Исследование, представленное на 5-й Международной конференции по раку легких профессором Фредом Р. Хиршем, показало, что ингибиторы тирозинкиназы EGFR (TKIs) нового поколения могут принести большую пользу пациентам с немелкоклеточным раком легких и должны рассматриваться в качестве стандартного варианта лечения второй линии после появления резистентности к терапии первой линии. Хотя поколение EGFR TKIs значительно улучшило показатели ремиссии и выживаемости без прогрессирования, неизбежно возникает резистентность к лечению. У многих пациентов (49%) резистентность обусловлена приобретенной мутацией T790M. Для изучения этого механизма резистентности исследователи разработали ряд ТКИ нового поколения, которые могут избирательно связывать T790M, что привело к ремиссии почти на 60% при терапии второй линии. »Новое поколение EGFR TKIs, похоже, преодолевает мутацию T790M», — объясняет профессор Хирш (профессор медицины и профессор патологии, Онкологический центр Университета Колорадо). «Таким образом, это первое поколение резистентности к EGFR TKI снова дало нам новую надежду и ободрение». CO-1686 Текущее исследование I/II фазы, в котором 72 пациента с рецидивирующим EGFR-мутированным, T790M-положительным немелкоклеточным раком легких получали различные дозы CO-1686 в 500, 625 и 750 мг дважды в день, будет продолжено в более крупной выборке. Средний возраст пациентов составлял 59 лет, 14% были азиатами и 75% — женщинами. Результаты текущего испытания I/II фазы, представленные на ежегодном собрании ASCO 2014 года, показали, что общая частота ремиссии у пациентов с метастазами в головной мозг составила 58%. Через 12 месяцев наблюдения медиана PFS не была достигнута, а выживаемость составила почти 78%. Неблагоприятные эффекты в ходе исследования были немногочисленными и легкими, наиболее распространенными из них были тошнота и гипергликемия. У 33% пациентов наблюдалась тошнота 1/2 степени, а у 53% развилась гипергликемия, 22% из которых были 3 степени. Частота всех форм диареи составила 23 процента, и только у 4 процентов пациентов наблюдалась значительная кожная сыпь. »Очень интересно посмотреть, как будет развиваться препарат, и, безусловно, запланировано множество клинических испытаний. Некоторые из них уже ведутся, а некоторые еще только планируются», — сказал профессор Хирч. «В исследовании TIGER (Lung Cancer Next Generation EGFR Mutation Inhibitor) сравнивался не только во второй линии лечения, но и в первой линии с эрлотинибом. AZD9291 В крупном исследовании I фазы 199 пациентов с EGFR-мутированным немелкоклеточным раком легких получали пять различных доз (от 20 до 240 мг) AZD9291. Средний возраст пациентов составил 60 лет, 65% из них были азиатами, а 32% — выходцами с Кавказа. Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг не исключались из исследования. Число пациентов с подтвержденными мутациями T790M составило 89, при этом общий показатель ремиссии составил 64% (95% ДИ; от 53% до 74%), а показатель контроля заболевания — 96%. На момент проведения анализа медиана продолжительности устойчивой ремиссии не была рассчитана, а наибольшая продолжительность ремиссии составляла >8 месяцев. Наиболее распространенными побочными реакциями были в основном диарея низкой степени тяжести (30%), сыпь (24%) и тошнота (17%). Побочные реакции класса 3/4 возникли у 16% пациентов, шесть из которых потребовали снижения дозы. Интерстициальное заболевание легких было зарегистрировано у пяти пациентов, большинство из которых (n=4) применяли AZD9291 в дозе 160 мг и не умерли после лечения. »Новое поколение EGFR TKIs, похоже, не имеет таких же неблагоприятных эффектов, как EGFR TKIs первого поколения, так что это огромный шаг вперед», — сказал Хирш. «Достаточно ли этого для лечения пациентов, это другой вопрос. Комбинированное дозирование может найти решение». HM61713 В испытании с эскалацией дозы селективный ингибитор T790M HM61713 продемонстрировал четкую противоопухолевую активность. Уровень ремиссии у мутационно-положительных пациентов составил 29,2%, а уровень контроля заболевания — 75%. Основными побочными эффектами препарата были тошнота (32,2%), шелушение кожи (26,3%), головная боль (24,6%) и кожная сыпь (23,7%). Кроме того, у трех пациентов наблюдалась одышка 3 степени. »Следующее поколение ингибиторов EGFR действительно очень быстро развивалось в этом году, и мы услышали результаты по крайней мере трех различных ранних клинических испытаний на ежегодной встрече ASCO 2014 года», — говорит эксперт по раку легких профессор Суреш С. Рамалингам (руководитель отделения онкологии Института рака Уиншипа Университета Эмори). и заведующий отделением торакальной хирургии), сказал. В рамках программы клинических испытаний TIGER будет продолжено изучение эффективности CO-1686 путем проведения различных клинических испытаний. Кроме того, началось неслепое исследование фазы II для изучения эффективности 80 мг AZD9291 у пациентов с T790M-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легкого, прогрессирующим после лечения ингибитором EGFR. Нецитумумаб В дополнение к TKIs, антитело нецитумумаб, нацеленное на EGFR, обещает стать перспективным для лечения не прошедших скрининг пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легких — очень сложной для лечения группой, объяснил Хиш. В исследовании SQUIRE III фазы, включавшем 1093 пациента, сравнивалась эффективность схем нецитумумаб + гемцитабин и цисплатин с одной только химиотерапией. Медиана общей выживаемости составила 11,5 месяцев для пациентов, получавших схему, содержащую нецитумумаб, по сравнению с 9,9 месяцами для пациентов, получавших только химиотерапию (HR=0,84; p=0,012). Медиана выживаемости без прогрессирования для пациентов, получавших схему, содержащую нецитумумаб, составила 5,7 месяцев по сравнению с 5,5 месяцами для пациентов, получавших только химиотерапию (HR=0,85; P=0,02). Медиана общей ремиссии у пациентов, получавших схемы, содержащие нецитумумаб, составила 31%, по сравнению с 29% у пациентов, получавших только химиотерапию (P=0,40). »Мы не знаем дальнейшей судьбы этого препарата, решение принимает регуляторная система», — сказал Хирш о следующем шаге в развитии нецитумумаба. Выявление биомаркеров моноклональных антител, хотя и является сложной задачей, все еще продолжается.