Колоректальный рак (КРР) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта в Китае, и уровень заболеваемости и смертности от него растет. Согласно ежегодному отчету Китайского реестра опухолей за 2015 год, опубликованному в марте 2015 года, колоректальный рак занимает третье место по заболеваемости злокачественными опухолями в стране, а пятерку лидеров составляют рак легких, рак желудка, колоректальный рак, рак печени и рак пищевода. Очевидно, что колоректальный рак представляет большую угрозу для здоровья жителей Китая.
Для ранней стадии колоректального рака без отдаленных метастазов (UICC TNM стадии I-III) основным методом лечения является радикальная хирургическая резекция, а адъювантная химиотерапия на основе флуороурацила стала важным методом лечения ранней стадии КРР, поскольку в 1990-х годах было показано, что она в определенной степени повышает эффективность радикальной операции.
I. Современное состояние адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки.
(i) Показания: т.е. какие пациенты должны получать послеоперационную адъювантную химиотерапию Выбор адъювантной химиотерапии предполагает взвешивание таких факторов, как польза для выживания, токсичность лечения и стоимость. Из них, конечно, наиболее важным моментом является преимущество химиотерапии в плане выживаемости.
С точки зрения стадирования по системе TNM, в настоящее время консенсус заключается в том, что адъювантная химиотерапия не рекомендуется при раке толстой кишки I стадии (T1-2N0M0), поскольку прогноз достаточно хороший, с общей выживаемостью почти 90% в течение 5 лет после радикальной операции, а дополнительная польза от адъювантной химиотерапии довольно скромная.
Рак толстой кишки III стадии (любой TN+M0) имеет относительно плохой прогноз из-за появления метастазов в лимфатических узлах, а дополнительная польза от адъювантной химиотерапии обычно находится в диапазоне 10%-20%.
Ситуация с раком толстой кишки II стадии (T3-4N0M0) намного сложнее. Поскольку популяция пациентов на этой стадии очень неоднородна и имеет очень разный прогноз, общая польза от адъювантной химиотерапии составляет около 3%-6%.
(ii) Препараты и схемы: т.е. какие препараты или схемы могут быть использованы для адъювантной химиотерапии рака кишечника Согласно более ранним исследованиям, единственными двумя препаратами, которые могут быть использованы для адъювантной химиотерапии рака толстой кишки, являются фторированные пиримидины и оксалиплатин. Первый может быть использован как единый агент, включая внутривенный флуороурацил (5-FU) и пероральные предшественники флуороурацила капецитабин и UFT (UFT, в основном используется в Японии и др.), в то время как оксалиплатин не может быть использован отдельно, согласно MOSAIC (FOLFOX4 vs. инфузия 5-FU/LV), NSABPC-07 (FLOX vs. толчок 5-FU/LV). ) и XELOXA (XELOX против толчка 5-FU/LV), которые утвердили место оксалиплатина в адъювантной химиотерапии рака толстой кишки.
Кроме этого, все другие препараты, которые могут быть использованы при распространенном раке кишечника, не показали пользы для пациентов при адъювантной химиотерапии и поэтому не рекомендуются.
Все клинические исследования целевых препаратов при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки были отрицательными, поэтому нет доказательств дополнительного преимущества в выживании от применения целевых препаратов, и их не следует использовать.
Итак, какие стандартные схемы рекомендованы в настоящее время для адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки?
1. Одноагентные схемы Все они являются фторированными пиримидиновыми аналогами.
(1) Режим инфузии 5-ФУ/ЛВ раз в две недели (sLV5FU2): также известный как режим деГрамона раз в две недели, это часть режима 5-ФУ/ЛВ, входящая в схему mFOLFOX6 или FOLFIRI, которая остается после удаления оксалиплатина или иринотекана. Благодаря специфическому механизму действия, внутривенная инфузия 5-ФУ оказалась не менее эффективной, чем введение 5-ФУ, но со значительно меньшей токсичностью для костного мозга и желудочно-кишечного тракта. В результате внутривенный фторурацил полностью заменил применение толчковых инфузий в области химиотерапии рака кишечника. Стоит отметить, что схема 5-FU/LV (схема Майо) была исключена из рекомендаций NCCN еще в 2010 году и поэтому больше не должна использоваться в адъювантной химиотерапии.
(2) Капецитабин: исследование X-ACT показало, что при раке толстой кишки III стадии капецитабин не менее эффективен, чем 5-FU/LV, с тенденцией к увеличению DFS (выживаемости без опухоли) и OS, что делает его стандартным режимом послеоперационной адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки.
2. комбинированные схемы лечения
(1) mFOLFOX6 (инфузия 5-ФУ/ЛВ/оксалиплатин): клиническое исследование MOSAIC показало значительные преимущества по DFS и OS при использовании схемы FOLFOX. На основании этих результатов схема FOLFOX стала стандартом лечения послеоперационных пациентов с раком толстой кишки III стадии (уровень доказательности 1, приоритетная рекомендация руководства NCCN). Ввиду большей токсичности внутривенного введения FU по сравнению с инфузией, руководство NCCN 2010 года рекомендовало полностью заменить схему FOLFOX4 на mFOLFOX6. В настоящее время существует глобальный консенсус по этому вопросу.
(2) XELOX (капецитабин/оксалиплатин): исследование XELOXA также продемонстрировало значительное увеличение продолжительности DFS и OS при использовании XELOX по сравнению с инфузией 5-ФУ/ЛВ (Mayo), что сделало XELOX стандартом лечения послеоперационных пациентов с раком толстой кишки III стадии (уровень доказательности 1, приоритетная рекомендация руководства NCCN). На основании результатов исследования NSABP C-07 в США режим FLOX (толчковый 5-ФУ/ЛВ/оксалиплатин) также рекомендован в руководстве NCCN для адъювантной химиотерапии, но учитывая малое использование этого типа толчкового 5-ФУ/ЛВ в Китае и высокую частоту диареи, режим FLOX в настоящее время не рекомендуется для адъювантной химиотерапии у китайских пациентов.
(iii) Сроки и продолжительность химиотерапии.
В систематическом обзоре и мета-анализе, опубликованном в 2011 году, был проведен метаанализ 10 исследований с включением более 15 000 случаев, посвященных влиянию сроков проведения адъювантной химиотерапии на результаты после радикальной операции. Результаты этого анализа показали, что 4-недельная задержка адъювантной химиотерапии была связана с 14% снижением общей выживаемости, что говорит о том, что послеоперационная адъювантная химиотерапия должна быть начата как можно скорее, насколько это возможно с медицинской точки зрения для пациента. Рекомендуемый в настоящее время стандартный курс адъювантной химиотерапии составляет 6 месяцев. Учитывая нейротоксичность оксалиплатина, в настоящее время изучается возможность проведения более короткого курса адъювантной химиотерапии, например, 3 месяца. Однако результаты еще не получены. В целом, в настоящее время консенсус по адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки заключается в том, что I стадия не требует химиотерапии, III стадия является абсолютным показанием для химиотерапии, а II стадия остается спорной; единственными препаратами, которые могут быть использованы в качестве адъювантной химиотерапии, являются флуороурацил и оксалиплатин, а стандартный курс адъювантной химиотерапии составляет 6 месяцев.
Стандартный курс адъювантной химиотерапии составляет 6 месяцев. Другими словами, нам необходимо решить проблему индивидуального подхода к лечению нужной группы пациентов.
Этот процесс основан на двух основных принципах.
(1) Поиск тех, кому необходима адъювантная химиотерапия. Общепризнано, что больные с плохим прогнозом нуждаются в адъювантной химиотерапии, и это достигается с помощью прогностических факторов.
Как только мы определили тех, кто нуждается в адъювантной химиотерапии с прогностической точки зрения, мы можем проводить стандартную химиотерапию, но очевидно, что не все из них в конечном итоге получат от нее пользу. Это зависит от прогностических факторов.
Этот процесс особенно наглядно проявляется в изучении адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки II стадии на протяжении многих лет.
(i) Прогностические показатели для рака толстой кишки II стадии
Цель — выявить пациентов с высоким риском рецидива и метастазирования, отсюда и термин «факторы высокого риска». По крайней мере один из следующих факторов в настоящее время признается ведущими учреждениями и обществами во всем мире как «стадия высокого риска II»: опухоль T4, перфорация опухоли, кишечная непроходимость, слабая гистологическая дифференцировка (кроме MSI-H), сосудистая/невральная инфильтрация и менее 10 лимфатических узлов на момент презентации. Также было предложено включить повышенный предоперационный уровень СЕА в крови в качестве «фактора высокого риска», но консенсуса по этому вопросу нет. Пациенты с этими факторами высокого риска подвержены высокому риску рецидива и при принятии решения о проведении адъювантной химиотерапии будут настоятельно рекомендованы к проведению химиотерапии.
2. Состояние MMR и MSI Мутации или модификации (например, метилирование) гена репарации несоответствий (MMR) ДНК приводят к делеции белка MMR и микросателлитной нестабильности (MSI), которая является результатом делеции MMR из-за вставки или удаления повторяющихся единиц ДНК. Пациенты с делецией MMR (dMMR) биологически относятся к той же группе, что и MSI-H (высокая микросателлитная нестабильность). dMMR составляет около 15-20% пациентов со II стадией. Хорошо документировано, что отсутствие экспрессии белка MMR или MSI-H является маркером хорошего прогноза у пациентов с раком толстой кишки II стадии, но прогностическая ценность не так выражена на III стадии, как на II, в то время как на IV стадии. Причина, по которой dMMR оказался хуже прогноз при раке кишечника IV стадии, неясна. Однако прогностическая ценность ММР у пациентов с раком кишечника II стадии хорошо установлена, и поэтому экспрессия белка ММР может быть обнаружена с помощью иммуногистохимии (ИГХ) для скрининга прогноза. dMMR является «фактором низкого риска» для рецидива метастазирования при раке толстой кишки II стадии.
Технология генетического тестирования рака толстой кишки Oncotype DX (Genomic Health, Inc) и технология генетического тестирования ColoPrint (Agendia) — две наиболее известные системы. Oncotype DX оценивает риск рецидива как низкий, средний или высокий путем количественной оценки экспрессии семи генов риска рецидива и эталонных генов. Генетический тест ColoPrint количественно определяет экспрессию 18 генов, связанных с прогнозом, и классифицирует их на группы низкого и высокого риска, которые также были признаны эффективными для скрининга различных рисков рецидива в валидационном испытании. HR для частоты рецидивов составил 3,34 (p=0,017) для пациентов со II стадией. В заключение следует отметить, что мультигенный анализ показал обнадеживающие результаты в оценке прогноза, и есть основания полагать, что с наступлением эры точной медицины в этой области будет достигнут прогресс.
(ii) Предикторы эффективности адъювантной химиотерапии при колоректальном раке Получат ли в итоге пользу от адъювантной химиотерапии те, кто «скорее всего, нуждается в адъювантной химиотерапии», выявленные с помощью вышеуказанных прогностических предикторов? Можем ли мы получить аналогичные маркеры для прогнозирования этого преимущества? То есть, существуют ли прогностические показатели эффективности адъювантной химиотерапии? Фактически, клинико-патологическая стадия является предиктором эффективности адъювантной химиотерапии: I стадия не является благоприятной, III стадия определенно благоприятна, II стадия не обязательно благоприятна; так какие еще существуют показатели для прогнозирования эффективности?
1. могут ли клинические факторы риска предсказать эффективность адъювантной химиотерапии II фазы? Рандомизированных контролируемых исследований, прогнозирующих эффективность адъювантной химиотерапии только флуороурацилом с учетом клинических факторов риска, не существует, а исследование MOSAIC (n=2246, Tournigand et al. JCO 2012) (FOLFOX4 против режима инфузии FU/LV раз в две недели для адъювантной терапии II/III) было первым РКИ, проспективно включавшим стратификацию факторов высокого риска (как подробно описано выше) в исследование, и показало, что для всех пациентов II стадии 5-летняя DFS при адъювантной химиотерапии FOLFOX4 против 5-FU/LV составила 83,7% и 79,9%, соответственно, с абсолютной выгодой в размере 3,8%, HR=0,84, P=0,258; но для группы «II стадии высокого риска» с высокими факторами риска (n=569) он составил 82,3% и 74,6% HR=0,72, P=0,062, соответственно, с абсолютным преимуществом в 7,7%, аналогично абсолютному преимуществу DFS для рака толстой кишки III стадии ( Результаты этого исследования показывают, что добавление оксалиплатина к адъювантной химиотерапии не привело к значительному улучшению DFS у пациентов II стадии в целом, но привело к такому же улучшению DFS у пациентов II стадии высокого риска, как и у пациентов III стадии, и именно на основании этого исследования промышленность считает адъювантную химиотерапию при II стадии высокого риска эквивалентной III стадии, а в рекомендациях NCCN и ESMO Руководства NCCN и ESMO также включают оксалиплатин-содержащие схемы как вариант адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки II стадии высокого риска, но не рекомендуют оксалиплатин-содержащие схемы для адъювантной химиотерапии у пациентов с нормальной или низкой стадией II стадии без «факторов высокого риска». Таким образом, основываясь на имеющихся данных, можно сказать, что клиникопатологические факторы высокого риска могут быть использованы в качестве предикторов эффективности оксалиплатина при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки II стадии.
2. Прогностическая ценность MMR/MSI для эффективности адъювантной химиотерапии Это область, которая привлекла наибольшее внимание и в которой достигнут наибольший прогресс, а также является прорывом в индивидуализированной адъювантной химиотерапии при раке кишечника II стадии. (1) Взаимосвязь между ММР и эффективностью адъювантной химиотерапии 5-FU: Более десяти лет проводятся исследования прогностического значения статуса MSI на эффективность адъювантной химиотерапии 5-FU при раке толстой кишки. Однако пациенты с MSI-H не получали пользы от послеоперационной адъювантной химиотерапии 5-FU и имели более низкую 5-летнюю выживаемость (HR = 2,14, P = 0,11). Это исследование было первым, которое позволило предположить, что MSI может быть предиктором эффективности адъювантной химиотерапии и что рак толстой кишки с MSI не выигрывает от химиотерапии 5-FU. Однако он не привлекал достаточного внимания и внимания в данной области, пока более поздний ретроспективный мета-анализ Sargent et al. (JCO 2010), объединивший данные нескольких клинических исследований, не выявил аналогичные результаты: адъювантная химиотерапия 5-FU, как оказалось, привела к ухудшению выживаемости при раке толстой кишки II стадии dMMR (5-летняя DFS, химиотерапия 72% против 80% только хирургии, HR 2.80, P = 0.05). У пациентов с РМЖ II стадии это было не так, и химиотерапия не привела к ухудшению выживаемости (5-летняя DFS, химиотерапия 77% против 72% только хирургии, HR 0,84, p=0,38). При раке толстой кишки III стадии адъювантная химиотерапия не была связана с ухудшением выживаемости при опухолях dMMR (5-летняя DFS, 67% при химиотерапии против 62% при одной только операции, HR 1,08, P=0,86, 5% преимущество химиотерапии), но преимущество химиотерапии было значительно меньше, чем при pMMR (5-летняя DFS, 58% при химиотерапии против 41% при одной только операции, HR 0,64, P=0,01, 17% преимущество химиотерапии). Результаты мета-анализа Sargent показывают, что при раке толстой кишки дММР нет пользы от одноагентной адъювантной химиотерапии FU, особенно на II стадии, с потенциальным ухудшением выживаемости; напротив, пациенты с рММР значительно выигрывают от такого же лечения. Значение MMR как предиктора эффективности адъювантной химиотерапии с FU было широко оценено только с тех пор. В свете этих данных в 2010 году руководство NCCN начало включать ММР в качестве предиктора эффективности адъювантной химиотерапии, рекомендуя всем пациентам с раком толстой кишки II стадии пройти тест на ММР и заявляя, что пациенты с дММР не получают пользы от адъювантной химиотерапии только флуороурацилом. Однако, в отличие от результатов Сарджента, в недавнем исследовании QUASAR (Hutchins et al., 2011) были проанализированы данные 1913 больных раком толстой кишки II стадии (половина пациентов получала адъювантную химиотерапию), и было показано, что хотя dMMR был предиктором прогноза (11% против 26% частоты рецидивов при dMMR по сравнению с pMMR), он не был предиктором пользы или вреда химиотерапии. пользу или вред химиотерапии и не может использоваться в качестве предиктора эффективности. Однако авторы объяснили в этом исследовании, что отсутствие прогностической ценности ММР для химиотерапии было обусловлено в основном небольшой долей dMMR и еще меньшей долей рецидивов в течение 2 лет в этой группе (15/208, 7,2%), но что касается конкретных результатов, ММР показал некоторые прогностические тенденции: частота рецидивов в течение 2 лет в группе dMMR, химиотерапия 6,1% против только хирургического вмешательства 7,7%, ОР 0,81 (95% ДИ). ОР 0,81 (95% ДИ 0,29-2,22); в группе pMMR химиотерапия 9,0% против только операции 15,0%, ОР 0,59 (95% ДИ 0,45-0,77). Эти данные позволяют предположить, что dMMR все же продемонстрировал некоторую прогностическую ценность в отношении эффективности (отсутствие значительного снижения послеоперационного рецидива, что говорит об отсутствии пользы от химиотерапии). Однако при проведении теста на взаимодействие между статусом ММР и эффективностью химиотерапии не было обнаружено прогностической ценности, поэтому окончательный вывод данного исследования заключается в том, что dMMR не предсказывает отсутствие эффективности адъювантной химиотерапии 5-FU у пациентов. Аналогичным образом, результаты исследования PETACC-3 (Tejpar et al, 2009), в котором было установлено, что как пациенты с MSI, так и с MSS получили пользу от адъювантной химиотерапии, позволяют предположить, что dMMR является лишь прогностическим показателем, а не предиктором эффективности. Учитывая эти противоречивые данные, руководство ESMO пока не включает MMR в качестве предиктора исхода адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки. Почему недостаточная функция MMR предсказывает отсутствие ответа на химиотерапию 5-FU? Современные клинические данные свидетельствуют о том, что dMMR вызывает устойчивость к метилирующим агентам, платине и антиметаболитам: клеточные линии с dMMR сопротивляются цитотоксическому действию 5-ФУ, а нормализация функции MMR восстанавливает чувствительность этих клеток к 5-ФУ. Возможные механизмы включают: отсутствие функции MMR может повышать лекарственную устойчивость; клетки с мутациями MMR толерантны к повреждениям ДНК, вызванным химиотерапевтическими агентами, поскольку белки MMR участвуют в опосредовании активации контрольных точек клеточного цикла и апоптоза, тогда как клетки с дефицитом MMR демонстрируют более длительную остановку фазы G2; мутации MMR могут также оказывать косвенное воздействие, увеличивая количество мутаций в геноме. Предполагается, что прогностическая ценность ММР для эффективности адъювантной химиотерапии 5-ФУ может быть связана с молекулярными механизмами, ответственными за дефектную функцию ММР. dMMR при спорадическом раке кишечника в основном вызван промоторным метилированием MLH1, тогда как при синдроме Линча dMMR вызван зародышевыми мутациями, и эти различия могут привести к разной чувствительности к лекарствам. Было установлено (Sinicrope et al, 2011), что пациенты с синдромом Линча с фенотипом dMMR, получающие химиотерапию 5-FU, могут значительно улучшить выживаемость (DFS: HR 0,31, 95% CI 0,14-0,70, P=0,006), тогда как спорадические пациенты по-прежнему не получают пользы от лечения 5-FU (P=0,15). Вопрос о том, предсказывает ли dMMR отсутствие эффективности адъювантной химиотерапии с 5-ФУ, остается спорным. Необходимость дифференциации спорадических и наследственных пациентов при клиническом отборе пациентов с фенотипом dMMR также неубедительна и требует дальнейшего изучения.
(2) Связь между ММР и эффективностью адъювантной химиотерапии с оксалиплатином: Данные о связи между ММР и эффективностью адъювантной химиотерапии с FOLFOX (оксалиплатин/5-ФУ/ЛВ) немногочисленны, а результаты рандомизированных контролируемых исследований отсутствуют. Одно ретроспективное исследование (Zaanan et al., 2009) показало, что пациенты с раком толстой кишки III стадии с MSI-H значительно выигрывают от химиотерапии FOLFOX по сравнению с химиотерапией 5-FU/LV (3-летняя DFS 100% против 57,9%). Несколько других ретроспективных исследований также дали аналогичные результаты. Полученные на сегодняшний день данные позволяют предположить, что, в отличие от того, что наблюдалось при адъювантной химиотерапии только 5-FU, преимущество адъювантной химиотерапии, содержащей оксалиплатин, не зависит от статуса MSI и обеспечивает преимущество по сравнению с только 5-FU/LV. В целом, прогностическое значение ММР для эффективности, хотя и остается спорным, в настоящее время считается ограниченным в основном монотерапией флуороурацилом, особенно у пациентов II стадии, где имеющиеся данные свидетельствуют о том, что dMMR/MSH-H не приносит пользы и даже может быть вредным. Напротив, в случае оксалиплатина статус MSI не связан с эффективностью адъювантной химиотерапии, и пользу могут получить оба пациента.
Прогностическая ценность мультигенных систем тестирования для адъювантной химиотерапии не была подтверждена ColoPrint в системе РКИ, однако система генетического тестирования Oncotype DX 12 была ретроспективно проанализирована на предмет ее прогностической ценности для адъювантной химиотерапии в случаях из исследования NSABP C-07 (толчок 5-ФУ/ЛВ± оксалиплатин для адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки II/III стадии) (Yothers G et al. 2013). Результаты показали, что RS (оценка риска рецидива) не предсказывает эффективность оксалиплатина, и что относительное преимущество оксалиплатина в выживаемости, которое присутствовало при распределении RS, было независимо от того, был ли RS низким или высоким (p=0,48), но что абсолютное преимущество оксалиплатина в выживаемости коррелировало с оценкой RS, причем преимущество увеличивалось по мере увеличения оценки RS. Это исследование позволило сделать вывод, что система генетического тестирования Oncotype DX 12 не может быть использована в качестве предиктора эффективности адъювантной химиотерапии оксалиплатином.
(iii) Клиническое значение прогностических показателей и предикторов эффективности при принятии решений о проведении адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки II стадии Стадирование, клиникопатологические факторы высокого риска и РМЖ являются наиболее важными факторами, которые необходимо учитывать при принятии решений. Конечно, необходимо учитывать и другие факторы, такие как функциональные возможности пациента, сопутствующие заболевания и т.д., чтобы полностью донести до пациента информацию о соотношении пользы и риска адъювантной химиотерапии. При раке толстой кишки II стадии с прогностической точки зрения необходимо учитывать два фактора: ММР и клинические факторы риска, а с прогностической точки зрения только ММР может служить ориентиром. Для больных с dMMR, во-первых, прогноз хороший, а во-вторых, dMMR предсказывает неэффективность против монотерапии препаратом флуороурацил, который является стандартным режимом адъювантной химиотерапии для подавляющего большинства случаев рака толстой кишки II стадии. По этой причине адъювантная химиотерапия обычно не рекомендуется при дГМР, достаточно только наблюдения. Что касается дММР с клиническими факторами риска, то этот вопрос остается спорным, так как эта группа очень мала (Т4 и дММР составляет около 1%) и не хватает конкретных данных исследований, которые необходимо рассматривать в сочетании с другими факторами. Другими словами, химиотерапия рекомендуется, когда T4b является основным ориентиром, а все остальные клинические факторы риска уступают место dMMR при принятии решения о лечении, т.е. предпочтение отдается отсутствию химиотерапии. Однако эти взгляды не были полностью согласованы, не говоря уже о включении их в руководство, из-за отсутствия данных РКИ, подтверждающих их. В заключение следует отметить, что решение о проведении адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки II стадии с dMMR в сочетании с клиническими факторами риска является спорным, но если решение о проведении химиотерапии принято, то лично я отдаю предпочтение комбинированной схеме, содержащей оксалиплатин, чтобы избежать возможной резистентности dMMR к 5-ФУ. В случае pMMR клинические решения на данном этапе не зависят от MMR и следуют клинической рутине.