Рак эндометрия — одна из наиболее распространенных гинекологических злокачественных опухолей, составляющая около 6% случаев рака у женщин. Большинство случаев рака эндометрия можно диагностировать с помощью биопсии эндометрия, поскольку пациентки предъявляют симптомы на ранней стадии, и должно быть возможным диагностировать и лечить большинство случаев рака эндометрия на ранней стадии. Хотя в некоторых исследованиях сообщалось, что цитология шейки матки может использоваться для скрининга рака эндометрия, она не считается валидным и надежным методом скрининга.
Исследования показали, что длительное, нецелесообразное использование эстрогена часто связано с повышенной частотой рака эндометрия, и что, напротив, добавление прогестина к использованию эстрогена может значительно предотвратить повышенный риск развития рака эндометрия в результате длительного использования эстрогена. Хорошо известно, что послеоперационное лечение триамцинолона ацетонидом у пациенток с раком молочной железы может привести к значительному увеличению заболеваемости раком эндометрия, вероятно, из-за эстрогенного эффекта триамцинолона на эндометрий. Поэтому во время лечения триамцинолона ацетонидом необходимы регулярные гинекологические осмотры, особенно контроль толщины эндометрия с помощью вагинального ультразвукового исследования, особенно если у пациентки наблюдаются аномальные вагинальные кровотечения.
Факторы, которые считаются тесно связанными с прогнозом рака эндометрия, включают дифференцировку клеток, мышечную инфильтрацию, метастазирование в лимфатические узлы, вовлечение лимфоваскулярного пространства, гормональные рецепторы и т.д. Однако рост и способ распространения в значительной степени зависят от дифференцировки клеток, и они взаимосвязаны, при этом хорошо дифференцированные опухоли имеют тенденцию расти больше в пределах эндометрия, с незначительной мышечной инфильтрацией, незначительным метастазированием в лимфатические узлы. Плохо дифференцированные опухоли чаще имеют инфильтрацию миометрия, чаще поражают лимфатические узлы и лимфоваскулярную систему, часто не обнаруживают экспрессию гормональных рецепторов и чаще имеют отдаленные метастазы. Раннее исследование показало, что если опухоль имеет степень 1 и вовлечена только эндометрий, без признаков внутрибрюшного метастазирования, вероятность метастазирования в лимфатические узлы обычно составляет не более 5%; если опухоль имеет степень 2 или 3, с глубиной инфильтрации миометрия менее 1/2 и без явных признаков внутрибрюшного метастазирования, вероятность метастазирования в тазовые лимфатические узлы составляет 5-9%. Вероятность метастазирования в тазовые лимфатические узлы составляет 5-9%, в парааортальные лимфатические узлы — 4%; если клетки дифференцированы до степени 3, с глубоким миксоматозным инфильтратом, с или без внутрибрюшных поражений, вероятность метастазирования в тазовые лимфатические узлы составляет 20-60%, в парааортальные лимфатические узлы — 10-30%. Следует также отметить, что большинство предыдущих исследований были основаны на одномерном анализе, в то время как наиболее важным прогностическим фактором, обнаруженным при многофакторном анализе, была клеточная дифференцировка.
Однако в настоящее время нет достаточных данных для прогнозирования прогностического влияния пациентов с положительной перитонеальной цитологией без явных признаков эктопических метастазов, и нет уверенности в том, как следует лечить это состояние. Однако это состояние, по крайней мере, свидетельствует о начале метастазирования опухоли.
I. Патологические типы рака эндометрия
Наиболее распространенным патологическим типом рака эндометрия является эндометриоидная карцинома, которая включает реснитчатую, секреторную и папиллярную аденокарциному эндометрия, а также традиционную карциному эндометрия с сквамозной эпителиальной дифференцировкой, т.е. аденосквамозную карциному эндометрия и аденосквамозную карциному эндометрия, на долю которых приходится около 75% — 80% случаев рака эндометрия.
В последние годы, с развитием акушерско-гинекологической патологии и совершенствованием методов обследования, особенно благодаря углублению понимания, постепенно выяснилось, что в дополнение к вышеуказанным патологическим типам, существуют также некоторые особые типы карциномы эндометрия, клиническое биологическое поведение этих особых типов сильно отличается от традиционной карциномы эндометрия, т.е. эндометриоидной карциномы, например, первая хорошо дифференцирована, имеет неглубокую или незначительную инфильтрацию миометрия, менее склонна к инвазии в лимфоваскулярное пространство, и Прогноз лучше, поскольку первый тип хорошо дифференцирован, имеет поверхностную или минимальную миелоидную инфильтрацию, реже инвазирует лимфоваскулярное пространство, чаще экспрессирует рецепторы прогестерона, чувствителен к гормонам и химиотерапии и легко ограничивается маткой. Этот тип очень подвержен лимфоваскулярному интерстициальному вовлечению и имеет плохой прогноз из-за отсутствия рецепторов прогестерона и нечувствительности к гормонам, и обычно называется неэндометриоидной карциномой.
Среди конкретных типов неэндометриоидной карциномы чаще встречается папиллярная серозная карцинома матки (ПСКМ), составляющая около 10% всех карцином эндометрия. Патология сходна с таковой при плазмацитоидной папиллярной карциноме яичников и яйцеводов, с выраженной ядерной анизотропией и многочисленными ядерными делениями. Клиническая биология очень плохая, метастазы во внутрибрюшную полость или более отдаленные участки могут возникать в 50-75% случаев, когда поражение ограничивается эндометрием или полипами эндометрия. В исследовании УПСК, ограниченных эндометрием, 22% имели метастазы шейки матки, 5% — трубные метастазы, 10% — поверхностные метастазы яичников и 25% — метастазы брюшины и большего сальника. Заболевание чаще рецидивирует: частота рецидивов составляет от 31% до 50% у пациентов с I стадией, среднее время рецидива составляет 38 месяцев, а 46% мест рецидива находятся в брюшной полости. Прогноз заболевания плохой, с зарегистрированной 5-летней выживаемостью 35%-50% для пациентов с I и II стадией заболевания и 0-15% для III и IV стадии заболевания.
Кроме того, ясноклеточная карцинома эндометрия является вторым наиболее распространенным типом карциномы эндометрия, составляя примерно от 2% до 5% карцином эндометрия, и ее поражения морфологически похожи на ясноклеточные карциномы яичника и влагалища. Прогноз значительно хуже, чем при эндометриоидной карциноме, и даже хуже, чем при УПСК.
Карцинома сквамозного эпителия эндометрия встречается редко и реже регистрируется, составляя около 1% карцином эндометрия.
II. Система стадирования рака эндометрия
Система стадирования рака эндометрия, принятая Международной федерацией гинекологии и акушерства (FIGO) в 1971 году, является клинической системой стадирования, которая основана на результатах клинического осмотра и вспомогательных тестов, особенно сегментарного выскабливания. В настоящее время эта система постановки используется редко. Однако он все же применим в тех случаях, которые не подходят для хирургического вмешательства.
Система стадирования, которая в настоящее время широко используется в Китае и за рубежом, — это хирургическо-патологическая система стадирования рака эндометрия, рекомендованная онкологическим комитетом FIGO в октябре 1988 года, как показано в таблице ниже.
Хирургическо-патологическое стадирование рака эндометрия
Стадия Протяженность опухоли
I этап
I a (G1,2,3) Поражение, ограниченное эндометрием
I b (G1,2,3) поражение инфильтрирует <1/2 миометрия I c (G1,2,3) поражение инфильтрирует >1/2 миометрия
Стадия II
IIa (G1,2,3) Поражение инфильтратами только шейных желез
IIb (G1,2,3) Инфильтрация мезенхимы шейки матки
Стадия III
IIIa (G1,2,3) Поражение инвазирует плазму и/или аднексию матки и/или цитологически позитивно в полости брюшины
IIIb (G1,2,3) Метастазы во влагалище
IIIc (G1,2,3) Метастазы в таз и/или парааортальные лимфатические узлы
IV стадия
IVa (G1,2,3) Поражение слизистой оболочки мочевого пузыря и/или кишечника
IVb (G1,2,3) Отдаленные метастазы, включая внебрюшные и/или паховые лимфатические узлы
Примечание: Гистопатологическая градация основана на следующих критериях.
G1: несквамозный или не тутовый твердый тип роста ≤ 5%.
G2: несквамозный или не тутовый твердый тип роста от 6% до 50%.
G3: несквамозный или не тутовый солидный тип роста >50%.
Онкологический комитет FIGO имеет несколько замечаний по новому стадированию: 1. поскольку рак эндометрия теперь стадируется хирургически, ранее использовавшийся метод сегментарного выскабливания для дифференциации между I и II стадией больше не применяется; 2. радиотерапия предпочтительна для меньшинства пациентов, а клиническое стадирование, принятое FIGO в 1971 году, все еще используется, но должно быть отмечено; 3. толщина миометрия должна измеряться одновременно с глубиной раковой инфильтрации. В отношении патологической градации следует отметить следующее: 1. Если ядро явно атипично, патологическая градация должна быть повышена на один уровень; 2. Градация ядра более важна для плазмацитомы, ясноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы; 3. Аденокарцинома с плоскоклеточной эпителизацией оценивается в соответствии с градацией ядра в железистом компоненте.
Хирургическое лечение рака эндометрия
Хирургия является основным методом лечения рака эндометрия и является предпочтительным методом лечения. Поскольку по патологии рак эндометрия делится на эндометриоидные и неэндометриоидные карциномы, а по биологическому поведению они совершенно разные, в настоящее время для разных типов рака эндометрия предлагаются разные хирургические подходы.
(i) Хирургический подход к эндометриоидной карциноме
Цель операции — провести полное хирургическое и патологоанатомическое стадирование и удалить матку и любые очаги, в которых рак может метастазировать или уже метастазировал.
Существует три варианта хирургического лечения.
1. операция полного стадирования: это наиболее широко используемая процедура в стране и за рубежом. объем операции включает тотальную гистерэктомию, двойную резекцию аднекса, цитологическое исследование жидкости для промывания таза и брюшной полости, резекцию тазовых и парааортальных лимфатических узлов (или биопсию). Поскольку рак эндометрия медленно растет и может оставаться в матке в течение значительного периода времени, если нет инфильтрации миометрия или глубина инфильтрации не достигает 1/2 миометрия и гистологический класс G1, вероятность метастазирования в лимфатические узлы в таких случаях составляет <5%, и многие коллеги считают, что иссечение лимфатических узлов не является вариантом в случаях, когда операция недоступна или состояние пациента не позволяет ее выполнить. Многие авторы считают, что у молодых, хорошо дифференцированных пациенток без глубокой инфильтрации мышц можно предпринять обоснованную попытку сохранить один или оба яичника. Однако если обнаружено, что опухоль вышла за пределы матки или является цитологически положительной на момент операции, сальник также должен быть удален одновременно. Полная процедура стадирования теперь может быть выполнена с использованием классического открытого подхода и лапароскопической процедуры, которая в настоящее время широко используется как на национальном, так и на международном уровне. Первый способ имеет преимущество адекватной экспозиции, которая, помимо получения лучшего обзора, также позволяет проводить пальпацию и своевременно лечить особые состояния, выявленные во время операции, особенно при хирургических осложнениях, в то время как второй способ имеет главное преимущество - он менее инвазивный, с быстрым послеоперационным восстановлением пациента, и имеет все возможности заменить открытую хирургию в ближайшем будущем. 2. Субэкстенсивная гистерэктомия или расширенная тотальная гистерэктомия: В связи с высокой частотой рецидивов культи влагалища после обычной гистерэктомии, предпринимается попытка расширить операцию, которая не включает тазовую лимфаденэктомию, путем разрыва и перевязки маточной артерии на внешней стороне мочеточника, затем освобождения 5-6 см участка мочеточника вниз и продвижения мочевого пузыря дальше вниз, так что одновременно с удалением матки можно удалить часть околоматочной ткани и около 2 см мочевого пузыря. Одновременно удаляется часть параметриальной ткани и около 2 см свода влагалища. Эта процедура занимает лишь немного больше времени, чем обычная гистерэктомия, при этом операционные трудности и травмы практически не возрастают, а после операции образуется очень мало мочеточниковых свищей, что способствует снижению частоты рецидивов после операции. 3. обширная гистерэктомия: операция охватывает матку, все околоматочные ткани, верхний сегмент влагалища длиной 3-4 см и тазовые лимфатические узлы. Эта процедура обычно используется в случаях, когда клетки плохо дифференцированы, инфильтрация миометрия глубокая или рак вторгся в цервикальный канал и наружную часть матки. Три описанные выше процедуры в настоящее время применяются для пациентов с раком эндометрия, но две последние используются в лечении рака эндометрия уже не менее тридцати лет в надежде добиться радикального излечения с помощью хирургического вмешательства. С развитием лучевых технологий и широким применением химиотерапии лечение рака эндометрия постепенно эволюционировало в сторону использования комбинации методов лечения. Другими словами, в настоящее время лечение эндометриоидной карциномы заключается в том, чтобы сначала провести полное хирургическое стадирование, а затем решить, проводить ли адъювантное лечение, то есть химиотерапию и/или радиотерапию, на основании результатов патоморфологического исследования, то есть наличия или отсутствия факторов высокого риска. (ii) Хирургический подход к неэндометриоидной карциноме Причина отделения неэндометриоидной карциномы от карциномы эндометрия заключается в том, что ее биологическое поведение очень похоже на поведение эпителиальной карциномы яичников, и многие исследования показали, что лечение карциномы яичников значительно более эффективно, чем обычное лечение карциномы эндометрия. Современные хирургические процедуры при неэндометриоидных раках включают полную гистерэктомию, оментэктомию, иссечение тазовых и парааортальных лимфатических узлов, аппендэктомию и, конечно же, цитологическое исследование асцита или жидкостей таза и брюшной полости, а если опухоль значительно выходит за пределы матки, то циторедуктивную операцию, аналогичную операции при раке яичников. Также важна послеоперационная химиотерапия, которая требуется при большинстве схем химиотерапии эпителиального рака яичников. Если опухоль в основном ограничена маткой и нет явных внутрибрюшных метастазов, операция может быть выполнена лапароскопически: однако, если уже есть явные внутрибрюшные метастазы, более целесообразно кесарево сечение, особенно при наличии большого сальникового жома. Лучевая терапия при раке эндометрия Лучевая терапия является одним из основных средств лечения рака эндометрия, и существует два основных метода: внутриполостное и экстракорпоральное облучение, а также предоперационная и послеоперационная радиотерапия. Для тех пациентов, которые по каким-либо причинам не могут пройти операцию, может быть проведена только лучевая терапия. Комбинация хирургии и облучения может быть в виде предоперационного внутриматочного облучения, послеоперационного интравагинального облучения, предоперационного экстракорпорального облучения и послеоперационного экстракорпорального облучения. В настоящее время в связи с использованием хирургического патологического стадирования рака эндометрия, что означает, что большинство пациентов нуждаются в хирургическом стадировании, предоперационная лучевая терапия снижается и более широко используется в качестве адъювантной лучевой терапии после операции для пациентов с плохими прогностическими факторами. Хотя радиотерапия играет ключевую роль в лечении рака эндометрия, она все еще оставляет нас с рядом необъяснимых проблем. Одной из наиболее представительных проблем является то, что радиотерапия может значительно уменьшить местный рецидив после операции, но не улучшает выживаемость пациентов с раком эндометрия; кроме того, радиотерапия не предотвращает отдаленный рецидив после операции, и даже было высказано предположение, что хотя радиотерапия может значительно уменьшить местный рецидив, она увеличивает отдаленный рецидив. Поэтому все больше ученых предлагают концепцию комплексного лечения. V. Химиотерапия при раке эндометрия В настоящее время следует сказать, что химиотерапия не требуется для большинства больных раком эндометрия. Химиотерапия применяется в основном для больных с определенными патологическими типами, плохо дифференцированной опухолевой тканью, отрицательной экспрессией рецепторов эстрогена и прогестерона, а также для некоторых больных с прогрессирующим или рецидивирующим заболеванием. При эндометриоидной карциноме редко используется терапия одним препаратом, чаще применяется комбинированная химиотерапия. Хотя схемы комбинации и используемые дозы не были стандартизированы, наиболее часто используемыми из этих агентов являются адриамицин (ADM), циклофосфамид (CTX), цисплатин (DDP) или карбоплатин (CARBO). Наиболее часто используемой схемой химиотерапии является PAC, эффективность которой составляет от 50% до 60%. Хотя при раке эндометрия с факторами высокого риска вероятность внетазового рецидива выше, ценность послеоперационной лучевой терапии более ограничена. Burke et al. провели проспективное исследование 62 пациенток с факторами высокого риска, которым проводилась химиотерапия PAC (DDP 50 мг/м2, ADM 50 мг/м2, CTX 500 мг/м2) каждые 4 недели в течение 6 курсов, и обнаружили, что химиотерапия, несмотря на то. Burke et al. также попытались провести проспективное исследование 33 случаев прогрессирующего и/или рецидивирующего заболевания с применением карбоплатина (360 мг/м2) каждые 4 недели, из которых 13 достигли полной ремиссии, и предположили, что карбоплатин может быть использован для паллиативного лечения в прогрессирующих или рецидивирующих случаях и хорошо переносится. Также в некоторых исследованиях предпринимались попытки использовать паклитаксел/карбоплатин для химиотерапии с некоторым успехом. Точное количество курсов химиотерапии, которые необходимо провести при раке эндометрия, определяется состоянием пациентки, системным статусом и тем, проводится ли после операции радиотерапия, и обычно может составлять 3-6 курсов. Пациенткам с прогрессирующим заболеванием чаще назначают химиотерапию в сочетании с прогестинами, однако трудно ответить, лучше ли эта комбинация, чем только химиотерапия. Для пациентов с неэндометриоидной карциномой послеоперационная химиотерапия необходима и является самым важным лечением после операции, а схема лечения в основном схожа с той, которая используется при раке яичников. (iv) Терапия прогестинами. Гормональные препараты, используемые в лечении рака эндометрия. Начиная с 1950-х годов, синтетические высокоэффективные прогестиновые препараты появлялись один за другим, и к началу 1960-х годов они стали использоваться в лечении рака эндометрия и достигли относительно очевидного лечебного эффекта. Опухолевая ткань обычно проходит процесс дифференцировки, созревания, атрофии и, наконец, исчезает. Основные клинические применения прогестерона следующие. 1. предраковые поражения эндометрия, т.е. атипическая гиперплазия эндометрия; 2. те, кто не подходит для стандартного хирургического лечения; 3. запущенные случаи; 4. рецидивирующие случаи. Существуют различные мнения о том, какие именно препараты следует использовать. Однако существуют два принципа, которые должны соблюдаться при приеме лекарств. Во-первых, доза должна быть высокой, часто более чем в десять раз превышающей суточную дозу обычного контрацептива; во-вторых, препарат должен применяться в течение длительного времени. Нет единого мнения о том, насколько высокой должна быть доза и как долго ее следует использовать. Многие запущенные или рецидивирующие случаи рака эндометрия показали положительные результаты: полное исчезновение поражений в легких, костях или брюшной полости, устойчивая ремиссия и даже выживание в течение многих лет без признаков рецидива после лечения. Современные исследования показывают, что примерно в 70% случаев удается достичь субъективного симптоматического улучшения, у 30%-35% пациентов наблюдается очевидный объективный эффект, а 20% находятся в устойчивой ремиссии или даже излечиваются; гистологические изменения начинают происходить после одной недели лечения, а во всех эффективных случаях значительный терапевтический эффект должен проявиться примерно через 4-6 недель; раковая ткань с хорошей дифференцировкой и медленным ростом обычно более эффективна; метастатические поражения легких и костей обычно более эффективны, чем поражения таза. метастатические поражения легких и костей, как правило, более эффективны, чем рецидивы в тазовой или брюшной полости. Хотя прогестагенная терапия при раке эндометрия используется более широко, она еще не считается зрелой. В большинстве случаев речь идет о прогрессирующих или рецидивирующих заболеваниях, а поскольку эти препараты часто применяются адъювантно, с большим количеством сбивающих факторов, иногда трудно сделать объективную оценку. Исследования показали, что наличие или отсутствие рецептора напрямую связано с эффективностью терапии прогестагенами. Принято считать, что положительный рецептор ассоциируется с хорошим ответом на терапию прогестагенами, в то время как отрицательный рецептор ассоциируется с плохим ответом.