После поиска по литературе Medline было найдено 15 научных статей о такролимусовой мази для лечения витилиго с момента первого сообщения Smith о применении такролимусовой мази для лечения витилиго в 2002 году до февраля 2006 года. Среди них было 14 статей о клинической эффективности такролимусовой мази в лечении витилиго.
1.Статус лечения
1.1 Витилиго у взрослых
В поисковой литературе Smith [1] был первым, кто сообщил о том, что такролимусовая мазь может лечить витилиго в 2002 году. Он обнаружил, что мазь такролимуса может лечить не только атопический дерматит, но и витилиго, когда лечил 33-летнего пациента с атопическим дерматитом 0,1% мазью такролимуса. Пациент страдал как от атопического дерматита, так и от витилиго, особенно по краям витилиго. После 2 месяцев лечения 0,1% такролимусовой мазью не только значительно улучшилось состояние атопического дерматита, но и на белых участках кожи в месте атопического дерматита появилась пигментация, а 90% белых участков восстановили цвет после 18 месяцев лечения. 2002 Grimes et al [2] лечили двух взрослых пациентов с витилиго топической 0,1% мазью такролимуса, одному пациенту было 24 года, и он страдал этим заболеванием в течение 15 лет, и применяли 0,1% такролимус Tanghetti применял 0,1% мазь такролимуса топически для 15 случаев витилиго, и после 1,5 месяцев лечения у 13 пациентов появилась гиперпигментация, а у 3 из них пигментация восстановилась на 75%. Авторы обнаружили, что пациенты с лучшей эффективностью также получали солнечное облучение во время лечения такролимусовой мазью. Авторы пришли к выводу, что такролимусовая мазь оказывает синергетический эффект с ультрафиолетовым светом при лечении витилиго.
1.2 Витилиго у детей
Канвард и другие [4] применяли 0,03% такролимусовую мазь для лечения 22 индийских детей с витилиго. Средний возраст пациентов составил 7,2+1,4 года, 13 мальчиков и 9 девочек; 12 случаев обычного витилиго, 9 случаев ограниченного витилиго и 1 случай ступенчатого витилиго со средней продолжительностью 8+3 месяца. Все пациенты получали лечение 0,03% такролимусовой мазью два раза в день в течение 12 недель. По окончании курса лечения у 19 пациентов наблюдалась различная степень пигментации в лейкоплакиях, а в 3 случаях изменений не было. Среди 19 пациентов, у которых появилась пигментация, у 11 пациентов пигментация превышала 75% площади поражения, у 5 пациентов пигментация составляла 50-75% площади поражения, а у 3 пациентов пигментация составляла менее 50% площади поражения. Только три пациента испытывали зуд или чувство жжения во время лечения, других побочных эффектов не наблюдалось. Авторы пришли к выводу, что местное применение такролимусовой мази эффективно при лечении витилиго у детей.Сильверберг [5] и др. применяли 0,03% такролимусовую мазь для лечения 57 детей с витилиго, 26 детей лечились 0. После 3 месяцев лечения было установлено, что у 34 из 38 детей с витилиго головы и шеи (89%) наблюдалась гиперпигментация, а у 20 (63%) из 32 детей с витилиго туловища и конечностей наблюдалась гиперпигментация. Было установлено, что дети с сегментарным витилиго лучше реагировали на лечение такролимусовой мазью, особенно поражения лица имели лучший эффект от местного лечения такролимусовой мазью с эффективностью 94%. Авторы сделали вывод, что такролимусовая мазь эффективна в лечении витилиго у детей, особенно витилиго головы и шеи.
1.3 Такролимус в сочетании с фототерапией при витилиго
Несколько исследований подтвердили эффективность 308-нм эксимерного лазера при витилиго и такролимуса для местного применения при витилиго, так насколько эффективна комбинация обоих методов, Passeron et al [6] провели исследование. 14 пациентов с 43 белыми пятнами были рандомизированы на две группы А и В. В группе А было 23 белых пятна, и лечение проводилось комбинацией 308 нм лазерного облучения и 0,1% мази такролимуса. Начальная доза 308 нм лазера составляла 50 мДж/см2 , затем доза увеличивалась на 50 мДж/см2 за каждые 2 облучения, дважды в неделю; 0,1% такролимусовая мазь применялась местно дважды в день. 20 белых пятен в группе В лечили только лазерным облучением 308 нм. После 3 месяцев лечения все белые пятна в группе А (23 пятна) показали гиперпигментацию, а 17 пятен в группе В (20 пятен) показали гиперпигментацию. 16 (70%) пятен в группе А имели гиперпигментацию более 75%, в то время как только 4 (20%) пятна в группе В имели гиперпигментацию более 75%. Этот результат показал, что сочетание 308-нм лазерного облучения и 0,1% мази такролимуса было значительно лучше, чем только 308-нм лазерное облучение в лечении витилиго, что указывает на синергетический эффект между этими двумя методами в лечении витилиго. Этот результат также доказал, что топическая такролимусовая мазь эффективна в лечении витилиго.Adam et al [7] также наблюдали эксимерный лазер в сочетании с топической такролимусовой мазью в лечении витилиго с помощью самостоятельного двойного слепого плацебо-контролируемого метода. В общей сложности 6 пациентов с 24 симметричными белыми пятнами лечили рандомизированным местным применением 0,1% такролимусовой мази или плацебо дважды в день и одновременным применением эксимерного лазера три раза в неделю в течение 10 недель. Результаты показали, что 50% очагов в группе такролимусовой мази плюс эксимерный лазер изменили цвет более чем на 75%, в то время как только 20% очагов в группе плацебо плюс эксимерный лазер изменили цвет более чем на 75%, а время появления гиперпигментации было обнаружено раньше в группе такролимуса, чем в группе плацебо.
1.4 Контролируемое исследование с мазями на основе глюкокортикоидов
Lepe [8] провел контролируемое исследование эффективности 0,1% мази такролимуса в сравнении с 0,05% мазью клобетазола пропионата в лечении витилиго с использованием двойного слепого рандомизированного контролируемого подхода. В общей сложности 20 пациентов прошли 2-месячный курс лечения с использованием метода саморандомизированного контроля. По окончании лечения 49,3% поражений в группе мази с клобетазола пропионатом и 41,3% в группе мази с такролимусом показали гиперпигментацию, при этом статистически значимой разницы в эффективности между ними не было. Однако в группе мази клобетазола пропионата у трех пациентов наблюдалась атрофия кожи, а у двух — расширение капилляров. Это исследование позволяет предположить, что 0,1% такролимусовая мазь почти так же эффективна, как 0,05% мазь клобетазола пропионата при лечении витилиго у детей. Поскольку такролимусовая мазь при местном применении не вызывает побочных эффектов, таких как атрофия кожи и расширение капилляров, такролимусовая мазь является хорошим выбором для лечения витилиго у детей и витилиго на чувствительной коже или некоторых особых участках, таких как веки.
2.Механизм лечения
2.1 Иммунологический механизм
Патогенез витилиго до сих пор неизвестен. В настоящее время основной доктриной является аутоиммунитет, хотя в этой области было проведено много исследований, но точный механизм все еще неясен, например, является ли аутоиммунная реакция клеточным или гуморальным иммунитетом, является ли она системной или местной иммунной реакцией? Эти вопросы относятся к лечению витилиго. Хотя эти вопросы все еще трудно определить, можно установить, что в коже больных витилиго могут быть локализованные иммунологические отклонения, судя по способности топического лечения витилиго кортикостероидами останавливать прогрессирование витилиго.
Такролимус — иммунодепрессант, механизм действия которого заключается в связывании с кальмодулином, блокируя тем самым транскрипцию генов некоторых лимфокинов. С точки зрения его фармакологического действия лечение витилиго должно быть эффективным. Потому что он может подавить местный аномальный иммунный ответ и остановить развитие витилиго. Поэтому при прогрессирующем витилиго местное применение такролимуса может остановить развитие витилиго. Как же объяснить восстановление пигментации после применения лечения такролимусом? Одной из причин может быть то, что после местного применения такролимуса исчезает аномальный местный иммунный ответ на поражения, что позволяет остаточным меланоцитам продолжать расти и пролиферировать, или меланоцитам в волосяных фолликулах проникать в эпидермис, делиться, пролиферировать и затем производить пигмент. Однако могут существовать и другие иммунологические механизмы. Граймс [9] недавно лечил 19 пациентов с витилиго 0,1% мазью такролимуса. Уровни IFN-r, TNF-a, IL-10 в лейкоплакиях пациентов и в непораженной коже вокруг лейкоплакий были измерены до и после лечения. После 24 недель лечения у 17 пациентов наблюдалась различная степень восстановления пигмента, при этом у 13 пациентов (68%) восстановление пигмента составило >75%. IFN-r, TNF-a и IL-10 были значительно выше у пациентов с витилиго по сравнению с нормальными людьми в лейкоплакиях и в коже, окружающей лейкоплакии,
После 24 недель местного лечения 0,1% такролимусовой мазью уровень TNF-a значительно снизился, в то время как IFN-r и IL-10 существенно не изменились. Это исследование предполагает, что местный дисбаланс цитокинов в очагах витилиго может играть важную роль в патогенезе витилиго, и что восстановление пигментации в очагах витилиго при местном применении такролимусовой мази может быть связано с ингибированием местного TNF-a такролимусом.
2.2 Теория пути кератиноцитов
Кератиноциты и меланоциты являются двумя основными клетками эпидермиса, они прилегают друг к другу и имеют тесную анатомическую связь. Многие предыдущие исследования показали, что кератинообразующие клетки оказывают важное влияние на меланоциты. Может ли местное применение такролимуса, который восстанавливает пигментацию белых участков витилиго, также происходить через путь кератинообразующих клеток? Это было подтверждено недавним исследованием.Lan
et al [10] обнаружили, что после добавления такролимуса к кератинообразующим клеткам, культивируемым in vitro в течение определенного периода времени, супернатант значительно способствовал росту меланоцитов in vitro, но не оказывал влияния на синтез меланина или блуждание меланоцитов. Исследование также подтвердило, что добавление такролимуса к культивируемым in vitro кератиноцитам привело к значительному увеличению фактора стволовых клеток (SCF) в супернатанте. Предыдущие исследования подтвердили, что местное применение СКФ на коже может вызвать гиперпигментацию кожи [11], подтвердили, что УФ-облучение увеличивает высвобождение СКФ из кератиноцитов человека, и предположили, что УФ-индуцированная гиперпигментация может быть вызвана высвобождением СКФ из кератиноцитов, что способствует пролиферации меланоцитов [12]. Поэтому Лан и др. предположили, что такролимус может способствовать пролиферации меланоцитов, стимулируя высвобождение SCF из кератиноцитов. Это может быть одним из механизмов, с помощью которых такролимус способен восстанавливать пигментацию.
Было показано, что клетки меланобластов (MB) в средней и нижней части волосяного фолликула и в оболочке корня волоса вне фолликула являются основным источником меланоцитов для восстановления пигментации при витилиго. lan et al. также продемонстрировали, что супернатант кератиноцитов, культивированных in vitro с такролимусом в течение определенного периода времени, значительно способствовал росту меланоцитов in vitro, но не синтезу меланина, и блуждание меланоцитов не было затронуто. Механизм миграции МБ из волосяного фолликула в эпидермис неизвестен, а процесс миграции МБ включает деградацию и восстановление внеклеточного матрикса, такого как глиадин и фибронектин, матриксными металлопротеиназами (ММП) и формирование нового клеточного матрикса.
Матриксные металлопротеиназы (ММП) очень важны. В ряде исследований было обнаружено значительное усиление экспрессии ММП в тканях во время реконструкции тканей и блуждания клеток, а также обнаружено значительное усиление экспрессии ММП в метастазах злокачественной меланомы [13]. Исследования показали, что кератинообразующие клетки синтезируют и секретируют ММП, в основном ММП-1, ММп- и ММП-9. Лан и др. также продемонстрировали, что супернатант кератинообразующих клеток, культивируемых in vitro с добавлением такролимуса в течение определенного периода времени, значительно стимулировал повышение активности ММп-9. Поэтому можно предположить, что при местном применении такролимуса он может непосредственно усиливать активность ММП, что может создать благоприятную микросреду для блуждания меланоцитов или меланобластов, тем самым способствуя восстановлению пигментации в белых участках витилиго.
2.3 Прямое действие на меланоциты
Биологические эффекты такролимуса на меланоциты были недавно исследованы Kang et al. Было обнаружено, что такролимус ингибирует рост меланоцитов, культивируемых in vitro, но способен способствовать пигментации, и было установлено, что такролимус способствует пигментации меланоцитов путем стимулирования активности и экспрессии тирозиназы. Также было установлено, что такролимус способен способствовать блужданию меланоцитов. Результаты этого исследования имеют большое значение для понимания механизма действия такролимуса при лечении витилиго.
3, текущие проблемы в исследовании топического такролимуса для лечения витилиго
Несмотря на то, что топическое лечение витилиго такролимусом в последние годы было успешным и привлекло интерес и внимание, в этой области исследований все еще существуют проблемы в следующих аспектах.
3.1 Отсутствие плацебо-контролируемых исследований: Большинство современных литературных источников по лечению витилиго такролимусом — это отчеты о случаях лечения витилиго такролимусом, в некоторых случаях такролимус сочетается с другими методами лечения витилиго, строгих плацебо-контролируемых исследований по сравнению с такролимусом пока нет.
3.2 Течение заболевания Витилиго делится на прогрессирующую и спокойную стадии. В целом, цели и методы лечения различаются в разные периоды витилиго. В литературе нет сообщений о наблюдаемой эффективности такролимуса при лечении витилиго в разные периоды. Понимание эффективности такролимуса при лечении витилиго в разные периоды важно для понимания механизма действия такролимуса при лечении витилиго.