Описание заболевания
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — это редкая группа микрососудистых тромбо-геморрагических синдромов, которые могут быть вызваны множеством факторов или заболеваний различной природы и гетерогенны по этиологии. Крупные серии эпидемиологической статистики отсутствуют.
Чаще всего пациентками являются взрослые, особенно женщины среднего возраста, и, как правило, детородного возраста. В зависимости от клинической картины его можно классифицировать как острый, хронический или рецидивирующий. В зависимости от этиологии он может быть классифицирован как наследственный или приобретенный. Частота встречаемости наследственного ТТП крайне низка. Приобретенные ТТП можно разделить на первичные и вторичные, в зависимости от наличия или отсутствия очевидной причины.
Патогенез
ТТП в основном поражает мелкие терминальные артерии и капилляры, где присутствует четкий тромб, состоящий в основном из тромбоцитов, содержащих vWF, и очень небольшого количества фибриногена и фибрина. Точный механизм тромбоза до конца не изучен и может быть связан со следующими факторами
1. аномальное образование фактора фон Вильбранда (сосудистого гемофильного фактора, vWF) и дефицит или дефект активности протеазы расщепления vWF (vWFcp). В настоящее время считается, что аномальный vWF и неполноценная и дефектная активность vWFcp занимают центральное место в патогенезе ТТП и являются основными причинами тромбообразования.
2, аномальное образование фактора vWF: патогенные факторы повреждают эндотелий сосудов, сосуды под действием высокой силы сдвига, поврежденный эндотелий может высвобождать большое количество мутантов vWF за короткий период времени, эти мутанты в циркуляции образуют большие молекулярные мультимеры (ULvWFM), их длина больше диаметра тромбоцитов, и с рецепторами GPIb/IX/V и GPIIb/IIIa на поверхности мембраны тромбоцитов vWF. ULvWFM обладает более высокой связывающей способностью и действует как связующее звено с высокой силой сдвига микроциркулирующей жидкости, опосредуя адгезию и агрегацию тромбоцитов с образованием микротромбов. Образование микротромбов вызывает не только истощение тромбоцитов и вторичное кровотечение, но и сужение микрососудов после их отложения, что влияет на беспрепятственное прохождение эритроцитов, приводя к деформации, повреждению или даже фрагментации эритроцитов и микроангиопатической гемолитической анемии.
3. протеаза расщепления vWF (vWFcp): в нормальных условиях vWFcp расщепляет увеличенную молекулу vWF (ULvWF), тем самым предотвращая попадание ULvWF в циркуляцию. Недавно было показано, что эта протеаза принадлежит члену семейства ADAMTS — ADAMTS13, цинк- и кальций-зависимой протеазе с последовательностью аргинин-глицин-аспартат (RGD), ген которой расположен на 9q34 и в основном вырабатывается печенью. ADAMTS13 может связываться с поверхностью эндотелиальных клеток, где ULvWF может быть расщеплен ADAMTS13. Кроме того, TSP1 является еще одним ферментом деградации, который был продемонстрирован в последние годы. TSP1 снижен при всех типах патогенеза ТТП, но еще предстоит выяснить, является ли он фактором патогенеза ТТП. У семейных пациентов с ТТП отсутствует vWFcp в плазме крови; наличие дефекта гена vWFcp у пациентов с ТТП было дополнительно подтверждено в исследованиях семейных пациентов с ТТП. При дефиците vWFCP ULvWF не может быть катаболизирован, что приводит к развитию и прогрессированию заболевания. Однако исследования также показали, что у пациентов с врожденными дефектами протеаз не обязательно развивается болезнь, в то время как у некоторых пациентов она может развиться во время беременности, что позволяет предположить, что простые дефекты протеаз могут быть вовлечены в патогенез ТТП, но не являются определяющим фактором в его возникновении.
4. дефект активности протеазы расщепления vWF: у пациентов с приобретенным ТТП vWFcp может быть нормальным. исследования показали, что наличие в плазме аутоантител (IgG) к vWFcp или его ингибиторов нейтрализует или подавляет активность vWFcp, способствуя образованию микротромбов в циркулирующих тромбоцитах, что приводит к началу заболевания. После ремиссии активность vWFcp может вернуться к норме. Дефектные литические протеазы сами по себе не являются определяющим фактором в возникновении ТТП. Скорее, повреждение эндотелиальных клеток сосудов приводит к чрезмерному высвобождению ULvWF, когда отсутствие, относительная недостаточность или дефектная активность vWFcp не расщепляет ULvWF на мелкие молекулы, что приводит к микротромбозу, который является общей причиной заболеваемости.
5, повреждение эндотелиальных клеток сосудов Эндотелий сосудов является важной составной частью способности организма поддерживать баланс системы коагуляции и антикоагуляции. Некоторые причинные факторы (инфекция или воспаление, иммунные аномалии, беременность, лекарства и генетические аномалии), вызывающие системное повреждение эндотелиальных клеток сосудов, участвуют в патогенезе заболевания и другими способами. (i) Тромбоциты агрегируют в месте повреждения и локализуют отложения фибрина, в результате чего образуется фибриновая сетка, в которой эритроциты и тромбоциты, находящиеся в кровотоке, подвергаются механическому воздействию фибриновой сетки и разрываются. (ii) В последние годы Mitra et al [10] обнаружили, что плазма пациентов может вызывать апоптоз эндотелиальных клеток, а Dang et al [11] также подтвердили апоптоз эндотелиальных клеток микрососудов в селезенке пациентов, предполагая, что апоптоз эндотелиальных клеток сосудов также может быть связан с патогенезом. (3) AECA является маркером повреждения эндотелиальных клеток, и его повышение обычно наблюдается при заболеваниях, связанных с иммунитетом. Он повышен при всех видах ТТП и может иметь значение для патогенеза ТТП.
6. повышение факторов агрегации тромбоцитов и дефицит антитромбоцитарного фактора агрегации ① Было установлено, что некоторые факторы, присутствующие в крови пациентов с ТТП, такие как фактор агрегации тромбоцитов 37kD белок, кальпаин, катепаин и т.д., способствуют агрегации тромбоцитов. (ii) У пациентов снижена активность тканевого активатора плазминогена (tPA) и высокий уровень тканевого ингибитора активатора плазминогена (PAI1), что приводит к снижению деградации фибрина и образованию микротромбов в месте повреждения. (iii) Эндотелиальные клетки сосудов могут синтезировать простациклин (PGI2), который в нормальных условиях подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Некоторые авторы сообщили, что у пациентов с ТТП уровень PGI2 значительно снижен, что усиливает агрегацию и адгезию тромбоцитов, тем самым способствуя отложению тромбоцитов в поврежденной стенке капилляра и развитию заболевания.
7. Генетические факторы Частота наследственных ТТП крайне низка, и основными известными факторами являются: (1) наличие крупномолекулярного vWF в периферической крови; (2) наличие дефектного гена ADAMTS13, с активностью <5% у пациентов, отсутствием ингибиторов фермента в крови и сниженной активностью фермента у родителей. Другими факторами, участвующими в патогенезе, могут быть роль антимикрососудистых эндотелиальных клеток или антитромбоцитарных антител. Патологические изменения. Типичными патологическими изменениями являются распространенный гиалиновый тромбоз в мелких сосудах, приводящий к обструкции мелких сосудов и ишемическим изменениям в соответствующих кровоснабжаемых тканях и органах. Плазмообменная терапия по-прежнему является методом выбора. У большинства пациентов заболевание начинается быстро, на ранних стадиях высока смертность, но при своевременной диагностике и лечении прогноз может быть значительно улучшен. В последние годы в области патогенеза, диагностики и лечения ТТП были достигнуты последние успехи, и ниже приводятся последние достижения в этих областях, позволяющие улучшить понимание этого заболевания. Представление пациента. ТТП чаще всего возникает у молодых людей, но может развиться в любом возрасте, средний возраст начала заболевания составляет 26-46 лет, а заболеваемость среди женщин выше, чем среди мужчин (женщины:мужчины = 3:2). Начало заболевания происходит быстро, но в некоторых случаях оно начинается медленнее, и могут присутствовать уже имеющиеся симптомы, такие как боли в мышцах и суставах. Типичная клиническая картина часто представляет собой "триаду признаков": микрососудистая гемолитическая анемия (100%), прогрессирующая тромбоцитопения (100%), неврологические нарушения (63%) или "квинтуаду признаков": триада признаков плюс лихорадка (24%) и поражение почек (59%). 59%). Кровотечение в основном связано с тромбоцитопенией. Она проявляется кровоподтеками и синяками на коже, а также другими проявлениями, такими как ринорея, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия, кровоизлияние в сетчатку глаза и т.д. У пациентов может развиться тяжелый гемолиз и пожелтение кровоточащей кожи. Неврологические отклонения могут включать головную боль, спутанность сознания, бред, делирий и кому. Поражение почек может проявляться в виде протеинурии, гематурии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов также могут наблюдаться боли внизу живота, ишемия миокарда, остановка сердца или дыхательная недостаточность. Клинический диагноз Не существует клинического "золотого стандарта" для диагностики ТТП, и болезнь не является смертельной, если все пять признаков присутствуют на ранних стадиях. Учитывая срочность замены плазмы и прогностическое влияние раннего лечения, в настоящее время считается, что диагноз ставится при отсутствии других клинических признаков и симптомов, при условии наличия внутрисосудистой гемолитической анемии и тромбоцитопении, однако необходимо исключить другие причины тромбоцитопенической пурпуры, такие как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Эвенса, аутоиммунная гемолитическая анемия, системная красная волчанка, ЦМВ, гемолитический и уремический синдром. Уремический синдром. Недавняя клиническая практика показала, что наличие тромбоцитопении, литикемии и аномально высокого уровня лактатдегидрогеназы достаточно для диагностики ТТП, а патологическая биопсия выявляет гомогенные гиалиновые тромбы в мелких артериях и капиллярах. Недавно было высказано предположение, что исследование активности vWFcp в плазме крови также полезно для диагностики ТТП и может быть использовано для мониторинга рецидивов заболевания. Лечение пациентов. Последние усовершенствования в понимании патогенеза заболевания также способствовали развитию лечения, которое в настоящее время в основном принимает следующие формы. I. Плазмообмен Плазмообмен (ППО) является в настоящее время методом выбора и основным методом лечения этого заболевания. ПЭ должна быть организована в течение 24 часов после поступления, так как длительная задержка может привести к неудачному лечению. Если плазмообменная терапия недоступна для пациента в течение 24 ч, следует начать инфузионную терапию плазмы (ИП) [не менее 25 мл/(кг?д)], пока готовится плазмообмен. Половина всех смертей происходит в течение первой недели после заболевания. Плазмаферез быстро эффективен, в течение нескольких минут после замены, обычно в течение недели, с полной ремиссией в течение 3 недель, но механизм до конца не изучен. Механизм его эффективного действия может быть следующим: (i) удаление из плазмы патогенных веществ, таких как ULvWFM, антитела и ингибиторы vWcp, факторы агрегации тромбоцитов и т.д. (ii) Добавление веществ, которых не хватает в плазме: например, низкомолекулярного vWF, vWFcp, PGI2 и т.д. ③ Количество плазмы, используемой в этой терапии, намного больше, чем при переливании только плазмы, что также может объяснять более высокую эффективность. ④ Другие: например, ингибирование высвобождения vWF, ингибирование апоптоза эндотелиальных клеток и т.д. Рекомендуемая схема - 30-40 мл/(кг?сут) плазмозамещения свежезамороженной плазмой один раз в день до восстановления тромбоцитов, стабильного гемоглобина и нормального уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, затем объем замещения постепенно снижается до полного прекращения. Американская ассоциация переливания крови (AABB) рекомендует ежедневный обмен плазмы до достижения уровня тромбоцитов 150 х 109/л в течение 2-3 дней. Если немедленный обмен плазмы недоступен, можно использовать терапию переливания плазмы в рекомендуемой дозе 15-30 мл/(кг?день). Лечение наследственного ТТП основано на регулярных (3-4 недели) профилактических переливаниях свежезамороженной плазмы. Для замены плазмы существуют следующие добавки: ① свежезамороженная плазма (FFP), наиболее часто используемая. (ii) Холодный супернатант плазмы: FFP содержит крупные полиморфы vWF, поэтому может быть более эффективным лечение пациентов с ТТП холодным супернатантом плазмы, из которого удалены крупные полиморфы vWF, фибриноген и фибронектин. (iii) 5% альбумин: предполагается, что это может быть лучше, чем только FFP для первой половины обмена.4 Moake et al. лечили ТТП плазмой, обработанной органическими растворителями и дезактивантами (SDTP), которая может быть более безопасной и эффективной, поскольку она инактивирует вирус и удаляет часть крупномолекулярного веса vWF. Большинство осложнений связано с внутривенной канюляцией. Неблагоприятные эффекты ПЭ включают: (i) осложнения, связанные с катетером, такие как пневмоторакс, кровотечение, инфекция и тромбоз. Осложнения, связанные с плазмой, включают: а) аллергические реакции, такие как гипоксемия, гипотония, сывороточная болезнь и крапивница; б) алкалоз, характеризующийся подергиванием рук и ног, тошнотой, рвотой и диареей; в) потерю объема крови, характеризующуюся гипотонией и обмороком; и г) инфекцию, вызываемую вирусами, передаваемыми при переливании. Количество тромбоцитов и ЛДГ являются наиболее чувствительными объективными показателями для контроля эффективности лечения. Иммунотерапия обычно используется в качестве вспомогательной терапии, часто в сочетании с плазмообменом. Глюкокортикоиды: Эффективность глюкокортикоидов при ТТП неясна. Нет исследований, которые бы показали, превосходят ли глюкокортикоиды в сочетании с плазмообменом только плазмообмен, и нет единого понимания дозы и схемы применения. Исследования показали, что вторичные дефекты функции протеаз, обусловленные циркулирующими подтипами ингибирующих антител, являются важным фактором в развитии ТТП, и в связи с этим целесообразно лечить каждого пациента глюкокортикоидами для ингибирования антител vWFcp. Во время лечения следует максимально избегать побочных эффектов. Рекомендуемая доза составляет 075 мг/кг внутривенно или преднизон 10 мг/кг перорально, принимаемый один раз в 12 часов. Иммуносорбентная терапия с колонками с белком стафилококка А: Иммуносорбентная терапия с колонками с белком стафилококка А (колонки PROSORBA) может использоваться в качестве восстановительного лечения для пациентов с ТТП, которые не смогли ответить только на терапию ПЭ, и, как сообщается, успешно. Считается, что механизм действия препарата заключается в его способности избирательно адсорбировать и удалять из плазмы крови вызывающие заболевания антитела, иммунные комплексы (CIC) и вирусы для коррекции или модуляции иммунной функции организма. Считается, что он показан при злокачественных опухолях, аутоиммунных заболеваниях и некоторых гематологических заболеваниях, при которых вырабатываются антитела или ЦИК. Частота возникновения общих побочных реакций составляет около 25%, включая лихорадку, озноб, артралгию, сыпь, тошноту, тахикардию, респираторные симптомы и изменения артериального давления. Обычно их можно обратить вспять с помощью лечения. (iii) Спленэктомия: эффективность неясна. Механизм эффективности может быть связан с аутоантителами, которые способствуют уничтожению литической протеазы vWF и устранению мест связывания vWF и тромбоцитов. Его лишь изредка пробуют в рецидивирующих, рецидивирующих случаях и часто сочетают с другими методами лечения. Антикоагуляционные и антитромбоцитарные препараты противоречивы в клиническом применении. 1) Следующие препараты могут быть выбраны в соответствии с показателем антикоагуляции: a гепарин: 100 ЕД/кг в 10% растворе глюкозы или 0,9% растворе хлорида натрия в 100 мл внутривенно; или низкомолекулярный гепарин внутривенно или подкожно в дозе 80 ЕД/кг 1 раз/сут; b урокиназа: первая нагрузочная доза составляет 6 (b) Урокиназа: первая нагрузочная доза составляет 6000 ЕД, а последующая ежедневная поддерживающая доза составляет половину первой нагрузочной дозы. Первый является ингибитором циклооксигеназы, а второй ингибирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ в плазме крови. /b Тиклопидин: Он может ингибировать АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и их связывание с фибриногеном. Последние исследования свидетельствуют в пользу его использования в качестве поддерживающего препарата после ремиссии, при этом частота рецидивов составила 6,3% у пациентов, принимающих тиклопидин, и 21,4% у тех, кто его не принимает [19]. Однако ТТП возникал у некоторых пациентов без ТТП, и ингибирующие антитела к vWFcp были обнаружены у пациентов, 2/3 из которых были мужчины старше 60 лет, 72% из которых получали лечение тиклопидином для профилактики инсульта. Простациклин является естественным ингибитором активации и агрегации тромбоцитов, который действует на поврежденные кровеносные сосуды. Ранние находки снижения уровня PGI2 и 6-keto2PGF1A в плазме пациентов могут быть вовлечены в патогенез ТТП, а исследования показали, что ранняя инфузия может уменьшить микрососудистый гемолиз, в то время как позднее применение не имеет значительной эффективности. Другое лечение: При рефрактерном ТТП успешным было лечение циклоспорином, винкристином (1 мг, 1 раз в 3-4 дня, применяется 4 раза; или 2 мг, внутривенно, 1 раз в неделю, применяется 4 раза), комбинированной химиотерапией (например, CHOP), аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и др. В последнее время также успешно сообщается об использовании моноклональных антител CD20 против В-лимфоцитов в лечении рефрактерного или рецидивирующего ТТП. Также были случаи полной ремиссии при лечении высокими дозами витамина Е. Однако не сообщалось об эффективности внутривенной инфузии гаммаглобулина в высоких дозах. Имеются также отдельные сообщения о внезапном ухудшении состояния после переливания тромбоцитов и результаты вскрытия, свидетельствующие о том, что агрегация тромбоцитов была основной причиной смерти, однако предварительные данные свидетельствуют о том, что многие пациенты с подозрением на ТТП получали переливание тромбоцитов до начала плазмообмена, при этом неблагоприятных исходов было немного, поэтому переливание тромбоцитов не следует ограничивать при наличии массивного кровотечения. При лечении вторичных случаев, помимо описанных выше вариантов лечения, особое внимание следует уделять коррекции первичного состояния. Симптоматическое и поддерживающее лечение должно проводиться для пациентов с последствиями и т.д. Прогноз: Прогноз для пациентов с ТТП плохой, с коротким течением и 80-90% смертностью без своевременного лечения, которая снижается до 10%-20% при плазмообмене и других эффективных методах лечения. Заболевание может продолжаться до полного выздоровления, у некоторых возможен рецидив после 1 месяца, месяцев или лет ремиссии, и лишь у немногих наблюдается упорное течение. Было показано, что пациенты с сильно ослабленной активностью ADAMTS-13 и наличием иммуносупрессивных агентов имеют лучший прогноз, чем пациенты с умеренно или слабо ослабленной, не выявленной иммунной трансплантацией.