Метформин является наиболее широко используемым пероральным противодиабетическим препаратом во всем мире. Он ингибирует изогенез печеночного гликогена, одновременно повышая чувствительность периферических тканей к инсулину и снижая концентрацию глюкозы и инсулина в крови. Результаты ретроспективных исследований о том, что метформин может снижать риск развития рака и смертность у пациентов с сахарным диабетом, побудили провести множество доклинических и клинических исследований для изучения противораковой активности метформина. Краткое содержание: Недавно Сил Кордес и его коллеги сообщили об одном из первых результатов проспективного исследования метформина в журнале Lancet Oncology. В их рандомизированном исследовании фазы 2 оценивалась первичная конечная точка выживаемости метформина в комбинации с гемцитабином и эрлотинибом у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы. Целью исследования было выявить значительную пользу от применения метформина при раке поджелудочной железы — одной из самых смертоносных и агрессивных злокачественных опухолей. Определенный размер выборки (129 пациентов) был основан на выявлении 50% увеличения выживаемости через 6 месяцев — с 50% до 75% — и P-значении 80%. Исследование выявило преимущества, превышающие преимущества FOLFIRINOX по сравнению с гемцитабином (от 58% до 75%) и гемцитабин + альбумин-связанный паклитаксел по сравнению с гемцитабином (от 58% до 70%). При общем количестве 121 пациента в исследуемой когорте, исследование было недостаточным для выявления P-значения, но все же клинически значимого преимущества метформина. Тем не менее, данное исследование является важным, и его результаты заставляют задуматься над несколькими вопросами. Обнадеживает тот факт, что метформин хорошо переносится при сочетании с гемцитабином и эрлотинибом. В отчете не было отмечено увеличения случаев токсичности 3 или 4 класса, а у пациентов без диабета, получавших метформин, не прогрессировала гипогликемия. Тем не менее, прекращение лечения из-за токсичности чаще происходило у пациентов, получавших метформин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (13/60 [22%] против 8/61 [13%]), что, возможно, также способствовало более короткой средней продолжительности лечения в группе метформина; однако прогрессирование заболевания оставалось наиболее частой причиной прекращения лечения. Общая выживаемость через 6 месяцев составила 63,9% (95% ДИ, 51,9 — 75,9) в группе плацебо и 56,7% (44,1 — 69,2) в группе метформина; коэффициент опасности [HR] составил 1,056 ([95% ДИ 0,72 — 1,55]; P=0,78). Тот факт, что исследование не достигло первичной конечной точки — 50% увеличения общей выживаемости — разочаровывает, но не удивляет. Рак поджелудочной железы — сложное заболевание, и добавление таргетных препаратов к гемцитабину не дало значительного преимущества в выживаемости в неизбираемой популяции. Одним из основных механизмов действия противоопухолевой активности метформина считается снижение уровня сигнализации инсулиновых рецепторов. Для изучения этого механизма в данном исследовании изучалась корреляция между динамическими изменениями концентраций в крови инсулина, IGF-1 и IGFBP-3 и выживаемостью пациентов. Хотя пациенты, получающие терапию метформином в связи со снижением концентрации инсулина, по-видимому, имеют улучшенный прогноз выживания, полученные результаты слишком ранние, чтобы делать выводы. Отсутствие опухолевой ткани в соответствующих исследованиях не позволяет определить подгруппы пациентов, которые могут получить клиническую пользу от метформина. Метформин ингибирует комплекс I митохондриальной дыхательной цепи, тем самым снижая внутриклеточное окислительное фосфорилирование и производство АТФ. Это ингибирование ограничивает производство энергии, потенциально приводя к остановке или гибели раковых клеток, особенно в тех случаях, когда клетки зависят от окислительного фосфорилирования для обеспечения энергетических потребностей, или при определенных условиях, таких как вызванное ингибиторами киназы снижение гликолиза. Однако, вызывает ли метформин цитостатический или цитотоксический ответ в раковых клетках, или другие реакции, вероятно, зависит от многих факторов, включая способ их питания, состояние их микроокружения, взаимодействие между гликолитическим и кислородным путями фосфорилирования, а также внутриклеточные концентрации метформина. В этом контексте также важна гетерогенность опухоли, и необходимо учитывать мутации опухоли, особенно мутации STK11 (LKB1) и TP53, а также мутации митохондриальной ДНК. Несмотря на этот неутешительный результат, попытки перепрофилировать метформин для лечения рака не следует отбрасывать. В настоящее время проводится более 100 исследований по оценке метформина на разных стадиях и при разных типах рака, и результаты большего числа трансляционных испытаний конечных точек еще не опубликованы. Отбор пациентов и трансляционные исследования необходимы для определения успеха попыток добавить метформин к лечению рака.