Желтуха является распространенным клиническим проявлением в неонатальном периоде в Китае, причем более чем у 2/3 срочных или поздних недоношенных новорожденных гипербилирубинемия наблюдается в ранние сроки после рождения, а билирубиновая энцефалопатия не является редкостью. Одной из основных причин этого является значительное сокращение среднего срока пребывания в послеродовой больнице в Китае и отсутствие систематического наблюдения за уровнем билирубина после выписки новорожденного или недостаточная осведомленность о факторах риска гипербилирубинемии; с другой стороны, все еще существует клиническая проблема чрезмерного вмешательства при физиологической гипербилирубинемии, и эти возникающие проблемы еще предстоит решить путем разработки новых программ вмешательства при неонатальной желтухе.
На международном уровне в развитых странах сложилась аналогичная ситуация, и в последние годы были внесены соответствующие коррективы в руководство по лечению неонатальной желтухи. В отношении билирубиновой энцефалопатии, заболевания, которое можно предотвратить и вмешаться на ранней стадии, в последние годы на международном уровне была поставлена цель, чтобы в 21 веке она перестала быть проблемой, но, к сожалению, мы все еще далеки от этой цели.
I. Полностью понимать серьезность текущей ситуации с билирубиновой энцефалопатией в Китае
Гипербилирубинемия является одной из распространенных причин неонатальных консультаций и госпитализаций. Тяжелая гипербилирубинемия в раннем неонатальном периоде может вызвать билирубиновую энцефалопатию и ядерную желтуху, оставляя такие последствия, как потеря слуха, церебральный паралич и нарушения психического развития, которые ложатся тяжелым бременем на общество и семьи. В развитых странах, с развитием таких методов лечения, как фототерапия и обмен крови, такие случаи редки. Заболеваемость керниктерусом, зарегистрированная в Дании и Канаде, составляет от 1 на 43 000 до 1 на 79 000 живорожденных.
В 2009 году Джонсон и др. представили результаты Регистра Керниктеруса в США с 1992 по 2004 год и обнаружили, что за 13 лет в общенациональную систему отчетности поступило всего 125 подтвержденных случаев. Хотя на основании этого невозможно вывести точные данные о заболеваемости керниктерусом в США, это дает очень ценную эпидемиологическую информацию.
Учитывая большую численность населения, очень неравномерное региональное распределение ресурсов здравоохранения, а также то, что сами жители Азии подвержены высокому риску развития гипербилирубинемии, предполагается, что частота билирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи выше, чем в западных странах, однако крупные эпидемиологические исследования на демографической основе отсутствуют. Для изучения конкретной частоты встречаемости неонатальной билирубиновой энцефалопатии в Китае члены группы неонатологов отделения педиатрии Китайской медицинской ассоциации провели ретроспективное эпидемиологическое исследование и выяснили, что с января по декабрь 2009 года 28 из 33 больниц сообщили в общей сложности о 348 случаях неонатальной билирубиновой энцефалопатии или ядерной желтухи.
Острая билирубиновая энцефалопатия у наших новорожденных имеет следующие особенности: чаще встречается у доношенных детей (72,4%) и поздних недоношенных (22,1%); время поступления (6,9±5,1)дней значительно позже, чем время появления клинических симптомов (5,5±3,7)дней; инфекция и гемолиз при несовместимости групп крови ABO являются важными причинами; систематическое наблюдение за большинством детей не проводится.
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что черепно-мозговая травма, вызванная билирубином, все еще распространена в Китае, и способность медицинских работников выявлять факторы риска гипербилирубинемии и вмешиваться на ранней стадии, а также выносить клинические суждения о черепно-мозговой травме все еще нуждается в укреплении. Если в Китае удастся создать систему отчетности по билирубиновой энцефалопатии, это также поможет в разработке системы наблюдения и соответствующей политики.
Следует обратить особое внимание на выявление факторов риска развития билирубиновой энцефалопатии
Билирубиновую энцефалопатию можно предотвратить. Раннее выявление гипербилирубинемии и своевременное вмешательство могут в значительной степени предотвратить возникновение и прогрессирование повреждения мозга. Хотя за последние 30 лет лечение инфекций претерпело значительные изменения, билирубиновое поражение мозга, вызванное неинфекционными факторами, в частности иммунным гемолизом, все еще имеет место. Развитие билирубиновой энцефалопатии связано с уровнем свободного билирубина в крови, и нет убедительных доказательств того, насколько общий уровень билирубина может вызвать повреждение мозга.
Исследование Ньюмана и др. показало 140 случаев с пиковым уровнем билирубина >427,5 мкмоль/л (25,0 мг/дл) в неонатальном периоде. 130 из этих случаев имели общий уровень билирубина в сыворотке крови 427,5-499,3 мкмоль/л (25,0-29,2 мг/дл) и 10 случаев >513,0 мкмоль/л (30,0 мг/дл), что привело к отсутствию Это исследование рассматривается как важный справочник по ведению очень тяжелой гипербилирубинемии [> 427,5 мкмоль/л (25 мг/дл)] у доношенных новорожденных благодаря высокой частоте наблюдения, большому размеру выборки и всесторонним наблюдениям.
Эти результаты позволяют предположить, что уровень билирубина 342,0-427,5 мкмоль/л (20-25 мг/дл) является относительно безопасным при отсутствии факторов высокого риска и в течение короткого времени. Однако в ходе многоцентрового исследования в Китае у значительного числа новорожденных с уровнем билирубина в сыворотке крови < 427,5 мкмоль/л (25 мг/дл) развилась билирубиновая энцефалопатия; причинами этого были в основном позднее поступление ребенка, длительная продолжительность высокого уровня билирубина и сочетание факторов высокого риска, таких как гемолиз и инфекция. Поэтому мы не должны копировать иностранные данные, а должны учитывать реальную ситуацию в Китае при формулировании соответствующих руководящих принципов. III. Следует избегать недостаточного или избыточного лечения неонатальной желтухи В случаях билирубиновой энцефалопатии, о которых сообщили Джонсон и др., 72% были выписаны в течение 48 часов после рождения. В Китае возраст выписки новорожденных, родившихся при нормальных родах, увеличен с традиционных 4-5 дней до 3 дней. Это происходит до достижения пика физиологической желтухи, и новорожденных с тяжелой гипербилирубинемией после выписки легко не заметить. Некоторые медицинские работники в Китае до сих пор не уделяют достаточного внимания раннему выявлению билирубина и наблюдению за новорожденными. Кривая Бхутани широко используется на международном уровне для оценки риска гипербилирубинемии, и некоторые эксперты в Китае также разработали соответствующие кривые оценки билирубина. Что касается клинического вмешательства, то использование анти-D сыворотки для профилактики гемолиза при резус-несовместимости в Европе и США привело к значительному снижению количества случаев обмена крови у новорожденных, в то время как в Китае, хотя заболеваемость гемолизом при резус-несовместимости низкая, еще не созданы условия для всеобщей профилактики, поэтому обмен крови все еще необходим. Для детей с другими гемолитическими или тяжелыми гипербилирубинемиями в Китае все еще существуют проблемы с чрезмерным или несвоевременным обменом крови из-за неполного суждения. Фототерапия в целом считается безопасной. Существует больше доказательных медицинских данных о стратегиях вмешательства фототерапии для доношенных детей, но большинство рекомендаций для недоношенных детей все еще основаны на консенсусе экспертов из-за отсутствия рандомизированных контролируемых клинических данных; в последние годы также было проведено больше клинических исследований по профилактической фототерапии желтухи ниже порога фототерапии у детей с очень низкой массой тела при рождении, которые в основном подтвердили эффективность профилактической фототерапии в снижении частоты церебрального паралича, уменьшении вероятности обмена крови и улучшении Однако было также обнаружено, что профилактическая фототерапия повышает смертность среди младенцев с очень низкой массой тела при рождении, вес которых составляет 500-750 г. Механизм этого неясен. Эти исследования, хотя и не наблюдали непосредственно взаимосвязь между билирубином и повреждением мозга, дают прочную основу для разработки рекомендаций по вмешательству, снижению потенциальной токсичности гипербилирубинемии и оценки безопасности самого лечения. Необходимость адаптации руководств или программ вмешательства для лечения неонатальной гипербилирубинемии к новым обстоятельствам Следует подчеркнуть, что определение гипербилирубинемии - это динамический процесс, который связан с гестационным возрастом при рождении, возрастом новорожденного и наличием факторов риска. Скорее, он должен быть основан на линейной диаграмме динамики билирубина в сочетании с сопутствующими факторами риска, чтобы обеспечить своевременное и правильное вмешательство. Новый консенсус экспертов по лечению желтухи, опубликованный в этом номере, представляет собой простое в использовании руководство по определению того, является ли гипербилирубинемия новорожденных аномальной и необходимо ли вмешательство. Существует четкое понимание того, когда начинать фототерапию, когда ее прекращать и когда проводить последующее наблюдение, чтобы избежать ненужных вмешательств. Риск развития тяжелой гипербилирубинемии или повреждения мозга объективно оценивается в сочетании с новыми методами. Что касается грудного вскармливания и желтухи, следует проводить различие между лечением ранней желтухи, вызванной недостаточным грудным вскармливанием, и более поздней желтухи, вызванной грудным молоком, подчеркивая, что грудное вскармливание не должно легко прекращаться при таком типе желтухи. С точки зрения укрепления здоровья, особое внимание следует уделять систематическому наблюдению в сообществе после выписки из акушерского отделения с проведением скрининга и мониторинга с помощью транскутанного билирубиномера, когда это необходимо. V. Внедрение новых технологий для оценки и прогнозирования риска гипербилирубинемии Неонатальная желтуха является относительно традиционной клинической проблемой, большинство этиологических диагнозов хорошо установлены, а фототерапия является терапевтическим вмешательством с доказанной эффективностью. Выявление факторов риска развития желтухи имеет большое значение для клинического ведения и профилактики билирубиновой энцефалопатии. В последние годы в клинической практике используется ряд новых диагностических инструментов, среди которых можно выделить следующие. (1) Тест на монооксид углерода в конце выдоха (ETCO): принцип основан на гемолизе у людей, когда гемоглобин окисляется до билирубина Ⅸa гемоксигеназой (HO) после разрушения эритроцитов, а затем восстанавливается до билирубина Ⅸa билирубинредуктазой с образованием CO. Степень гемолиза и скорость выработки билирубина можно оценить путем измерения скорости роста ETCO, и этот метод полезен для следующих целей Этот метод имеет большое значение в диагностике неонатальной иммунной гемолитической болезни, особенно в случае ложноположительного или ложноотрицательного теста Кумбса. (2) Клиническое тестирование свободного билирубина: повышенный свободный билирубин напрямую связан с развитием энцефалопатии, но долгое время его было трудно продвигать клинически из-за громоздкой техники тестирования; в последние годы была разработана техника определения свободного билирубина у постели больного с использованием микрокрови, что позволяет оценить риск энцефалопатии по измерению свободного билирубина. (3) Анализ на полиморфизм гена глюкуронозилтрансферазы уридиндифосфата (UGT): это особенно важно для оценки факторов риска развития желтухи и диагностики желтухи неизвестной этиологии. (4) Методы магнитно-резонансной томографии и тестирование вызванных потенциалов ствола мозга: обеспечивают важные инструменты для подтверждения морфологических и электрофизиологических признаков билирубинового повреждения мозга. Неонатальную билирубиновую энцефалопатию можно предотвратить; ответственность неонатологов - сделать ее меньшей угрозой для жизни и качества жизни новорожденных в 21 веке, для чего по-прежнему необходимы национальные эпидемиологические данные о билирубиновой энцефалопатии, прежде всего для оценки ее текущей распространенности и эффективности стратегий вмешательства. В настоящее время эксперты проводят многоцентровое исследование для получения больших выборок постнатального уровня билирубина у нормальных новорожденных в Китае, что, безусловно, послужит важным эталоном для клинического лечения неонатальной желтухи; отечественные подразделения также проводят исследования новых технологий, связанных с гипербилирубинемией, таких как ETCO и определение свободного билирубина в сыворотке крови, что позволит профилактике и лечению билирубинового поражения мозга в Китае выйти на передовой мировой уровень. В конечном счете, возникновение билирубиновой черепно-мозговой травмы будет уменьшено и предотвращено.