мере удаления эндотопических очагов после лапароскопической операции, что позволяет предположить, что измерение уровня IL-6 в крови и перитонеальной жидкости может быть использовано в качестве показателя для мониторинга, наблюдения и оценки эффекта лечения при ЭМ. Szyllo et al [13] показали, что уровень IL-4 был значительно повышен в периферической крови и перитонеальной жидкости пациентов с ЭМ и коррелировал с тяжестью заболевания, с более высокими уровнями на поздних стадиях заболевания и нормализацией уровня IL-4 в сыворотке после медикаментозного лечения.
Кроме того, Gallinelli et al[1] показали, что IL-13 обладает способностью регулировать активацию мононуклеарных МФ в перитонеальной жидкости, и что IL-13 был значительно ниже в перитонеальной жидкости пациентов с ЭМ по сравнению с пациентами без ЭМ, предполагая, что влияние IL-13 на перитонеальные МФ снижено у пациентов с ЭМ и что отсутствие ингибирования активации МФ приводит к увеличению количества перитонеальных МФ, активации и секреции провоспалительных веществ. Отсутствие ингибирования активации МФ у пациентов с ЭМ приводит к увеличению количества МФ в перитонеальной полости и повышению активации и секреции провоспалительных цитокинов, что способствует развитию ЭМ.
3.2 Фактор некроза опухоли (TNF)
TNF-α, который вырабатывается мононуклеарными макрофагами, изучается чаще, и его связь с репродуктивным иммунитетом имеет большее значение. Многие исследования показали, что уровень TNF-α в перитонеальной жидкости значительно выше у пациенток с ЭМ и необъяснимым бесплодием, чем в контрольной группе, и увеличивается с увеличением степени поражения.14 Повышенные концентрации TNF стимулируют повышенный синтез IL-1, IL-6 и IL-8 мезенхимальными клетками эндометрия, что соответствует развитию ЭМ. 8 экспрессии генов и белков, способствуя пролиферации мезенхимальных клеток эндометрия.
3.3 Интерферон (интерферон.ИФН)
IFN-α, IFN-β, IFN-γ и IFN-ω вырабатываются in vivo Т-клетками и NK-клетками и оказывают противоопухолевое и иммуномодулирующее действие. IFN-γ снижен в перитонеальной жидкости пациенток с ЭМ, снижая их способность очищать эктопические клетки эндометрия и способствуя образованию эктопических поражений эндометрия. Было установлено, что in vitro IFN-γ-2b ингибировал пролиферацию клеток и усиливался с увеличением дозы (50-2000u/мл), что может быть связано с активацией NK-клеток IFN для продвижения их киллинговой функции и индуцирования экспрессии молекул класса MHC-II для повышения уровня гуморального и клеточного иммунитета, что дает основу для лечения ЭМ.
3.4 Моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1)
Экспрессия MCP-1 в эндотелии in situ у пациентов с ЭМ повышена и зависит от тяжести заболевания, причем экспрессия в секреторной фазе выше на уровне белка и мРНК, чем в пролиферативной фазе. Song et al [12] обнаружили, что уровень белка MCP-1 в перитонеальной жидкости повышен у пациентов с ЭМ, что приводит к хемотаксису и активации МФ перитонеальной жидкости, которые могут секретировать различные цитокины, участвующие в эктопической эндотелиальной адгезии, инвазии и инвазии. ангиогенез, тем самым способствуя формированию и развитию ЭМ.
3.5 Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)
VEGF — это недавно идентифицированный пептидный фактор роста, также известный как фактор сосудистой проницаемости. Mahnke et al [16] обнаружили, что концентрация VEGF в перитонеальной жидкости и сыворотке крови была значительно выше у пациентов с ЭМ по сравнению с контролем, коррелировала с тяжестью заболевания и изменялась циклически, причем пролиферативная фаза была значительно выше секреторной, тогда как в контроле таких изменений не наблюдалось. Однако Gagne et al [17] не обнаружили повышения уровня VEGF в сыворотке крови у пациентов, предполагая, что VEGF может играть более важную роль локально в поражении ЭМП. В настоящее время считается, что VEGF в основном образуется из активированных МФ в перитонеальной жидкости и что его экспрессия напрямую регулируется гормонами яичников. Японские ученые также обнаружили, что экспрессия VEGF повышена как в эндотелии in situ, так и в эктопическом эндотелии у пациентов с ЭМ, и что красные непрозрачные поражения показывают более высокую активность VEGF, чем красные прозрачные и черные поражения, и предположили, что могут существовать различия в гистогенезе различных поражений [18].
3.6 Матриксные металлопротеиназы (ММП) и тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП)
ММП являются наиболее важной группой протеаз в деградации ЭЦМ, разрушая почти все компоненты ЭЦМ, и вовлечены в многочисленные физиологические и патологические процессы.
TIMPs связываются с соответствующими зимогенами MMPs и их активированными формами для подавления активности и продукции MMPs [19]. Баланс между TIMPs и MMPs играет важную роль в регуляции гомеостаза ЭЦМ, а соотношение MMPs/TIMPs является ключевым фактором в поддержании стабильности внутренней среды организма и целостности ЭЦМ. Недавние исследования показали, что ММП и ТИМП вовлечены в патологический процесс ЭМ, и что отсутствие нормального ответа на прогестерон в эндометрии in situ женщин с ЭМ приводит к изменению экспрессии различных ММП, что позволяет этим тканям создавать эктопические поражения in vivo [20].
3.7 Другие цитокины
Показано, что повышенное количество МФ в перитонеальной жидкости пациенток с ЭМ и повышенная способность секретировать трансформирующий фактор роста, эпидермальный фактор роста, фактор роста гепатоцитов и фактор роста фибробластов приводят к увеличению вазоактивного материала в перитонеальной полости, что усиливает образование микрососудов в брюшной стенке и создает условия для эктопической имплантации эндометрия.
В целом, иммунологическое исследование этого заболевания открыло новое поле для изучения патогенеза, возникновения и развития ЭМ. С дальнейшим развитием молекулярной биологии и совместными усилиями современной медицины и связанных с ней лабораторий ожидается, что изучение иммунологии приведет к прорыву в лечении ЭМ и откроет пути для будущего лечения.