Эритромелалгия названа в честь клинической картины эритемы и боли в дистальных отделах конечностей. Впервые болезнь была описана в 1879 году Сайласом, американским неврологом. Типичной клинической картиной эритемы конечностей является сильная жгучая боль в руках и ногах, особенно стопах, с выраженной эритемой и повышением температуры кожи в болезненной области. Эритромелалгия является описательным диагнозом, и из-за позднего обнаружения заметных различий в этиологии, клинической картине и реакции на лечение у разных пациентов с эритромелалгией, ее делят на два типа: вторичная эритромелалгия, когда у пациента есть первичное заболевание, наиболее распространенными причинами которого являются тромбоцитоз, истинный эритроцитоз, заболевания соединительной ткани и сахарный диабет и т.д. Эти заболевания вызывают вторичную эритромелалгию. Эритромелалгию обычно можно вылечить или улучшить состояние, если найти четкую основную причину, а пероральный аспирин может временно значительно уменьшить симптомы. Остальные эритромелалгии, при которых не удается установить четкую основную причину, классифицируются как первичные эритромелалгии.
I. Клинические особенности и этиологический анамнез первичной эритромелалгии
В отличие от вторичной эритромелалгии, пациенты с первичной эритромелалгией не связаны с другими первичными основными заболеваниями. 1994 Drenth et al. предложили клинико-диагностические критерии первичной эритромелалгии, проанализировав и сравнив характеристики различных эритромелалгических расстройств. Клинические признаки: 1. приступы жгучей боли в кистях и стопах; 2. приступы и обострения боли, обычно связанные со стоянием, движением или теплом; 3. облегчение после поднятия или охлаждения пораженных конечностей; 4. эритема, застойные явления и повышение температуры кожи в месте приступов боли; 5. неустановленная причина и отсутствие лечения; 6. раннее начало (обычно в детстве или до полового созревания) и пожизненное сохранение; 7. аутосомно-доминантный тип наследования в семейных случаях1. На поздних стадиях заболевания эритема и боль могут сохраняться в конечностях, а в некоторых случаях боль может охватывать также кончик носа, мочки ушей и челюсть. У большинства пациентов с ПЭМ после заживления язв развиваются обморожения, некротические язвы и рубцы на стопах, поскольку пораженные конечности, особенно стопы, постоянно погружены в холодную или ледяную воду для облегчения симптомов. Некоторые пациенты даже ампутируют себе ноги или совершают самоубийство (рис. 1).
При гистопатологическом исследовании кожи трех пациентов с первичной эритемой лимбозум Drenth et al. обнаружили утолщение стенок капилляров в дерме, некоторую вазодилатацию, легкую или умеренную периваскулярную инфильтрацию мононуклеарными клетками и отсутствие артериальной окклюзионной эмболии, причем последнее можно было отличить от эритемы лимбозум, вторичной по отношению к тромбоцитозу.2 Однако в то время патология первичной эритемы лимбозум не была специфичной. Однако патология первичной эритромелалгии не является специфической, и ее этиология в то время оставалась неясной.
В 2001 году Drenth и др. использовали микросателлитный анализ связи для установления связи между пятью семьями с аутосомно-доминантной первичной эритромелалгией и, наконец, смогли определить причину первичной эритромелалгии как один ген. В 2003 году Ян Йонг и др. из отделения дерматологии Первого госпиталя Пекинского университета еще больше сузили область связи в семье с первичной эритромелалгией и окончательно определили причинный ген первичной эритромелалгии как SCN9A4. В этот момент был окончательно определен причинный ген первичной эритромелалгии, и первичную эритромелалгию стали также называть наследственной эритромелалгией.
Патогенез первичной эритродизестезии
SCN9A кодирует альфа-субъединицу натриевого канала 1.7, которая вместе с бета-субъединицей образует интегральный натриевый канал, экспрессируемый на клеточной мембране, и является белком вольтаж-зависимого гейтированного натриевого канала. При стимуляции внешними факторами, например, повреждающими тепловыми стимулами, открывается стробирование натриевых каналов и большое количество ионов натрия поступает из внеклеточного компартмента в плазму клетки, что приводит к генерации потенциалов действия в клеточной мембране. Потенциал действия передается по нервным аксонам в центральную болевую сенсорную зону, в конечном итоге вызывая ощущение боли.
Yang et al. впервые идентифицировали два гетерозиготных сайта миссенс-мутации в гене SCN9A у двух пациентов с первичной эритромелалгией, т.е. аминокислотный сдвиг с изолейцина на треонин в положении 848 (I848T) и аминокислотный сдвиг с лейцина на гистидин в положении 858 (L858H) белка, кодируемого этим геном. Экспрессируя мутировавший белок SCN9A in vitro и изучая его электрофизиологическую функцию, Ваксман и др. обнаружили, что мутанты I848T и L858H претерпели приобретенные функциональные изменения в электрофизиологии, в результате чего натриевые каналы, кодируемые мутантами, стали склонны открываться и генерировать потенциалы действия, что привело к тому, что пациенты испытывали сильную боль при низкотемпературных стимулах5. С тех пор мутации в гене SCN9A были выявлены у пациентов с первичной эритромелалгией, и постепенно была установлена связь между мутациями в гене SCN9A и клиническими проявлениями первичной эритромелалгии.
Диагностика и лечение первичной эритромелалгии
Согласно диагностическим критериям, предложенным Drenth et al. в 1994 году, и с учетом достижений в области этиологии, лучшие диагностические критерии первичной эритромелалгии включают следующие шесть пунктов.
1. приступы жгучей боли в руках и ногах на двухсторонней основе.
2. возникновение и обострение боли обычно связано со стоянием, движением или теплом.
3. облегчение состояния путем поднятия или охлаждения пораженной конечности.
4. эритема, застойные явления и повышение температуры кожи в болезненной области во время приступа.
5. резистентность к терапии аспирином.
6. у пациента имеется патогенная мутация в гене SCN9A.
Исходя из вышеперечисленных диагностических критериев, диагноз первичной эритромелалгии не вызывает затруднений. Другие первичные заболевания, включая тромбоцитоз, истинный эритроцитоз, красную волчанку и тяжелый сахарный диабет, должны быть активно проверены до проведения тестирования гена SCN9A. Важно отметить, что хотя у некоторых пациентов с первичной эритромелалгией клинические симптомы проявляются в возрасте 61 года6 , у большинства пациентов с первичной эритромелалгией возраст начала заболевания более молодой, обычно менее 30 лет, и у большинства оно развивается в детском или подростковом возрасте.
Пока не был идентифицирован причинный ген первичной эритромелалгии, было испробовано множество методов лечения этого состояния, включая местное применение капсаицина или лидокаинового геля, пероральный аспирин, антагонисты кальция, трициклические антидепрессанты и мизопростол, но все они были неэффективны. Дозировка лидокаина хорошо помогает большинству пациентов, но рецидивы быстро проходят после прекращения приема препарата, а способ введения влияет на длительное применение препарата в этот период. Некоторые врачи пытались использовать поясничную симпатэктомию или химическую поясничную симпатэктомию, что дает некоторое облегчение эритемы во время приступов, но ограниченное облегчение боли.7 Один случай химической поясничной симпатической нервной блокады был зарегистрирован в Китае как эффективное лечение лимбической эритемы, однако, несмотря на поставленный авторами диагноз первичной лимбической эритемы, анализ гена SCN9A пациента не дал результатов. Кроме того, некоторым пациентам проводилась ампутация, но, к сожалению, кожа на ампутированном конце вновь появлялась со значительной болью, что говорит о том, что ампутация не является методом лечения первичной эритромелалгии3.
Поскольку первичная эритромелалгия вызвана аномальным избыточным открытием натриевых каналов, закрытие натриевых каналов является наилучшим вариантом лечения этого заболевания.9 Натан и др. сообщили, что пациент с тяжелыми клиническими проявлениями ПЭМ хорошо реагировал на внутривенный лидокаин и пероральный мексилат.9 Шитс и др. обнаружили, что пациенты с ПЭМ с мутацией N395K в гене SCN9A обнаружили, что пациенты с ПЭМ с мутацией N395K в гене SCN9A гораздо лучше реагировали на лечение лидокаином, чем пациенты с ПЭМ с мутацией F216S, что объясняется тем, что первая мутация располагалась в месте связывания лидокаина, а вторая — нет.10 Карбамазепин оказался более эффективным в лечении первичной эритромелалгии с участком мутации SCN9A вблизи карбоксильного конца. Кроме того, сообщалось об эффективности габапентина.11 Однако ни один из этих препаратов не блокирует SCN9A, и поэтому неизбежно все они могут иметь некоторые потенциальные побочные эффекты, включая аритмию, сонливость, запор, головокружение и тяжелые лекарственные аллергические реакции.
IV. Перспективы
В последнее десятилетие связь между геном SCN9A и болью вступила в эру молекулярной биологии, что значительно ускорило прогресс исследований боли, а связь между различными болевыми расстройствами и геном SCN9A становится актуальной темой исследований. Поскольку мутации в гене SCN9A могут также вызывать состояние, называемое врожденной аносмией, при котором отсутствует только боль, а другие ощущения в норме присутствуют.12 Это наводит на мысль, что SCN9A может быть высокоспецифичным в своей роли в периферическом сенсорном воздействии на боль. Таким образом, разработка SCN9A-специфических блокаторов натриевых каналов может позволить обойти неанальгетические побочные эффекты существующих блокаторов натриевых каналов и стать новыми анальгетиками, обеспечивая тем самым лучшие варианты лечения различных хронических болевых расстройств.