Этиология преждевременного полового созревания
1. органические поражения центральной нервной системы. Дун Цин, отделение неонатологии, Центральная больница Тайань
2. Периферическое преждевременное половое созревание трансформируется в преждевременное половое созревание.
3. идиопатическая ХПП (ИХПП) без органических поражений. У детей женского пола от 80% до 90% составляют МКПП; у детей мужского пола, наоборот, более 80% — органические. Предполагается, что эта доля детей с преждевременным половым созреванием тесно связана со стимуляцией эндокринными разрушителями окружающей среды.
Клинические проявления преждевременного полового созревания
У женщин наблюдается развитие молочных желез, увеличение малых половых губ, эстрогензависимые изменения слизистой оболочки влагалища, увеличение матки и яичников, появление волос на лобке и начало менструации. У мужчин наблюдается увеличение яичек и полового члена, появление волос на лобке, развитие мускулатуры и утолщение голоса. У обоих полов наблюдается ускоренный рост и ускоренное созревание костей, что в конечном итоге может привести к тому, что рост в течение всей жизни будет ниже целевого. При наличии патологии центральной нервной системы, например, внутричерепных опухолей, могут наблюдаться головные боли, рвота, изменения зрения или другие неврологические признаки и симптомы.
Диагностика преждевременного полового созревания
Сначала следует установить диагноз ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания.
1. раннее появление вторичных половых признаков
До достижения возраста 8 лет для девочек и 9 лет для мальчиков.
2. повышенный уровень гонадотропина в сыворотке крови до уровня пубертатного периода
(1) Базальные значения гонадотропина
Если вторичные половые признаки достигли середины пубертатного периода, в качестве первичного скринингового теста можно использовать базальное значение лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови, например, >5,0 МЕ/л, чтобы определить, что гонадная ось активирована и нет необходимости в проведении теста на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ).
(2) Тест на стимуляцию ГнРГ
Этот тест является важным диагностическим инструментом в случаях, когда гонадная ось активирована, но базальный уровень гонадотропина не повышен.
Значение пика возбуждения ЛГ для диагностики ХПП: пик ЛГ > 5,0 МЕ/л, пик ЛГ/ФСГ > О,6 позволяет диагностировать ХПП; если пик ЛГ/ФСГ > О,3, но < 0,6, необходимо тщательное наблюдение в сочетании с клиническим наблюдением и при необходимости повторить тест, чтобы не пропустить диагноз. 3. Увеличенные гонады. У девочек объем яичников > мл и множественные фолликулы >4 мм в диаметре видны на УЗИ; у мальчиков объем яичек составляет ≥4 мл и прогрессивно увеличивается с продолжительностью заболевания.
4. Ускоренный линейный рост в высоту.
5. Костный возраст превышает возраст на 1 год или более.
6. уровень половых гормонов в сыворотке крови повышается до пубертатного уровня.
Из вышеперечисленных пунктов 1, 2 и 3 являются наиболее важными и необходимыми диагностическими критериями. Однако, если течение заболевания очень короткое на момент презентации, значение возбуждения ГнРГ может перекрываться с препубертатным значением и не соответствовать вышеуказанным диагностическим значениям; то же самое относится и к размеру яичников. Этих детей следует наблюдать на предмет прогрессирования парафимоза и ускорения линейного роста и, при необходимости, повторить вышеуказанные тесты.
Эти тесты следует повторять по мере необходимости. У женщин линейное ускорение роста в период полового созревания обычно происходит через 6-12 месяцев после начала развития молочных желез и продолжается в течение 1-2 лет; однако в некоторых случаях оно может произойти позже, даже примерно у 5% детей, за год до менархе или в год менархе. У мальчиков ускоренный рост происходит, когда объем яичек составляет 8-10 мл или за год до изменения голоса, и длится дольше, чем у девочек. Преждевременный костный возраст является лишь показателем повышенного уровня половых гормонов в течение определенного периода времени и не является специфическим показателем для диагностики ХПП. В целом, диагноз ХПП является комплексным, при этом основным вопросом является то, что он должен быть ГнРГ-зависимым, а прогрессивный характер полового развития при клиническом наблюдении имеет большое значение.
Важно собрать анамнез о симптомах, связанных с этиологией ХПП, таких как инфекции и патология центральной нервной системы; у всех детей с диагнозом ХПП следует исключить опухоли и провести МРТ седловидной области черепа, которая лучше, чем КТ, выявляет органические поражения гипоталамуса и гипофиза.
Дифференциальная диагностика преждевременного полового созревания
Хотя тест на стимуляцию ГнРГ позволяет в целом отличить центральное преждевременное половое созревание от периферического преждевременного полового созревания, следует различать следующее.
1. простое преждевременное развитие молочных желез
При частичном центральном преждевременном половом созревании (PICPP) после возбуждения ГнРГ заметно повышается ФСГ (он также повышается у нормальных препубертатных девочек после возбуждения), но ЛГ повышается незначительно (большинство Л) и ФСГ/ЛГ>1. Однако следует отметить, что при отсутствии каких-либо клинических предвестников PICPP переходит в CPP. Поэтому после диагностики PICPP необходимо регулярное наблюдение, особенно в отношении повторное увеличение или стойкое увеличение груди, и при необходимости повторите провокационный тест.
2. CPP от нецентрального преждевременного полового созревания
В случаях врожденной адренокортикальной гиперплазии и синдрома МакКьюна-Олбрайта необходимо уделять внимание мониторингу возникновения ХПП во время лечения основного заболевания.
3. преждевременное половое созревание, связанное с врожденным гипотиреозом
Это особый тип преждевременного полового созревания, при котором базальный уровень ЛГ в крови ребенка повышен на ранних стадиях, но не после стимуляции ГнРГ, и только после более длительного течения заболевания переходит в истинную ХПП.
Лечение преждевременного полового созревания
1. лечение наркомании
Целью лечения ХПП является улучшение взрослого роста ребенка, а также предотвращение психологических проблем, связанных с преждевременным половым созреванием и ранним менархе. Аналоги ГнРГ (ГнРГа) обычно используются для лечения ХППП, а препараты ГнРГа медленного высвобождения, которые в настоящее время доступны для детей в Китае, — это трепростинил и лейпролид ацетат.
ГнРГа может эффективно подавлять секрецию ЛГ, заставляя гонады приостановить развитие, а секрецию половых гормонов вернуться в препубертатное состояние, тем самым задерживая рост и сращение эпифиза и достигая цели продления лет роста и максимально возможного улучшения конечного роста в зрелом возрасте.
(1) Показания к применению ГнРГа
1) С целью улучшения пожизненного роста во взрослом возрасте, показания для детей со значительно нарушенным потенциалом роста и остаточным потенциалом роста, т.е. тех, у кого значительно увеличен костный возраст и у которых эпифизы еще не начали срастаться, следующие: ① костный возраст ≥ 2 лет; девочки ≤ 11,5 лет, мальчики ≤ 12,5 лет. ② Прогнозируемый рост взрослого человека <150 см для девочек и >1 для мальчиков, костный возраст/возраст роста >l, или прирост роста по SDS >1, судя по костному возрасту.
2) Показания для предостережения Низкая эффективность в улучшении роста взрослых и следует применять с осторожностью, если: ① Костный возраст >11,5 лет для девочек и >12,5 лет для мальчиков в начале лечения. (ii) Если генетический целевой рост на 2 стандартных отклонения ниже нормального референсного значения, следует рассмотреть другие причины низкого роста.
3) Показания и противопоказания: лечение только ГнРГа не эффективно для улучшения роста в зрелом возрасте в следующих случаях: (i) девочки ≥12,5 лет и мальчики ≥13,5 лет в скелетном возрасте; (ii) девочки после менархе или мальчики через 1 год после эякуляции.
4) Показания, не требующие применения: ① когда половое созревание прогрессирует медленно (костный возраст не прогрессирует сверх возраста) и мало влияет на рост взрослого человека, лечение не требуется. (ii) Скорость роста в высоту быстрая, несмотря на увеличение костного возраста, что делает возраст роста больше возраста костей и предсказывает отсутствие ухудшения роста во взрослом возрасте. Однако, поскольку процесс пубертатного созревания является динамичным. После установления диагноза ХПП тем, чья первоначальная оценка предполагает, что лечение пока не требуется, следует периодически проверять изменения роста и костного возраста, а также периодически проводить повторную оценку необходимости лечения, чтобы разработать план лечения по мере необходимости.
(2) Как применять ГнРГа
1) Доза: 80-100 мкг/кг для первой дозы, затем повторная доза через 2 недели, а затем каждые 4 недели (не более 5 недель) в дозе 60-80 мкг/кг. Доза должна быть индивидуальной, в зависимости от подавления функции гонадной оси (включая половые характеристики, уровень половых гормонов и прогрессирование костного возраста). Для того чтобы точно знать, как прогрессирует костный возраст, врачи должны лично оценивать и сравнивать костный возраст до и после лечения, и не должны выносить суждения только на основании радиологических отчетов.
2) Мониторинг во время лечения: проверять вторичные половые признаки и измерять рост каждые 2-3 месяца во время лечения; повторить тест на возбуждение ГнРГ в конце 3 месяца после приема первой дозы; если значение возбуждения ЛГ находится в препубертатном диапазоне, то доза подходит; в дальнейшем следует периодически проверять только базальную концентрацию эстрадиола (E:) в сыворотке крови или вагинальный мазок (индекс созревания) у девочек и базальный уровень тестостерона в сыворотке крови у мальчиков для определения функции гонадной оси. У мальчиков повторно определяют базальный уровень тестостерона в сыворотке крови для определения подавления функции гонадной оси. Костный возраст следует пересматривать каждые 6-12 месяцев, а у девочек следует повторить УЗИ матки и яичников.
3) Курс лечения: Для улучшения роста во взрослом возрасте курс ГнРГа обычно занимает не менее 2 лет, и девочкам следует прекратить лечение в возрасте 12,0-12,5 лет, в этот момент часто бывает трудно продолжить улучшение роста во взрослом возрасте, если курс лечения продлить. Для тех, кто начал лечение в более раннем возрасте, если их возраст догнал их костный возраст и их костный возраст достиг нормального возраста начала полового созревания (≥8 лет), прием препарата может быть прекращен, когда прогнозируемый рост может достичь генетически целевого роста, чтобы функция гонадной оси могла быть перезапущена, и они должны регулярно наблюдаться.
(3) Мониторинг после прекращения лечения: Восстановление роста, веса и парафимоза, а также восстановление функции гонадальной оси следует рассматривать каждые шесть месяцев после окончания лечения. Обычно менархе у девочек наступает в течение 2 лет после прекращения лечения.
(4) Лечение замедления роста при терапии ГнРГа: скорость роста в первые шесть месяцев терапии ГнРГа существенно не меняется по сравнению со скоростью роста до лечения, а после шести месяцев она обычно возвращается к скорости роста до полового созревания (около 5 см/год), а у некоторых детей скорость роста <4 см/год после 1-2 лет лечения, и в этот момент будет трудно улучшить их взрослый рост при продолжении терапии ГнРГа, особенно если их костный возраст ≥12,0 Лечение ГнРГа не улучшит рост во взрослом возрасте, особенно если костный возраст уже составляет ≥12,0 лет (женщины) или 13,5 лет (мужчины). Уменьшение дозы лечения ГнРГа не приводит к улучшению роста, а скорее рискует ускорить рост костного возраста. В последние годы ГнРГа и рекомбинантный гормон роста человека (рГР) используются на международном уровне для преодоления задержки роста, но следует отметить, что у детей в возрасте ≥13,5 лет (женщины) или 15 лет (мужчины) потенциал роста костной пластинки уже исчерпан, и даже при добавлении рГР улучшение роста часто бывает незначительным. Применение rhGH должно быть строго по показаниям и использоваться только тогда, когда прогнозируемый рост ребенка во взрослом возрасте не достигает целевого роста; GH должен вводиться в фармакологической терапевтической дозе [0,15-0,20 ЕД/(кг・день)], а побочные эффекты должны тщательно контролироваться (противопоказания к применению rhGH и контроль побочных эффектов во время лечения такие же, как и при других нарушениях задержки роста). 2. этиологическое лечение В случае неспецифической ХПП следует сделать акцент на сопутствующем этиологическом лечении (например, хирургическое лечение опухолей седла, сопутствующий прием кортизола при врожденной адренокортикальной гиперплазии в сочетании с ХПП и т.д.). Однако у детей с гипоталамическими мальформациями и арахноидальными кистами операция откладывается, если нет признаков повышенного внутричерепного давления, и их лечат только как МКПП. В целом, преждевременное половое созревание - это многопричинная аномалия полового развития, и выявление причины имеет решающее значение. Выявление ГнРГ-зависимого преждевременного полового созревания должно исключить центральную органическую патологию, особенно у мальчиков и у детей младше 6 лет (обоих полов). Лечение ГнРГа может рассматриваться в качестве первого выбора при идиопатической ХПП, но показания к его применению должны быть рационализированы, а баланс роста/зрелости должен контролироваться, оцениваться и регулироваться во время лечения, чтобы добиться улучшения роста во взрослом возрасте. Лечение также должно включать избегание воздействия веществ с эстрогенным эффектом, легкую диету, больше физических упражнений и избегание ожирения.