Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) составляет около 20-25% случаев рака легкого, и, согласно последним эпидемиологическим данным, этот тип снижается. МРЛ обусловлен злокачественной трансформацией клеток Кульчицкого легкого и классифицируется ВОЗ на овсяноклеточный, промежуточноклеточный и смешанно-клеточный типы [2]. Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин; место возникновения — преимущественно крупные бронхи (центральный тип). Клинические особенности заболевания: короткое время размножения и быстрая прогрессия опухолевых клеток, часто сопровождающаяся эндокринными нарушениями или карциноидным синдромом; поскольку у пациентов на ранней стадии развиваются метастазы в кровеносные сосуды и они чувствительны к радиотерапии, лечение мелкоклеточного рака легкого должно основываться на системной химиотерапии в сочетании с радиотерапией и хирургическим вмешательством в качестве основного лечения. Комбинированная терапия является ключом к успешному лечению мелкоклеточного рака легких. SCLC имеет высокую степень злокачественности, быстро развивается и может иметь обширные отдаленные метастазы на ранней стадии. 70-90% пациентов имеют клинические или субклинические метастазы по лимфатическим или кровеносным путям на момент постановки диагноза, а естественное течение заболевания короткое. Естественное течение заболевания короткое. Местнораспространенный СКЛК лечится комбинацией химиорадиотерапии с показателями RR 65-90%, CR 45-75%, MST 10-16 месяцев и 5-летней выживаемости 18-51%; обширный СКЛК также может достичь RR 70-85%, CR 20-30%, MST 6-12 месяцев и 5-летней выживаемости 1-2%.
Химиотерапия US NCCN guidelines, для SCLC.
Режимы химиотерапии первой линии включают ① режим EP с ограниченной стадией (DDP/VP-16), режим CE (CBP/VP-16) в сочетании с радиотерапией. (ii) В дополнение к режимам EP и CE на обширной стадии могут быть приняты режимы DDP/CPT-11.
Режимы химиотерапии второго ряда следует предпочесть новым клиническим испытаниям; если опухоль рецидивировала в течение 3 месяцев и пациент находится в хорошем состоянии здоровья, можно рассмотреть возможность применения паклитаксела, доксорубицина, Kenzyme (гемцитабин) и изоциклофосфамида; если опухоль рецидивировала более 3 месяцев, можно рассмотреть возможность применения топотекана, иринотекана, режима CAV (CTX/ADM/VCR), Kenzyme, паклитаксела, перорального VP-16 или новобиокарба. Если рецидив опухоли продолжается более 6 месяцев, можно продолжать лечение по схеме первой линии.
Схемы химиотерапии первой линии: обычно используются схемы CaV, VP16+DDP/CBP, IFO+VP16+DDP, причем CAV более миелотоксичен, чем две другие схемы! Режимы второй линии: можно использовать режимы без перекрестной резистентности.
(1) Если используется CAV, то вместо него можно использовать EP/IEP, при этом эффективность составит примерно 15-20%.
（Новые разработки в схемах второй линии: в настоящее время существует новый препарат ТОПОТЕКАН, который стал основным средством химиотерапии второй линии на международном уровне! Однако он более токсичен для костного мозга и должен использоваться с осторожностью! Существует также множество исследований схем лечения немелкоклеточного рака легких, которые в настоящее время достигли определенной эффективности. Наиболее заметным из них является CPT-11 + DDP, который показал очень хорошие результаты в Японии. Другие препараты включают: паклитаксел, доксорубицин и др.
Эффективность химиотерапии второй линии у пациентов с рецидивирующим СКЛК зависит в основном от времени между ремиссией после лечения первой линии и рецидивом опухоли. Пациенты, не прошедшие терапию первой линии или находящиеся в ремиссии менее 3 месяцев после терапии первой линии, обладают высокой устойчивостью к химиотерапии и обычно не отвечают ни на какие цитотоксические препараты. Целью лечения первой линии является уничтожение клеток, чувствительных к химиотерапии. Спасительная терапия при рефрактерных опухолях эффективна менее чем в 10% случаев, а выживаемость после лечения второй линии обычно составляет несколько недель. С другой стороны, эффективность терапии второй линии может увеличиваться, если время между ремиссией и прогрессированием превышает 3 месяца, что также известно как «чувствительный» SCLC, при котором эффективность, вероятно, увеличивается по мере увеличения времени между ремиссией и прогрессированием.
Комбинированная химиотерапия более эффективна, чем монотерапия: например, комбинация из 4 препаратов CODE (DDP, VCR, ADM, VP-16) эффективна на 88% при рецидивирующем SCLC, но эта схема не показывает более высокой эффективности, чем стандартная комбинированная химиотерапия в первой линии лечения, и ее целесообразность неясна из-за высокой токсичности. Для пациентов, получавших CTX, ADM и VCR/VP-16 в сочетании с DDP в качестве первой линии лечения, схемы VP-16, IFO в сочетании с DDP могут иметь эффективность 55%. Использование этих комбинированных схем должно быть индивидуализировано в зависимости от состояния пациента, времени до рецидива, функции основных органов и т.д.
Пациенты SCLC с прогрессированием заболевания после стандартной химиотерапии первой линии и рецидивом в течение 3 месяцев после завершения начальной химиотерапии были разочарованы всеми схемами химиотерапии (эффективность <10%). Лучшими вариантами для них являются поддерживающая терапия, паллиативная радиотерапия и участие в клинических испытаниях. Для пациентов с прогрессированием заболевания более чем через 3 месяца после химиотерапии химиотерапия второй линии может быть более эффективной, особенно при использовании рекомендованных схем CAE,CAV,CBP/PTX,VP-16/IFO/DDP, но при более коротких сроках ремиссии. Радиотерапия Доза и метод радиотерапии При мелкоклеточном раке легкого используется обычная радиотерапия 1,8-2 Гр/день в течение 5 недель, при этом общая доза облучения составляет около 50 Гр. Химиотерапия проводится как индукционная химиотерапия перед радиотерапией или как поддерживающая химиотерапия после радиотерапии. В настоящее время проводятся испытания I и II фазы ускоренной гиперсегментации и одновременной химиотерапии, которые показали, что ранние побочные эффекты в основном переносятся, но о долгосрочной выживаемости не сообщалось. В зарубежном исследовании ECOG/RTOG сравнивались результаты радиотерапии грудной клетки с облучением один раз в день в течение 5 недель и два раза в день в течение 3 недель при общей дозе до 45 Гр. Обе группы получали одновременную химиотерапию с режимами ЕР, показавшую, что гиперсегментарная радиотерапия улучшает выживаемость и жизнеспособность и снижает частоту местных рецидивов. Медиана выживаемости увеличилась с 19 до 23 месяцев, показатели 1-, 2- и 5-летней выживаемости увеличились с 63%, 44% и 16% до 67%, 47% и 26%, а частота местных рецидивов снизилась с 52% до 36%. Однако обратная сторона заключалась в повышенной частоте возникновения лучевого эзофагита в группе гиперсегментированной радиотерапии. В том же ретроспективном анализе результатов SWOG частота местных рецидивов составила 43% и 69% в группах с адекватным и неадекватным облучением, соответственно, p=0,04. Приведенные выше клинические отчеты склоняются в пользу облучения большого поля, тогда как в клиническом исследовании US Intergroup trial 0096(11) использовалось поле: 1,5 см кнаружи от края опухоли, ипсилатерально к хилуму. Средостение облучали от грудного входа до субксифоидальной области, без профилактического облучения контралатерального надчревья или билатеральной надключичной области, что, как говорят, широко принято в клинических исследованиях в Северной Америке и Европе. Определение понятия "облучение большого поля": Например, в случаях первичного поражения с метастазами в ипсилатеральные ипсилатеральные и медиастинальные лимфатические узлы, объем облучения должен включать: 2 см за краем опухоли, левую и правую ипсилатеральные области, средостение (грудной вход до подксифоидного отростка) и надключичную область билатерально. Сроки проведения радиотерапии - последовательность , Лучевая терапия для улучшения выживаемости при LD SCLC связана со сроками лечения, т.е. со сроками в сочетании с химиотерапией. (1) Данные исследований в Канаде, Японии и Югославии свидетельствуют в пользу ранней лучевой терапии. (2) Результаты исследования CALGB показали, что поздняя лучевая терапия превосходит раннюю лучевую терапию, однако в этом исследовании имелся сбивающий фактор в виде более низкой дозы химиотерапии в группе ранней лучевой терапии. (3) Нет доказательств в пользу начала радиотерапии после завершения всей химиотерапии.(4) В особых клинических ситуациях, таких как большие опухоли, комбинированное нарушение функции легких и обструктивный ателектаз, целесообразно проведение 2 циклов химиотерапии с последующей радиотерапией. Это позволяет легко уточнить степень поражения, уменьшить объем облучения и дать возможность пациенту перенести и завершить радиотерапевтическое облучение головного мозга Головной мозг является частым местом отдаленных метастазов при SCLC, частота которых может достигать 50%. В последние годы, благодаря эффективной системной химиотерапии и торакальной радиотерапии, значительно увеличилось число пациентов с ограниченной стадией SCLC, которые выживают в течение длительного времени. Поэтому был поднят вопрос о профилактическом облучении головного мозга (ПМОГ). Исследования показали, что PCI лучше после CR, но не у пациентов с PR, и что PCI лучше после завершения химиотерапии, чем до завершения химиотерапии. Существуют две прежние точки зрения на то, следует ли проводить PCI у пациентов с ограниченной стадией SCLC, достигших CR: те, кто придерживается негативной точки зрения, считают, что профилактическая радиотерапия головного мозга не рекомендуется и что облучение головного мозга следует проводить после развития метастазов головного мозга, исходя из следующих причин. (1) Более 90% метастазов в головной мозг сопровождаются метастазами из других органов (2) Наличие метастазов в головном мозге с последующей радиотерапией все еще может иметь хороший паллиативный эффект (3) PCI ассоциируется с рентгенологическим повреждением головного мозга (4) У небольшой части пациентов после PCI метастазы в головном мозге развиваются повторно, когда повреждение мозга от повторного облучения усиливается, а химиотерапия неэффективна. Однако многие исследования последних лет показали, что: и большинство ранее классифицированных радиационных повреждений головного мозга уже присутствовали до лучевой терапии, PCI следует проводить после РЧА при ограниченной стадии SCLC, и что PCI улучшает выживаемость без болезни и общую выживаемость, улучшает 2- и 3-летнюю выживаемость пациентов с SCLC (3YS15,3% - 20,7%), и снижает частоту 2-летних кумулятивных метастазов головного мозга (которые могут с 67% до 40%), и PCI рекомендуется в конце химиотерапии для пациентов с ограниченной стадией SCLC в CR. Анализ дозы профилактического облучения мозга (PCI) (8 Гр, 24-25 Гр, 30 Гр, 36-40 Гр) в случаях полной ремиссии после радиотерапии показал (1) тенденцию к снижению частоты метастазов в мозг с увеличением дозы (2) сроки облучения: тенденция к снижению частоты метастазов в мозг при более раннем проведении PCI (3) анализ не показал значительного влияния PCI на интеллект. Хирургическое лечение Ряд зарубежных коллаборативных групп по раку легких провели многочисленные клинические испытания. Всем пациентам с мелкоклеточным раком легкого сначала проводилась предоперационная индукционная химиотерапия, затем операция для тех, у кого индукционная химиотерапия была эффективной, а после операции дополнялась химиотерапией и радиотерапией грудной клетки. Предоперационная индукционная химиотерапия длилась от 2 до 4 недель, общая химиотерапевтическая эффективность составила более 88%. Предоперационная индукционная химиотерапия эффективна у 60-70% пациентов, подвергающихся хирургическому лечению. Из них более 80% можно вылечить с помощью радикальной резекции. Способность предоперационной индукционной химиотерапии улучшать показатели излечения и выживаемости при мелкоклеточном раке легкого была продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях. Послеоперационная выживаемость тесно связана со стадией TNM, при этом лучшая 5-летняя выживаемость составляет 70% для стадии 1 и медиана выживаемости 20-33 месяца, а 5-летняя выживаемость 20%-30% для пациентов со стадиями 2 и 3 после комбинированной терапии. Долгосрочная выживаемость после предоперационной индукционной химиотерапии обычно достигается у пациентов, которые являются кандидатами на радикальную лобэктомию, в то время как у пациентов, которым после индукционной химиотерапии все же требуется тотальная пневмонэктомия, 5-летняя выживаемость низкая - менее 10%. Не существует единого стандарта того, как продолжать мультидисциплинарное лечение после операции. Общепринятый принцип заключается в том, что, за исключением случаев, когда в хирургически резецированном образце не остается опухолевых клеток и не обнаруживаются отдаленные метастазы, во всех остальных случаях следует проводить комплексное лечение на основе химиотерапии в соответствии с послеоперационной патологической стадией. В неоперабельных случаях следует использовать многопрофильное лечение. Специфические маркеры Маркеры мелкоклеточного рака легкого должны обладать диагностической чувствительностью и специфичностью. В настоящее время нейрон-специфическая энолаза (NSE) является хорошим опухолевым маркером для мелкоклеточной карциномы, но есть некоторые недостатки. К таким недостаткам относятся низкие показатели положительных результатов у пациентов на ранних стадиях, положительные результаты при немелкоклеточном раке легких, ложноположительные результаты при исследовании гемолизированных образцов и менее значимые различия между нормальными здоровыми людьми и мелкоклеточным раком легких. Если лечение эффективно, уровень NSE у пациентов может снизиться до нормальных пределов после одного или двух курсов химиотерапии. Экспоненциально возрастающий уровень NSE является надежным предвестником рецидива и наиболее ценен для оценки прогноза пациентов с SCLC, находящихся на лечении, но не может предсказать, когда возникнет рецидив. Про-Гастрин-РелизингПептид31-98 (ProGRP) недавно стал еще одним хорошим маркером мелкоклеточного рака легких. Как новый маркер мелкоклеточного рака легкого, ProGRP обладает высокой чувствительностью и специфичностью, с положительной прогностической ценностью и отрицательной прогностической ценностью выше 90%, и более высокой частотой положительных результатов при поражениях ограниченной стадии, чем NSE, что в определенной степени улучшает возможность ранней диагностики, и предоставляет ценную информацию для ответа после химиотерапии, оценки эффективности, мониторинга заболевания в течение болезни и определения прогноза.