После химиотерапии первой линии при немелкоклеточном раке легкого, ожидая рецидива или прогрессирования, около 50% пациентов теряют возможность лечения второй линии из-за быстрого прогрессирования заболевания. В результате ученые также задаются вопросом, может ли поддерживающая терапия, проводимая после завершения химиотерапии первой линии, продлить время рецидива или прогрессирования заболевания и, таким образом, увеличить выживаемость? В результате поддерживающая терапия при раке легких стала актуальной темой в последние два года. Поддерживающая терапия включает два режима лечения, а именно: поддержание одним и тем же препаратом и поддержание другим препаратом. Под совместным лечением понимается продолжение лечения одним из препаратов после 4-6 циклов лечения первой линии, если заболевание не прогрессировало. В настоящее время FDA США одобрило бевацизумаб для поддерживающего лечения несквамозного рака на основании исследования ECOG 4599, но исследование было разработано без бевацизумаба в контрольной группе, поэтому неясно, действительно ли поддерживающее лечение приносит пользу. Поддержание со сменой препарата определяется как продолжение лечения другим препаратом после 4-6 циклов лечения первой линии, если заболевание не прогрессировало, и приравнивается к раннему лечению второй линии. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило пеметрексед и эрлотиниб для поддерживающей терапии после эффективной химиотерапии первой линии или СД при несквамозном НСКЛК на основании результатов исследования JMEN и исследования SATURN соответственно. С точки зрения происхождения поддерживающей терапии, «непрерывное поддержание» может больше соответствовать замыслу поддерживающей терапии, но оно также имеет свои недостатки. Это связано с тем, что после четырех-шести циклов химиотерапии первой линии большинство остаточных опухолевых клеток уже являются отобранными «резистентными клонами», и поддерживающая терапия препаратами из схемы первой линии в это время может быть малоэффективной. Клинических исследований, в которых бы сравнивалось продолжение лечения в сравнении с переходом на другое лечение, не существует, но некоторую полезную информацию можно почерпнуть из исследования JMEN, в котором изучался переход на другое лечение с пеметрекседом, и исследования PARAMOUNT, в котором изучалось продолжение лечения. Риск прогрессирования заболевания был снижен на 36%. В исследовании JMEN в несквамозной подгруппе PFS после поддерживающего лечения составила 4,4 месяца, что на 2,6 месяца дольше, чем в контрольной группе, при снижении риска прогрессирования заболевания на 56%. В определенной степени это говорит о том, что переход на поддерживающую терапию может быть предпочтительнее, чем продолжение поддерживающей терапии. Однако один из наиболее критикуемых аспектов поддерживающей терапии — это то, что она является лишь ранним лечением второй линии? Схож ли он по эффективности с лечением второй линии? Существуют ли дополнительные финансовые затраты и негативные последствия? Поэтому селективное поддержание является наиболее важной концепцией при решении вопроса о необходимости поддерживающей терапии. То есть разумно лечить нужных пациентов поддерживающей терапией, но как трактовать слово «нужных» в этом контексте, приводит к следующему вопросу — о клинических факторах, влияющих на поддерживающую терапию. Возможные преимущества поддерживающей терапии заключаются в основном в облегчении симптомов и продлении выживания; негативные последствия включают в себя чрезмерные финансовые затраты и дополнительные побочные эффекты. Как насчет других клинических факторов? Пациенты с хорошим физическим статусом (ФС) и неконтролируемыми симптомами, вызванными раком легких, скорее всего, получат пользу от поддерживающей терапии; в то время как для пациентов с плохими показателями ФС дополнительные побочные эффекты могут снизить качество их жизни и даже повлиять на выживаемость. Поэтому очень важно правильно выбрать пациента в нужное время: оценка PS Brodowicz и др. сообщили о контролируемом клиническом исследовании III фазы поддерживающей терапии гемцитабином в сравнении с лучшим поддерживающим лечением (контрольная группа) после первой линии лечения распространенного NSCLC, которое показало, что поддерживающая монотерапия гемцитабином продлевала TTP. Дальнейший стратифицированный анализ показал, что пациенты с хорошим общим состоянием (KPS ’80), выживаемость значительно увеличивалась после поддерживающего лечения. Исследование III фазы 2010 года по гемцитабину + карбоплатин с последующей поддержкой гемцитабином в сравнении с лучшим поддерживающим лечением; и трехстороннее исследование IFCT-GFPC 0502 2010 года по гемцитабину + цисплатин с последующей поддержкой гемцитабином в сравнении с поддержкой эрлотинибом в сравнении с наблюдением. Из них только во втором исследовании был получен отрицательный результат по PFS, что может быть связано с высокой долей пациентов с худшими показателями PS (56). и 58% соответственно). Однако влияние ПС на поддерживающую терапию может быть главным образом в отношении цитотоксических препаратов, при этом оно мало влияет на поддерживающую терапию менее неблагоприятными целевыми препаратами. Эффективность химиотерапии первой линии Исследования JMEN и SATURN показали большую пользу поддерживающей терапии для пациентов со стабильным заболеванием (СЗ) после химиотерапии первой линии. В исследовании IFCT-GFPC 0502, однако, именно те, кто находился в ремиссии на терапии первой линии, получили больше пользы от продолжения поддерживающей терапии. Это может вновь отражать разницу между переключением и продолжением поддерживающей терапии: в первом случае пациенты с СД с менее благоприятными результатами первой линии получают возможность дальнейшего улучшения результатов за счет поддерживающей терапии препаратами, отличными от первой линии, а во втором — за счет продолжения ремиссии первой линии. Клинические характеристики и молекулярные мишени Исследование JMEN продемонстрировало, что несквамозная подгруппа гораздо эффективнее сквамозной: сроки PFS составили 4,4 и 1,8 месяца, а сроки OS — 15,5 и 10,3 месяца, соответственно. На конгрессе ASCO 2012 года были представлены окончательные результаты рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования III фазы PARAMOUT, в которое были включены пациенты с распространенным несквамозным НСКЛ. Пациенты, получившие 4 цикла химиотерапии пеметрексед + цисплатин, были рандомизированы на пеметрексед или плацебо + лучшую поддерживающую терапию (BSC) до прогрессирования заболевания, если у них не было прогрессирования и PS 0 или 1. Предварительные результаты показывают, что поддерживающая терапия пеметрекседом значительно снижает риск прогрессирования заболевания у пациентов по сравнению с плацебо (HR=0,62, p<0,0001). Окончательные результаты, представленные на этом конгрессе, свидетельствуют о том, что поддерживающая терапия пеметрекседом значительно снизила риск смерти на 22% (HR=0,78). Пациенты в полной ремиссии (CR) или частичной ремиссии (PR) после индукционной химиотерапии (45%) показали такое же улучшение выживаемости по сравнению с пациентами со стабильной болезнью (SD). Таким образом, поддерживающая терапия пеметрекседом дает преимущество в выживаемости по сравнению с плацебо при распространенном несквамозном НСКЛ. Исследование ясно показывает, что продолжение поддерживающей терапии пеметрекседом после индукционной химиотерапии пеметрекседом в сочетании с цисплатином приносит дополнительную пользу пациентам по сравнению с только индукционной химиотерапией. Этого достаточно, чтобы изменить парадигму лечения несквамозного НСКЛК. Возможно, существует и более благоприятная популяция для поддерживающей терапии ТКИ: медиана периода PFS в исследовании SATURN составила 12,3 месяца, а медиана периода OS - 12,0 месяцев, по сравнению с медианой периода PFS в 4,8 месяца и медианой периода OS в 18,7 месяцев в исследовании INFORM, проведенном в Азии. Хотя сравнение не проводилось, это может свидетельствовать о том, что польза от поддерживающей терапии TKI будет более значительной в азиатских популяциях, сутью которых, как предполагается, является мутация гена EGFR. В исследовании SATURN отношение рисков прогрессирования заболевания составило 0,1 и 0,78 для пациентов с мутантом EGFR и пациентов дикого типа, соответственно, а в исследовании INFORM продолжительность PFS составила 16,6 месяца против 2,8 месяца в группах мутанта EGFR и контроля, соответственно, по сравнению с 2,7 месяца против 1,5 месяца для пациентов дикого типа. Хотя небольшой размер выборки (22 в SATURN и 15 в INFORM) делает результаты обоих исследований менее убедительными, окончательным итогом станет отбор тех, кто подходит для поддерживающей терапии на основе молекулярных мишеней, таких как мутации EGFR. Различия между восточным и западным населением делают пути, проложенные европейскими и американскими исследованиями, не всегда подходящими для отечественного населения, и мы с нетерпением ждем новых исследований. Наконец, выбор поддерживающей терапии должен учитывать пожелания пациента. В заключение следует отметить, что селективная терапия является важной концепцией в поддерживающем лечении распространенного NSCLC.