Преждевременное половое созревание является распространенной аномалией развития детской эндокринной системы. Для стандартизации диагностики и лечения центрального (истинного) преждевременного полового созревания Группа эндокринно-генетического метаболизма отделения педиатрии Китайской медицинской ассоциации провела тематическое обсуждение и сформулировала следующие рекомендации для клинического применения.
[Определение].
Преждевременное половое созревание — это нарушение развития, при котором у девочек вторичные половые признаки появляются к 8 годам, а у мальчиков — к 9 годам. Центральное преждевременное половое созревание (ЦПП) обусловлено ранним увеличением секреции и высвобождения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из гипоталамуса, что приводит к ранней активации функции гонадальной оси, в результате чего происходит развитие гонад и секреция половых гормонов, развитие внутренних и наружных половых органов и развитие вторичных половых признаков.
[Этиология].
1. органические поражения центральной нервной системы.
2. трансформируется периферическое преждевременное половое созревание.
3. идиопатическая ХПП (ИХПП) без органических поражений. Примерно от 80% до 90% детей женского пола имеют МКПП; обратная картина наблюдается у детей мужского пола, где более 80% являются органическими.
[Диагностика].
Диагноз ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должен быть установлен в первую очередь, после чего проводится дифференциальная диагностика причины.
I. Диагностическая основа
1. раннее появление вторичных половых признаков: до 8 лет для девочек и 9 лет для мальчиков.
2. повышенный уровень гонадотропина в сыворотке крови до уровня пубертатного периода.
(1) Базальные значения гонадотропина: Если вторичные половые признаки достигли середины пубертатного периода, в качестве первичного скрининга можно использовать базальное значение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови, например, >5,0 МЕ/л, можно определить, что гонадальная ось активирована и нет необходимости проводить тест на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ).
(2) Тест на стимуляцию ГнРГ: этот тест является важным диагностическим инструментом для тех, чья гонадная ось активирована, но базальные показатели гонадотропинов не повышены.
—Тест на возбуждение ГнРГ: ГнРГ обычно вводится внутривенно в дозе 2, 5 мкг/кг или 100 мкг/м2 , а образцы крови берутся в 0 мин, 30 мин, 60 мин и 90 мин для измерения концентрации ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови (120 мин можно не использовать в классическом тесте ГнРГа). GnRHa) обладает более сильным стимулирующим эффектом, чем естественный, пик приходится на 60-120 мин, однако его использование в рутинной диагностике не рекомендуется.
-Значение пика возбуждения ЛГ для диагностики ХПП: зависит от используемого метода определения гонадотропинов. При радиоиммуноферментном анализе пик ЛГ должен быть >12,0 МЕ/л у девочек, >25,0 МЕ/л у мальчиков, а пик ЛГ/ФСГ >0,6-1,0 для диагностики ХПП (Примечание: пик ЛГ — это пик ЛГ. (Примечание: пик ЛГ означает наибольшее значение ЛГ в каждый момент времени в тесте на возбуждение, пик ФСГ означает наибольшее значение ФСГ в каждый момент времени в тесте на возбуждение); при измерении методом иммунохемилюминесцентного анализа (ICMA), пик ЛГ >5,0IU/L, пик ЛГ/ФСГ >0,6 (у обоих полов) может диагностировать ХПП; если пик ЛГ/ФСГ >0,3, но <0,6, тщательное наблюдение должно сочетаться с клиническим наблюдением и повторением теста при необходимости, чтобы не пропустить диагноз. 3. Увеличенные гонады: у девочек - объем яичников >1м1 и множественные фолликулы >4 мм в диаметре, у мальчиков — объем яичек ≥4 мл и прогрессирующее увеличение при длительном течении.
4. Ускоренный линейный рост.
5. Костный возраст превышает возраст на 1 год или более.
6. уровень половых гормонов в сыворотке крови повышается до пубертатного уровня.
Из вышеперечисленных пунктов 1, 2 и 3 являются наиболее важными и существенными диагностическими критериями. Однако, если течение заболевания очень короткое на момент презентации, значение возбуждения ГнРГ может перекрываться с препубертатным значением и не достигать вышеуказанных диагностических значений; то же самое относится и к размеру яичников. За такими детьми следует наблюдать на предмет прогрессирования парафимоза и ускорения линейного роста, и при необходимости повторить вышеуказанные тесты. У женщин линейное ускорение роста в период полового созревания обычно происходит через шесть месяцев — год после начала развития молочных желез (стадия B2 — B3) и продолжается в течение одного-двух лет; однако в некоторых случаях оно происходит позже, даже примерно у 5% детей, и начинает проявляться за год до или в год менархе. У мальчиков ускорение роста происходит, когда объем яичек составляет около 8-10 мл или за год до изменения голоса, и длится дольше, чем у девочек. Преждевременный костный возраст является лишь показателем повышенного уровня половых гормонов в течение определенного периода времени и не является специфическим показателем для диагностики ХПП, поскольку дети с коротким течением заболевания и медленным процессом развития могут не иметь значительного преждевременного костного возраста, в то время как периферическое преждевременное половое созревание также может иметь преждевременный костный возраст; повышенный уровень половых гормонов не может отличить центральное и периферическое преждевременное половое созревание.
В целом, диагностика ХПП является комплексной, при этом основным вопросом является то, что она должна быть ГнРГ-зависимой, а прогрессивный характер клинического наблюдения за половыми характеристиками имеет большое значение.
Этиологический диагноз
Диагноз ХПП должен основываться на данных анамнеза ребенка, таких как инфекции, поражения центральной нервной системы и другие сопутствующие симптомы; у всех детей с диагнозом ХПП необходимо исключить опухоли, для чего требуется проведение МРТ или КТ седловидной области черепа; МРТ лучше, чем КТ, позволяет выявить органические поражения гипоталамуса и гипофиза.
Дифференциальная диагностика
Хотя тест на стимуляцию ГнРГ может широко различать центральное и периферическое преждевременное половое созревание, следует различать следующие состояния.
1. простое преждевременное развитие молочных желез: т.е. частичное центральное преждевременное половое созревание (PICPP), когда ФСГ заметно повышается после возбуждения ГнРГ (он также повышается у нормальных препубертатных девочек после возбуждения), но ЛГ значительно не повышается (большинство <5 МЕ/л) и ФСГ/ЛГ>1. Однако следует отметить, что PICPP переходит в CPP в отсутствие каких-либо клинических предвестников. поэтому диагноз За PICPP необходимо регулярно наблюдать, особенно в случаях рецидивирующего или постоянного увеличения груди, при необходимости проводя повторные провокационные тесты.
2. ХПП, трансформированный из нецентрального преждевременного полового созревания: например, врожденная адренокортикальная гиперплазия, синдром МакКьюна-Олбрайта и т.д. Необходимо следить за возникновением ХПП во время лечения основного заболевания.
Это особый тип преждевременного полового созревания, при котором базальный уровень ЛГ в крови повышен на ранних стадиях заболевания, но не после стимуляции ГнРГ, и только после более длительного течения заболевания он превращается в истинный ХПП.
[Фармакологическое лечение].
Лечение ХПП направлено на улучшение взрослого роста ребенка, также необходимо уделять внимание профилактике психологических проблем, связанных с преждевременным созреванием и ранним менархе. Аналоги ГнРГ (аналог гонадотропинрелизинггормона, ГнРГа) обычно используются для лечения ХПП, а препаратами ГнРГа замедленного высвобождения, которые в настоящее время доступны для детей в Китае, являются трипторелин и лейпрорелин ацетат; первый, такой как Декапептид и диферелин; последний — энантон.
ГнРГа может эффективно подавлять секрецию ЛГ, заставляя гонады приостановить развитие, а секрецию половых гормонов вернуться в препубертатное состояние, тем самым задерживая рост и сращение эпифиза и достигая цели продления лет роста и максимально возможного улучшения конечного роста в зрелом возрасте.
I. Показания к применению ГнРГа
1. с целью улучшения роста в течение всей жизни в зрелом возрасте
Показаниями к применению ГнРГа являются дети со значительно нарушенным потенциалом роста и дети с остаточным потенциалом роста, т.е. те, у которых значительно увеличен костный возраст, но эпифизы которых еще не начали срастаться, как рекомендуется ниже.
(1) Костный возраст: костный возраст ≥ 2 лет; девочки ≤ 11,5 лет, мальчики ≤ 12,5 лет.
(2) Прогнозируемый рост взрослого человека: ≤150 см для девочек и ≤160 м для мальчиков, или ниже их генетического целевого роста минус 2 SD.
(3) Костный возраст/возраст > 1, костный возраст/возраст для роста > 1, или SDS для роста <-2 SDS, если судить по костному возрасту. (4) Быстрое половое развитие с приростом костного возраста/возраста > 1.
2. Показания к осторожности
Эффективность улучшения роста взрослого человека низка в следующих случаях и должна использоваться с осторожностью, когда это необходимо.
(1) Костный возраст >11,5 лет для девочек и >12,5 лет для мальчиков на момент начала лечения;
(2) Те, чей генетический целевой рост на 2 стандартных отклонения ниже нормального референсного значения (-2SDS). Следует рассмотреть другие причины низкого роста.
3. Показания к нецелесообразному использованию
Лечение только ГнРГа не является эффективным для улучшения роста во взрослом возрасте при следующих состояниях.
(1) Костный возраст ≥12,0 лет у девочек и ≥13,5 лет у мальчиков;
(2) Через 1 год после менархе у девочек или после эякуляции у мальчиков.
4. Показания, не требующие применения
(1) Половое созревание происходит медленно (костный возраст не прогрессирует) не требует лечения, если оно мало влияет на рост взрослого человека.
(2) Несмотря на то, что костный возраст является преклонным, скорость роста в высоту является быстрой, что делает возраст роста больше, чем костный возраст, и предсказывает, что рост в зрелом возрасте не будет нарушен. Однако, поскольку процесс пубертатного созревания динамичен, то и суждения каждого человека должны быть динамичными. После установления диагноза ХПП, тех, кто изначально оценивается как не нуждающийся в лечении на данный момент, следует регулярно проверять на предмет изменений роста и костного возраста, периодически пересматривать необходимость лечения и при необходимости составлять план лечения.
Методы применения ГнРГа
1. доза: 80-100 мкг/кг для первой дозы, затем через 2 недели — повторная доза, а затем один раз в 4 недели (не более 5 недель) в дозе 60-80 мкг/кг. Доза должна быть индивидуальной, в зависимости от подавления функции гонадальной оси (включая половые характеристики, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста), и те, у кого подавление слабое, могут обратиться к первой дозе, максимальное количество — 3,75 мг/раз. Для того чтобы точно знать, как прогрессирует костный возраст, клиницисты должны лично оценить и сравнить костный возраст до и после лечения, не рекомендуется выносить суждение только на основании радиологических отчетов.
2. мониторинг во время лечения: проверка вторичных половых признаков и измерение роста каждые 2-3 месяца во время лечения; проверка теста на возбуждение ГнРГ в конце 3 месяца после приема первой дозы; если значение возбуждения ЛГ находится в препубертатном диапазоне, доза является подходящей; в дальнейшем следует периодически проверять только базальную концентрацию эстрадиола (E2) в сыворотке крови или вагинальный мазок (индекс созревания) у девочек, и базальный уровень тестостерона в сыворотке крови следует проверять у мальчиков для определения функции гонадной оси. У мальчиков для определения подавления функции гонадной оси проводится повторное определение базального уровня тестостерона в сыворотке крови. Костный возраст следует пересматривать каждые 6-12 месяцев, а у девочек следует повторить УЗИ матки и яичников.
3. Курс лечения: Для улучшения роста во взрослом возрасте курс ГнРГа обычно занимает не менее 2 лет, и девочки должны прекратить лечение в возрасте 12,0-12,5 лет, в этот момент часто бывает трудно продолжить улучшение роста во взрослом возрасте, если курс лечения продлить. У тех, кто начал лечение в более молодом возрасте, если их возраст догнал их костный возраст, и их костный возраст достиг нормального возраста начала полового созревания (≥8 лет), прогнозируемый рост может достичь генетически целевого роста, когда прием препарата может быть прекращен, чтобы функция гонадальной оси могла быть возобновлена, и за ними следует регулярно наблюдать.
III. Мониторинг после прекращения лечения
Восстановление роста, веса и парафилии, а также восстановление функции гонадальной оси следует рассматривать каждые шесть месяцев после окончания лечения. У девочек обычно наступает менархе в течение 2 лет после прекращения лечения.
IV. Лечение задержки роста при лечении ГнРГа
Темп роста в первые шесть месяцев лечения ГнРГа существенно не меняется по сравнению с темпом роста до лечения, а после шести месяцев он обычно возвращается к темпу роста до полового созревания (около 5 см/год), а у некоторых детей после 1-2 лет лечения темп роста составляет <4 см/год. Уменьшение дозы лечения ГнРГа не приводит к улучшению роста, а скорее рискует ускорить рост костного возраста. В последние годы на международном уровне для преодоления задержки роста используются ГнРГа и рекомбинантный гормон роста человека (рГР), однако следует отметить, что у детей с костным возрастом ≥13,5 лет (женщины) или 15 лет (мужчины) потенциал роста костной пластинки истощен, и даже при добавлении рГР улучшение роста часто бывает незначительным. Применение rhGH должно быть строго по показаниям и использоваться только в тех случаях, когда прогнозируемый рост ребенка во взрослом возрасте не достигает целевого роста; GH должен вводиться в фармакологической терапевтической дозе [0,15-0,20 ЕД/(кг-д)], а побочные эффекты должны тщательно контролироваться в ходе лечения (противопоказания к применению rhGH и контроль побочных эффектов в ходе лечения такие же, как и при других нарушениях задержки роста). [Этиологическое лечение]. При неспецифической ХПП следует обратить особое внимание на сопутствующее этиологическое лечение (например, хирургическое лечение опухолей седла, сопутствующий прием кортизола при врожденной адренокортикальной гиперплазии в сочетании с ХПП и т.д.). Однако у детей с гипоталамическими мальформациями и арахноидальными кистами операция откладывается, если нет признаков повышенного внутричерепного давления, и их лечат только как МКПП. В целом, преждевременное половое созревание - это многопричинная аномалия полового развития, и выявление причины имеет решающее значение. Выявление ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должно исключить центральную органическую патологию, особенно у мальчиков и у детей младше 6 лет (обоих полов). Лечение ГнРГа может рассматриваться в качестве первого выбора при идиопатической ХПП, но показания к его применению должны быть рационализированы, а баланс роста/зрелости должен контролироваться, оцениваться и регулироваться во время лечения для достижения улучшения роста во взрослом возрасте.