Преждевременное половое созревание является распространенной аномалией развития детской эндокринной системы. Для стандартизации диагностики и лечения центрального (истинного) преждевременного полового созревания Группа эндокринно-генетического метаболизма отделения педиатрии Китайской медицинской ассоциации провела тематическое обсуждение и сформулировала следующие рекомендации для клинического применения.
Определение.
Преждевременное половое созревание — это аномалия развития, при которой у девочек вторичные половые признаки появляются к 8 годам, а у мальчиков — к 9 годам. Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) вызвано ранним увеличением секреции и высвобождения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из гипоталамуса, что приводит к ранней активации функции гонадальной оси, в результате чего происходит развитие гонад и секреция половых гормонов, что приводит к развитию внутренних и наружных гениталий и появлению вторичных половых признаков. ЦПП также известно как ГнРГ-зависимое преждевременное половое созревание, которое прогрессирует постепенно, пока не наступит созревание репродуктивной системы.
[Этиология].
1, органические поражения центральной нервной системы.
2, трансформация из периферического преждевременного полового созревания.
3. идиопатическая ХПП (ИХПП) без органических поражений. Примерно от 80% до 90% детей женского пола имеют МКПП; обратная ситуация наблюдается у мужчин, где более 80% являются органическими.
[Диагностика].
Диагноз ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должен быть установлен в первую очередь, после чего проводится дифференциальная диагностика причины.
I. Диагностическая основа
1. раннее появление вторичных половых признаков: до 8 лет для девочек и 9 лет для мальчиков.
2. Повышенный уровень гонадотропинов в сыворотке крови, достигающий половой зрелости.
(1) Базальное значение гонадотропина: Если вторичные половые признаки достигли уровня середины пубертатного периода, базальное значение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови может быть использовано в качестве первичного скрининга, если оно >5,0 МЕ/л, можно определить, что гонадальная ось активирована и нет необходимости проводить тест на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
(2) Тест на стимуляцию ГнРГ: этот тест является важным диагностическим инструментом для тех, чья гонадная ось активирована, но базальные показатели гонадотропинов не повышены.
Тест на возбуждение ГнРГ: ГнРГ (гонарелин) обычно вводится внутривенно в дозе 2,5 мкг/кг или 100 мкг/м2 , а образцы крови берутся в 0, 30, 60 и 90 минут для измерения концентрации ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови (классический тест на ГнРГа в 120 минут можно не проводить). Синтетический аналог ГнРГ (ГнРГа) обладает более сильным стимулирующим эффектом, чем естественный, с пиком в 60-120 мин, но его использование в рутинной диагностике не рекомендуется.
Значение пика возбуждения ЛГ для диагностики ХПП: зависит от используемого анализа на гонадотропины. При измерении радиоиммуноанализом пик ЛГ должен быть >12,0 МЕ/л у девочек, >25,0 МЕ/л у мальчиков, а пик ЛГ/ФСГ >0,6-1,0 для диагностики ХПП (Примечание: пик ЛГ — это наибольшее значение ЛГ в каждой временной точке теста на возбуждение). (Примечание: пик ЛГ — это наибольшее значение ЛГ в каждый момент времени в тесте на возбуждение, пик ФСГ — наибольшее значение ФСГ в каждый момент времени в тесте на возбуждение); при измерении методом иммунохемилюминесцентного анализа (ICMA), пик ЛГ >5,0 МЕ/л, пик ЛГ/ФСГ >0,6 (у обоих полов) может диагностировать ХПП; если пик ЛГ/ФСГ >0,3, но <0,6, необходимо тщательное клиническое наблюдение в сочетании с повторными тестами при необходимости, чтобы не пропустить диагноз.
3. Увеличенные гонады: у девочек объем яичников >1м1 и множественные фолликулы >4 мм в диаметре видны на УЗИ; у мальчиков объем яичек ≥4 мл и наблюдается прогрессирующее увеличение при длительном течении.
4. ускоренный линейный рост.
5. костный возраст на 1 год и более превышает возраст.
6. Повышение уровня половых гормонов в сыворотке крови до пубертатного уровня.
Из вышеперечисленных пунктов 1, 2 и 3 являются наиболее важными и существенными диагностическими критериями. Однако, если течение заболевания на момент презентации очень короткое, значение возбуждения ГнРГ может перекрываться с препубертатным значением и не соответствовать вышеуказанным диагностическим значениям; то же самое относится и к размеру яичников. За такими детьми следует наблюдать на предмет прогрессирования парафимоза и ускорения линейного роста, и при необходимости повторить вышеуказанные тесты. У женщин линейное ускорение роста в период полового созревания обычно происходит примерно через шесть месяцев — год после начала развития молочных желез (стадия B2 — B3) и продолжается в течение одного-двух лет; однако в некоторых случаях оно может произойти позже, даже примерно у 5% детей за год до или в год менархе. У мальчиков ускорение роста происходит, когда объем яичек составляет около 8-10 мл или за год до изменения голоса, и длится дольше, чем у девочек. Преждевременный костный возраст является лишь показателем повышенного уровня половых гормонов в течение определенного периода времени и не является специфическим показателем для диагностики ХПП.
В целом, диагноз ХПП является комплексным, при этом основным вопросом является то, что он должен быть ГнРГ-зависимым, а прогрессивный характер полового развития при клиническом наблюдении имеет большое значение.
Этиологический диагноз
У всех детей с диагнозом ХПП следует исключить опухоли и провести МРТ или КТ седловидной области черепа, которая лучше, чем КТ, позволяет выявить органические поражения гипоталамуса и гипофиза.
Дифференциальная диагностика
Хотя тест на стимуляцию ГнРГ может широко различать центральное и периферическое преждевременное половое созревание, следует различать следующие состояния.
1. простое преждевременное развитие молочных желез: т.е. частичное центральное преждевременное половое созревание (PICPP), когда ФСГ заметно повышается после возбуждения ГнРГ (он также повышается у нормальных препубертатных девочек после возбуждения), но ЛГ значительно не повышен (большинство <5 МЕ/л) и ФСГ/ЛГ>1. Однако следует отметить, что PICPP переходит в CPP в отсутствие каких-либо клинических предвестников. поэтому диагноз После постановки диагноза PICPP необходимо регулярно наблюдать за пациентом, особенно в случаях рецидивирующего или стойкого увеличения груди, при необходимости проводя повторные провокационные тесты.
2. ХПП, трансформированный из нецентрального преждевременного полового созревания: например, врожденная адренокортикальная гиперплазия, синдром МакКьюна-Олбрайта и т.д. Необходимо следить за возникновением ХПП во время лечения основного заболевания.
Это особый тип преждевременного полового созревания, при котором базальный уровень ЛГ в крови повышен на ранних стадиях заболевания, но не после стимуляции ГнРГ, и только после более длительного течения заболевания он превращается в истинный ХПП.
[Фармакологическое лечение].
Лечение ХПП направлено на улучшение взрослого роста ребенка, также необходимо уделять внимание профилактике психологических проблем, связанных с преждевременным созреванием и ранним менархе. Аналог ГнРГ (ГнРГа) обычно используется для лечения ХПП, и в Китае в настоящее время доступны препараты ГнРГа с пролонгированным высвобождением для детей: трипторелин и лейпрорелина ацетат; первый выпускается под названием Декапептил I Dep и диферелин; второй выпускается под названием Энантелин. Диферелин; последний — энантон.
ГнРГа может эффективно подавлять секрецию ЛГ, заставляя гонады приостановить развитие, а секрецию половых гормонов вернуться в препубертатное состояние, тем самым задерживая рост и сращение эпифиза и достигая цели продления лет роста и улучшения конечного роста в зрелом возрасте, насколько это возможно.
I. Показания к применению ГнРГа
1. для улучшения пожизненного роста во взрослом возрасте показания для детей со значительно нарушенным потенциалом роста и остаточным потенциалом роста, т.е. тех, у кого значительно увеличен костный возраст и у кого эпифизы еще не начали срастаться, следующие.
(1) Костный возраст: костный возраст ≥ 2 лет; ≤ 11,5 лет для девочек и ≤ 12,5 лет для мальчиков.
(2) Прогнозируемый рост взрослого человека: ≤150 см для девочек и ≤160м для мальчиков, или ниже их генетического целевого роста минус 2 SD.
(3) Костный возраст/возраст > 1, костный возраст/возраст роста > 1, или SDS роста < -2 SDS, если судить по костному возрасту. (4) Быстрая прогрессия полового развития с ростом костного возраста/возраста > 1.
2. Показания для предосторожности: При следующих состояниях наблюдается низкая эффективность в улучшении роста взрослых, поэтому препарат следует применять с осторожностью: (1) девочки > 11,0 лет и мальчики > 12,0 лет в начале лечения; (2) те, чей генетический целевой рост на 2 стандартных отклонения ниже нормального референсного значения (-2SDS). Следует рассмотреть другие причины низкого роста.
3. Показания, при которых не следует применять: лечение только ГнРГа не эффективно для улучшения роста в зрелом возрасте в следующих случаях: (1) девочки ≥ 12,0 лет и мальчики ≥ 13,5 лет; (2) девочки после менархе или мальчики через 1 год после эякуляции.
4. Показания, не требующие применения.
(1) Процесс полового созревания протекает медленно (прогрессия костного возраста не превышает возрастной прогрессии) не требует лечения, если он мало влияет на рост взрослого человека.
(2) Несмотря на то, что костный возраст является преклонным, скорость роста в высоту является быстрой, что делает возраст роста больше, чем костный возраст, и прогнозирует, что рост в зрелом возрасте не будет нарушен. Однако, поскольку процесс пубертатного созревания динамичен, то и суждения каждого человека должны быть динамичными. После установления диагноза ХПП, тех, кто изначально оценивается как не нуждающийся в лечении на данный момент, следует регулярно проверять на предмет изменений роста и костного возраста, а необходимость лечения периодически переоценивать для разработки плана лечения по мере необходимости.
Методы применения ГнРГа
1. доза: 80-100 мкг/кг для первой дозы, затем через 2 недели — повторная доза, а затем один раз в 4 недели (не более 5 недель) в дозе 60-80 мкг/кг. Доза должна быть индивидуальной, в зависимости от подавления функции гонадальной оси (включая половые характеристики, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста), с учетом первой дозы для тех, у кого подавление слабое, и максимальной дозой 3,75 мг/раз. Для того чтобы точно знать, как прогрессирует костный возраст, врачи должны лично оценивать и сравнивать костный возраст до и после лечения, и не должны выносить суждения только на основании радиологических отчетов.
После этого следует периодически проверять базальную концентрацию эстрадиола (E2) в сыворотке крови или вагинальный мазок (индекс созревания) у девочек и базальный уровень тестостерона в сыворотке крови у мальчиков для определения функции гонадальной оси. У мальчиков для определения подавления функции гонадной оси проводится повторное определение базального уровня тестостерона в сыворотке крови. Костный возраст следует пересматривать каждые 6-12 месяцев, а у девочек следует повторить УЗИ матки и яичников.
3.Курс лечения: Для улучшения роста взрослых курс ГнРГа обычно занимает не менее 2 лет, и девочки должны прекратить лечение, когда их костный возраст достигнет 12,0-12,5 лет, в этот момент часто бывает трудно продолжить улучшение роста взрослых, если курс лечения продлить. Для тех, кто начинает лечение в более молодом возрасте, если их возраст догнал их костный возраст, и их костный возраст достиг нормального возраста начала полового созревания (≥8 лет), прогнозируемый рост может достичь генетически целевого роста, когда препарат может быть отменен, так что их функция гонадальной оси возобновится, следует регулярно наблюдать.
III. Мониторинг после прекращения лечения
Восстановление роста, веса и парафилии, а также восстановление функции гонадальной оси следует рассматривать каждые шесть месяцев после окончания лечения. У девочек обычно наступает менархе в течение 2 лет после прекращения лечения.
IV. Лечение задержки роста при лечении ГнРГа
Скорость роста в первые шесть месяцев лечения ГнРГа существенно не меняется по сравнению со скоростью роста до лечения, а после шести месяцев она обычно возвращается к скорости роста до полового созревания (около 5 см/год), а у некоторых детей скорость роста <4 см/год после 1-2 лет лечения. Снижение дозы лечения ГнРГа не приводит к улучшению роста, а, скорее, рискует ускорить костный возраст. В последние годы ГнРГа и рекомбинантный гормон роста человека (РГР) используются на международном уровне для преодоления задержки роста, но следует отметить, что у детей в возрасте ≥13,5 лет (женщины) или 15 лет (мужчины) потенциал роста костной пластинки истощен, и улучшение роста часто не является значительным даже при добавлении РГР. Применение rhGH должно быть строго по показаниям и использоваться только тогда, когда прогнозируемый рост ребенка во взрослом возрасте не достигает целевого роста; GH должен вводиться в фармакологической терапевтической дозе [0,15-0,20 ЕД/(к г?д)], а побочные эффекты должны тщательно контролироваться (противопоказания к применению rhGH и контроль побочных эффектов во время лечения такие же, как и при других нарушениях задержки роста). [Этиологическое лечение]. В случае неспецифической ХПП следует обратить внимание на сопутствующее этиологическое лечение (например, хирургическое лечение опухолей седла, одновременное назначение кортизола при врожденной адренокортикальной гиперплазии в сочетании с ХПП). Однако у детей с гипоталамическими мальформациями и арахноидальными кистами операция откладывается, если нет признаков повышенного внутричерепного давления, и их лечат только как МКПП. В целом, преждевременное половое созревание - это многопричинная аномалия полового развития, и выявление причины имеет решающее значение. Выявление ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должно исключить центральную органическую патологию, особенно у мальчиков и у детей младше 6 лет (обоих полов). Лечение ГнРГа может рассматриваться в качестве первого выбора при идиопатической ХПП, но показания к его применению должны быть рационализированы, а баланс роста/зрелости должен контролироваться, оцениваться и регулироваться во время лечения для достижения улучшения роста во взрослом возрасте. Резюме после прочтения. Специальность детской эндокринологии и метаболизма в последние годы быстро развивается, и многие заболевания постепенно признаются. ХПН, как основное педиатрическое эндокринное заболевание с аномалиями полового развития, постепенно увеличивается в распространенности и осведомленности по мере изменения общей социальной среды. Данное руководство является очень своевременным, поскольку 1. уровень осведомленности о ХПП среди педиатров в Китае неодинаков. 2. лечение часто нерегулярно и имеет тенденцию к расширению 3, лекарства стоят дорого, а ГнРГа - единственный препарат с доказанной эффективностью для лечения истинного преждевременного полового созревания. В руководстве ничего не говорится о лечении истинного преждевременного полового созревания с помощью растительных препаратов. В данном руководстве основное внимание уделяется диагностическим критериям и последующим лечебным испытаниям. 4. с точки зрения клинической диагностики, есть еще один момент, который не затрагивается в руководстве, но в настоящее время используется как основа для диагностики, а именно: "появление менархе в возрасте до 10 лет у женщин может быть использовано как основа для диагностики преждевременного пубертата". На самом деле, существует также проблема диагностики костного возраста. Метод диаграммы GP, который широко используется в Китае, имеет ограниченную точность, и лучше всего использовать метод подсчета баллов TW3 и сделать ежегодный прогноз роста, если это возможно (так как прогноз роста может быть сделан только через костный возраст, возраст и рост в то время, в соответствии с нормальной схемой роста и развития, чтобы предсказать рост взрослого человека. Дети с истинным преждевременным половым созреванием не растут в соответствии с нормальными закономерностями роста, и надежность прогнозирования роста ограничена. (Однако, по крайней мере, его можно использовать в качестве справочника для составления первоначального плана лечения и для сравнения результатов до и после лечения). Хотя в руководстве подчеркивается, что "врачи должны лично оценивать и сравнивать костный возраст до и после лечения и не должны выносить суждения на основании только рентгенологических заключений" при лечении ХПН. Однако многие врачи сегодня слишком заняты, чтобы оценить это лично, что, безусловно, вредит своевременной корректировке доз лекарств. В руководстве также есть вопрос об измеренных значениях, где значения возбуждения ГнРГ могут совпадать с препубертатными значениями и не соответствовать вышеуказанным диагностическим значениям отсечения, как и размер яичников. Это требует динамического наблюдения и всестороннего анализа на момент постановки диагноза, а преклонный костный возраст не является специфическим показателем для диагностики ХПП. При дифференциальной диагностике следует обратить внимание на простое развитие молочных желез, которое легко может быть неправильно диагностировано и привести к расширенному лечению. Кроме того, диагноз преждевременного полового созревания может быть поставлен только в том случае, если половое развитие происходит до 8 лет у девочек. Однако использовать развитие молочных желез в качестве первого признака развития у девочек, в отличие от увеличения яичек у мальчиков, не очень научно. В идеале, для девочек также имело бы смысл использовать развитие яичников как первый признак, поскольку половые гормоны увеличиваются только после развития яичников, и только после этого развивается грудь, но яичники находятся в брюшной полости и о них нельзя узнать заранее без УЗИ. Время между развитием молочных желез и менархе сильно варьируется у разных людей, от 4-5 лет до менее года, поэтому нельзя быть абсолютным. Если возраст развития превышает стандартный возраст для диагностики преждевременного полового созревания, но признаки развития появляются до 10 лет у девочек и 11 лет у мальчиков, можно поставить диагноз раннего пубертатного развития и провести медицинское вмешательство, если прогнозируемый рост взрослого человека низкий. 5. в плане лечения в руководстве впервые подробно описаны показания к применению ГнРГа, которые являются предостерегающими, неуместными и не требующими лечения. Показания, перечисленные в руководстве, являются общими для лечения ХПП, и хотя они относительно консервативны, в особых обстоятельствах показания по костному возрасту могут быть соответствующим образом смягчены, обычно уместно смягчать показания по костному возрасту не более чем на 0,5 года, и если костный возраст слишком стар для применения ГнРГа, это не имеет большого значения, по крайней мере, с точки зрения улучшения роста в течение жизни. Указаны подробные принципы управления задержкой роста во время лечения. Показания к применению рГРГ должны строго контролироваться, а комбинация рГРГ + ГнРГа является дорогостоящей. Доза лечения ГнРГа является сложным вопросом и должна быть индивидуальной, т.е. дозировка может варьироваться от пациента к пациенту и от периода к периоду. В частности, его необходимо регулярно пересматривать в течение первых шести месяцев лечения. Рост роста, контроль полового развития, УЗИ и уровень половых гормонов следует пересматривать в первый месяц после лечения и каждые 3 месяца в дальнейшем, а костный возраст - каждые 6 месяцев, чтобы при необходимости можно было скорректировать дозу. Если доза будет слишком высокой, рост будет слишком медленным, чтобы помочь улучшить рост взрослого человека, а если доза будет слишком низкой, ее будет трудно контролировать в период полового созревания и не удастся достичь терапевтической цели. Для людей с более старыми костями первая дополнительная доза еще более необходима. Продолжительность лечения не должна быть слишком короткой. Поскольку начальный период применения ГнРГа имеет короткий промежуток времени, чтобы стимулировать половое развитие и способствовать росту костного возраста, до медленного снижения уровня половых гормонов, ингибирование роста костного возраста часто не является значительным в первые шесть месяцев лечения. В течение первых шести месяцев лечения подавление роста костей часто бывает незначительным. Кроме того, любое лечение должно иметь цель, а слишком короткий период времени не имеет особого смысла. Обоснованием более длительного действия ГнРГа (длительного действия) является то, что он производится в микрокапсулах с различным временем распада, максимальное время высвобождения микрокапсул составляет не более 28 (дафиллин) или 33 (ингибитон) дней, и слишком увеличивать время введения нецелесообразно! Тест на стимуляцию ГнРГ в конце первых 3 месяцев" в руководстве должен использоваться только как показатель эффективности лечения, а не как показатель оптимальной корректировки дозы. Чем выше доза, тем больше вероятность эффективного контроля.