Метастазы в печени чрезвычайно часто встречаются у пациентов с колоректальным раком, и хирургическое вмешательство по-прежнему является единственным доступным способом лечения. Однако большинство метастазов печени (80-90%) не могут быть радикально резецированы на начальной стадии, что делает метастазы печени основной причиной смерти пациентов с колоректальным раком. В последние годы были достигнуты различные успехи в лечении метастазов печени при колоректальном раке, появилось много новых методов лечения, что в определенной степени повысило уровень лечения метастазов печени при колоректальном раке в Китае.
В целях стандартизации диагностики и комплексного лечения метастазов в печень колоректального рака в Китае, при финансовой поддержке проекта Министерства здравоохранения по ключевым клиническим дисциплинам, группа хирургии желудочно-кишечного тракта и группа колоректальной и анальной хирургии Китайского общества медицинской хирургии и комитет по специализации колоректального рака Китайской противораковой ассоциации инициировали совместную подготовку проекта «Руководства по диагностике и комплексному лечению метастазов в печень колоректального рака» в 2008 году, который был пересмотрен и выпущен в 2010 году. В 2013 году Руководство было вновь пересмотрено с учетом передового опыта и последних достижений в стране и за рубежом. В новой версии Руководства основное внимание уделяется следующему содержанию.
I. Акцент на генетическом тестировании, связанном с метастазированием в печень при колоректальном раке
С развитием молекулярной биологии было обнаружено все больше биомаркеров, связанных с колоректальным раком. Добавление молекулярно-направленных препаратов к лечению пациентов с метастатическим колоректальным раком может принести пользу некоторым пациентам и значительно повысить шансы на излечение метастазов в печени у этой группы больных. Поэтому вопрос о том, как обследовать эту группу пациентов, стал важной темой, вызывающей большой интерес в настоящее время.
Мутации в гене KRAS, предсказывающие устойчивость к анти-EGJFR терапии, в основном расположены в кодонах 12 и 13 экзона 2 и тесно связаны со статусом гена KRAS в опухолевой ткани.
В ходе исследования PRIME были дополнительно изучены экзоны 3 и 4 гена KRAS и экзоны 2, 3 и 4 гена NRAS у 639 пациентов с метастатическим колоректальным раком без мутаций в экзоне 2 гена KRAS и было показано, что у 17% пациентов были другие мутации RAS, а анализ выживаемости показал, что эта группа пациентов не получила пользы от анти-EGFR терапии (панитумумаб). Результаты показали, что 17% пациентов имели другие мутации RAS, а анализ выживаемости показал, что эта группа пациентов не выиграла от анти-EGFR терапии (панитумумаб).
В исследовании FIRE-3 сравнивалась эффективность бевацизумаба или цетуксимаба в сочетании с режимом FOLFIRI в первой линии лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком KRAS дикого типа. Результаты данных стратифицированного анализа показали, что у пациентов с двойным диким типом генов KRAS и NRAS медиана общей выживаемости была значительно выше в группе цетуксимаб плюс FOLFIRI, чем в группе бевацизумаб плюс FOLFIRl ( 33,1 месяца против 25,6 месяца, P=O.011), в то время как у пациентов с любой мутацией гена RAS медиана общей выживаемости была сопоставима в обеих группах (20,3 месяца против 20,6 месяца, P=0,600).
Аналогичные результаты были получены в исследовании 20050181, где у пациентов с двойным диким типом генов KRAS и NRAS общая выживаемость (16,2 месяца против 13,9 месяца, P=0,077) и выживаемость без прогрессирования (6,4 месяца против 4,4 месяца, P=0,006) была продлена путем добавления лечения панитумумабом, в то время как среди пациентов с мутациями RAS, с применением или без применения панитумумаба Различия в общей выживаемости (11,8 месяцев против 11,1 месяцев, P=0,345) и выживаемости без прогрессирования (4,8 месяцев против 4,0 месяцев, P=0,144) не были статистически значимыми.
Эти исследования позволяют предположить, что тестирование на NRAS обогащает группу пациентов, более эффективно получающих анти-EGFR терапию. Поэтому статус мутации генов KRAS и NRAS в настоящее время является предиктором эффективности анти-EGFR лечения и используется для руководства индивидуализированным клиническим лечением.
Современные исследования также показывают, что мутации гена BRAF не определяют эффективность, но ассоциируются с плохим прогнозом заболевания у пациентов с метастатическим колоректальным раком с генами KRAS дикого типа. Более того, мутация гена PI3KCA и делеция гена PTEN также могут быть использованы в качестве предикторов прогноза.
II. Акцент на роли мультидисциплинарных команд в диагностике и лечении метастазов в печень при колоректальном раке
С постепенным пониманием процесса лечения злокачественных опухолей традиционная однодисциплинарная модель лечения трансформировалась в комплексную модель лечения с участием множества дисциплин. Мультидисциплинарная команда (МДК) — это фиксированная команда врачей из нескольких смежных дисциплин, которые проводят регулярные и периодические клинические обсуждения на основе определенных руководящих принципов или консенсусных мнений для разработки и реализации стандартизированных и индивидуальных планов лечения пациентов.
В настоящее время Руководство рекомендует, чтобы все пациенты с метастазами в печень при колоректальном раке входили в модель лечения MDT. MDT при колоректальном раке ориентирована на пациента и должна включать врачей из области желудочно-кишечной хирургии, хирургии печени, медицинской онкологии, радиотерапии, радиологической визуализации и других смежных специальностей. Его важная роль проявляется в более точном стадировании заболевания, меньшей путанице и задержке в лечении, более персонализированной системе оценки, лучшей артикуляции лечения, улучшении качества жизни, оптимальных клинических показателях и выживаемости.
MDT классифицирует пациентов с метастазами в печень при колоректальном раке на следующие четыре различные группы путем проведения комплексной оценки состояния пациентов и постановки различных целей лечения
1. пациенты группы 0: их метастазы в печени полностью Ro резектабельны, и целью лечения этой группы пациентов является достижение излечения. Соответствующая неоадъювантная или (и) адъювантная терапия должна быть назначена после хирургического лечения, чтобы снизить риск рецидива после операции.
2. пациенты 1-й группы: у которых метастазы в печени нерезектабельны, но ожидается, что при определенном лечении они окажутся Ro резектабельными, и общее состояние которых поддается резекции метастазов и интенсивной терапии. Основной целью лечения этой группы пациентов является минимизация размера опухоли или увеличение объема остаточной печени, при этом следует использовать наиболее агрессивную комбинацию вариантов лечения.
Для этой группы пациентов рекомендуется интенсивная комбинированная схема лечения тремя препаратами, чтобы минимизировать продолжительность лечения и тем самым получить наилучший процент ответа опухоли, с последующей хирургической резекцией. Что касается конкретных схем лечения, то цетуксимаб в сочетании с FOLFOX или FOLFIRI рекомендуется для пациентов с KRAS дикого типа; бевацизумаб в сочетании с двух- или трехлекарственной химиотерапией рассматривается для пациентов с KRAS-мутантом, и как только метастазы переходят в резектабельные, их следует подвергнуть агрессивной хирургической резекции.
3. пациенты группы 2: у которых метастазы в печени, возможно, никогда не будут резектабельными и которые также быстро прогрессируют (или имеют риск быстрого прогрессирования) и/или имеют сопутствующие симптомы, но их системное состояние позволяет проводить более интенсивное лечение. Цель лечения этой группы пациентов — как можно быстрее уменьшить размер опухоли или, по крайней мере, контролировать прогрессирование заболевания, при этом следует использовать более агрессивную схему комбинированной терапии.
4. пациенты группы 3: у которых метастазы в печени могут остаться нерезектабельными и протекают бессимптомно или с риском быстрого прогрессирования, или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, исключающими интенсивное лечение. Их лечение направлено на остановку дальнейшего прогрессирования заболевания и должно поддерживаться низкоинтенсивным и низкотоксичным режимом.
Распределяя пациентов по группам и уточняя различные цели лечения каждой группы, пациенты получают наиболее рациональное обследование и наиболее подходящий комплексный план лечения.
III. Сроки операции при одновременном метастазировании в печень метастазов колоректального рака
Полное хирургическое удаление метастазов печени по-прежнему является лучшим способом лечения метастазов печени при колоректальном раке. Оптимальная стратегия хирургического лечения колоректального рака в сочетании с метастазами в печень на момент постановки диагноза является спорной. Мета-анализ 14 исследований с общим количеством 2204 пациентов показал, что одновременная резекция первичной и метастатической опухоли на одном этапе и поэтапная резекция на двух этапах имели схожее оперативное время (p=0,16) и интраоперационное кровотечение (p=0,10); однако одновременная резекция на одном этапе имела более короткое пребывание в больнице (p<0,01) и более низкий уровень осложнений (p<0,01), а разница в долгосрочной выживаемости между этими двумя группами составила не была статистически значимой. < p="">
В другом мета-анализе, включавшем 2880 пациентов, общая выживаемость (p=0,64) и выживаемость без рецидивов (p=0,79) были схожи между одноэтапной одновременной резекцией и двухэтапной поэтапной резекцией, в то время как одноэтапная одновременная резекция имела более низкую частоту послеоперационных осложнений (p=0,0002) и нестатистически значимую разницу в 60-дневной послеоперационной смертности между двумя группами. Поэтому у правильно отобранных пациентов одноэтапная одновременная резекция является безопасной и надежной и может быть методом выбора.
Пациенты, которые не могут быть оценены до операции для одновременной резекции на одном этапе, могут быть пролечены путем хирургической резекции сначала первичного поражения колоректальным раком, а затем поэтапной резекции метастазов печени в два этапа. Другой поэтапный подход (резекция метастазов печени с последующей резекцией первичного колоректального рака, также известный как «инверсионная модель» или подход «сначала печень») привлек большое внимание.
Резекция метастазов печени вначале снижает риск прогрессирования метастазов в печени и повреждения печени, связанного с химиотерапией, а лечение первичного очага (в основном рака прямой кишки) проводится до радикальной резекции. Исследование, включавшее 121 пациента в трех обсервационных исследованиях и одном ретроспективном когортном исследовании, показало, что у 112 пациентов (93%) сначала были удалены метастазы печени, при этом послеоперационные осложнения и смертность составили 20% и 1%, соответственно, и, наконец, у 89 пациентов (74%) был удален первичный колоректальный рак, при этом послеоперационные осложнения и смертность составили 50% и 6%, соответственно, а медиана общей выживаемости составила 40 (19-… 50) месяцев и частота рецидивов 52%, что свидетельствует о безопасности и целесообразности данной модели.
Минимально инвазивное хирургическое лечение метастазов печени при колоректальном раке — направление будущего
Минимально инвазивные операции — это направление будущего развития хирургии. В настоящее время лапароскопическая хирургия стала стандартным протоколом хирургического лечения колоректального рака. По сравнению с традиционной открытой операцией, она позволяет ускорить восстановление функций желудочно-кишечного тракта пациентов после операции, сократить продолжительность пребывания в стационаре и не влияет на долгосрочную выживаемость. В исследовании, включавшем более 300 пациентов с метастазами в печень при колоректальном раке, проведенном в четырех исследованиях, общая 5-летняя выживаемость после лапароскопической гепатэктомии составила 46-64%, что было сопоставимо с таковой после открытой гепатэктомии, и имело преимущество в виде меньших разрезов, меньшей боли, меньшей потребности в анестезии и более короткого пребывания в больнице.
Это также свидетельствует о том, что лапароскопическая хирургия печени также является безопасной и выполнимой. Однако имеется мало сообщений о лапароскопической колоректальной хирургии в сочетании с лапароскопической хирургией печени, и по имеющимся ограниченным данным, комбинированная лапароскопическая хирургия представляется безопасной и выполнимой. В последние годы внедрение роботизированных хирургических систем произвело революцию в минимально инвазивной хирургии. Технические преимущества этой системы в плане большей интуитивности, точности, удобства и дистанционного манипулирования отражают будущие тенденции в минимально инвазивной хирургии.
Мета-анализ, включавший в общей сложности 217 пациентов из 19 исследований, показал, что роботизированная хирургия печени чаще всего используется для клиновидной резекции и сегментарной резекции печени, при этом частота обращения к хирургу составляет 4,6%, частота послеоперационных осложнений — 20,3%, чаще всего перитонеальный выпот, оперативное время — 200-507 мин, интраоперационное кровотечение — 50-660 мл, среднее время пребывания в больнице после операции — 5,5 лет. 11.7 d. Результаты последующего наблюдения показали, что выживаемость без болезни у пациентов, перенесших роботизированную операцию, была сопоставима с выживаемостью пациентов, перенесших лапароскопическую операцию.
В настоящее время роботизированная хирургическая система еще не продемонстрировала достаточных преимуществ перед лапароскопической хирургией, но по мере накопления клинических данных и обновления роботизированных хирургических систем, будущее роботизированных хирургических систем многообещающе.
V. Вопрос о целесообразности удаления первичных очагов при нерезектабельных метастазах в печени до сих пор не решен
Для пациентов с неоперабельным колоректальным раком с метастазами в печень, если в первичном очаге нет таких симптомов, как кровотечение, перфорация или обструкция, существует серьезный спор о том, следует ли назначать химиотерапию непосредственно или после хирургического удаления первичного очага.
В проспективном исследовании 233 пациентов с нерезектабельным метастатическим колоректальным раком только 16 пациентам (7%) потребовалась экстренная операция по поводу обструкции или перфорации первичной опухоли после химиотерапии первой линии, а 10 пациентам (4%) потребовались нехирургические вмешательства, такие как стентирование или радиотерапия для устранения симптомов, связанных с первичной опухолью, при этом медиана выживаемости для всей группы составила 18 месяцев. Наиболее подходящим методом лечения является химиотерапия без необходимости удаления первичного поражения.
Также было высказано предположение, что при сочетании химиотерапевтических агентов и целевых препаратов первичное поражение кишечника будет хорошо контролироваться и поэтому не потребуется хирургическая резекция из-за развития симптомов первичного поражения.
Однако другие исследования поддерживают хирургическое удаление первичного очага колоректального рака. Мета-анализ, включающий восемь ретроспективных исследований с общим количеством 1062 пациентов, показал, что у пациентов с неоперабельным колоректальным раком, которые были бессимптомными или имели слабосимптомные метастазы в печени, резекция первичного поражения увеличивала выживаемость пациентов на 6,0 месяцев (P
Дальнейший систематический обзор, включавший 21 исследование, показал, что большинство из них свидетельствуют о том, что пациенты могут выиграть в выживаемости от паллиативной резекции первичного очага: многофакторный анализ также показал, что нагрузка на опухоль и физический статус пациента были основными независимыми прогностическими факторами. Однако эти исследования были ретроспективным анализом и могут быть необъективными с точки зрения отбора пациентов, поэтому для оценки ценности хирургии первичного очага все еще необходимы проспективные, рандомизированные контролируемые исследования.